МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
Разрешились ли противоречия относительно применения блокаторов кальциевых каналов при ишемической болезни сердца?
Сокращенное изложение
1. ВВЕДЕНИЕ
Самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием является гипертензия, только лишь в США популяция таких больных насчитывает 43 млн. человек. Гипертензия является основной причиной инсульта, она приводит к ишемической болезни сердца (ИБС) с такими последствиями как инфаркт миокарда (ИМ) и внезапная сердечная смерть. Гипертензия является также одним из основных факторов развития сердечной недостаточности, почечной недостаточности, кровоизлияния в сетчатку и расслаивающей аневризмы аорты. ИБС лежит в основе стенокардии, которой страдает 6 млн. лиц в США, а нестабильная бляшка в коронарном русле является ведущей причиной ИМ. Довольно часто наблюдается сосуществование гипертензии и стенокардии.
Для лечения данных заболеваний используются блокаторы кальциевых каналов. Их способность вызывать вазодилятацию независимо от природы вазоконстрикции эффективно снижает артериальное давление (АД) при лечении гипертензии. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов вызывают венодилятацию, в результате чего снижается нагрузка на сердце, и данный механизм (а не вазодилятация коронарных артерий) является основным механизмом, посредством которого упомянутые препараты уменьшают количество приступов стенокардии. Однако применение блокаторов кальциевых каналов при лечение ИБС стало достаточно противоречивым в 1990-х годах, когда появились сообщения, что блокатор кальциевых каналов нифедипин обуславливал возрастание смертности у пациентов с ИБС. Вскоре стало известно, что назначение блокаторов кальциевых каналов короткого действия, особенно в высоких дозах, сопряжено с повышением риска ИМ у гипертензивных пациентов. Был проведен мета-анализ, засвидетельствовавший, что проблема ограничивалась нифедипином короткого действия, поскольку формы нифедипина с замедленным высвобождением препарата не сопровождались возрастанием риска смерти при лечении мягкой и средней тяжести гипертензии. По результатам мета-анализа также была выдвинута гипотеза, что повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со стабильной стенокардией, получавших нифедипин, преимущественно был следствием учащения эпизодов стенокардии, однако это наблюдалось лишь у пациентов, принимавших короткодействующие препараты нифедипина и нифедипин в качестве монотерапии. Тем не менее, неблагоприятные результаты относительно короткодействующих антагонистов кальция привели к существенному ограничению применения всей группы антагонистов кальция.
Вследствие публикации таких отрицательных данных возникла необходимость проведения больших клинических испытаний, в которых исседовалось бы влияние блокаторов кальциевых каналов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при лечении пациентов с ИБС.
Недавно были опубликованы итоги двух таких исследований, их анализ приводится в данной статье. В исследовании ACTION* (А Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine) оценивались эффекы нифедипина пролонгированного действия в виде гастроинтестинальной терапевтической системы (нифедипин-GITS) у пациентов со стабильной симптоматической ишемической болезнью сердца (ИБС) и была засвидетельствована безопасность данного препарата. В исследовании CAMELOT** (The Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) сравнивался блокатор кальциевых каналов амлодипин*** и ингибитор АПФ эналаприл у нормотензивных пациентов с ИБС; был сделан вывод, что амлодипин может обладать определенными преимуществами перед эналаприлом в данной популяции пациентов.
2. ИССЛЕДОВАНИЕ ACTION
Исследование ACTION проводилось в клинических центрах 19 стран, c вовлечением пациентов, страдающих стенокардией, стабильной на протяжении последнего месяца, однако требовавшей профилактического лечения. У пациентов, которые включались в исследование, в анамнезе имели место ИМ или подтвержденная ангиографией ИБС, но без ИМ в анамнезе или положительный тест с нагрузкой. Требовалось, чтобы у всех пациентов фракция выброса левого желудочка составляла 40% или более, однако пациенты с выраженной симптоматикой сердечной недостаточности исключались. Большинство из включенных 7665 пациентов являлись мужчинами (80%). Более чем у половины в анамнезе присутствовал ИМ, у многих был повышено АД (140/90 мм рт. ст., 87%) и гиперхолестеринемия (63%). До исследования большинство пациентов получали бета-блокаторы (80%) и нитроглицерин во время приступов стенокардии, а также органические нитраты с целью профилактики (38%). Большинство пациентов также получало липидопонижающие средства (68%).
Пациенты рандомизированно распределялись в группу плацебо или нифедипина-GITS в дозе 30 мг/день, причем его доза при хорошей переносимости повышалась до 60 мг/день. Средний период наблюдения в динамике составлял 4,9 года. Во время исследования нифедипин-GITS обеспечивал снижение АД на 6/4 мм рт. ст. и возрастание частоты сердечных сокращений на 1 уд/мин. Не было обнаружено существенных различий между группами нифедипина-GITS и плацебо относительно показателей смертности (сердечно-сосудистой и по всем причинам), ИМ, рефракторной стенокардии, инвалидизирующего инсульта или частоты проведения чрескожных коронарных вмешательств. Однако случаев застойной сердечной недостаточности в группе нифедипина-GITS было меньше (117 из 3825 пациентов), чем в группе плацебо (158 из 3840 пациентов), кроме того частота проведения коронарографии и аортокоронарного шунтирования была также ниже в группе нифедипина-GITS по сравнению с группой плацебо. Частота периферических реваскуляризаций была несколько выше в группе нифедипина-GITS (187/3825) по сравнению с группой плацебо (144/3840). На фоне нифедипина среднее время, свободное от событий и процедур, продлилось на 41 день и данный эффект наблюдался во всех заранее определенных подгруппах (в том числе у диабетиков).
Частота отмены лечения была подобной в группе нифедипина-GITS (34%) и группе плацебо (31%). Однако большее число пациентов отказалось от дальнейшего приема нифедипина в связи с побочными эффектами (нифедипин: 389 пациентов; плацебо: 172 пациента). Периферические отеки и головная боль чаще встречались в группе нифедипина, нежели в группе плацебо (соответственно 139 в противовес 30 и 43 в противовес 20).
Данные результаты свидетельствуют о безопасности нифедипина-GITS при лечении пациентов со стабильной стенокардией. Положительная роль нифедипина-GITS, установленная в исследовании ACTION, была подтверждена у пациентов, уже получавших антиангинальные, гипотензивные и липидоснижающие средства.
3. CAMELOT
3.1. Введение
В то время как в 1990-х годах “мода” на длительное применение антагонистов кальция угасала, расширялось применение ингибиторов АПФ при ИБС. В исследованиях было доказано, что у пациентов высокого риска (большинство из них страдали ИБС) использование рамиприла и периндоприла приводило к улучшению клинических последствий. В мета-анализах и обзорах исследований ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов не приводится однозначных данных, свидетельствующих о преимуществах той или иной группы препаратов для лечения гипертензии и/или ИБС. Поэтому возникла необходимость в дополнительных непосредственных исследованиях с целью сравнения данных групп лекарственных средств. В исследовании CAMELOT проводилось сравнение амлодипина и эналаприла в специфической популяции пациентов с ИБС, а именно у больных без высокого АД.
3.2. Методы и результаты
Исследование CAMELOT проводилось в 100 центрах Северной Америки. Включались пациенты, нуждавшиеся в ангиографии, с одной и более бляшек в коронарной артерии и диастолическим АД <100 мм рт. ст., получавшие какое-либо лечение или нет. Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов, использовавшиеся для лечения гипертензии, заменялись другими средствами (диуретиками, бета-блокаторами). Исключались пациенты со стенозом левой основной коронарной артерии >50%, фракцией выброса левого желудочка <40% и средней тяжести или тяжелой сердечной недостаточностью. Средний возраст пациентов составлял 58 лет и, преимущественно, это были мужчины. У 60% пациентов в анамнезе присутствовала гипертензия, менее чем у половины было указание на перенесенный ИМ (38%) и наличие диабета (18%). Большинство пациентов принимало аспирин (95%) и статин (83%).
Пациенты (n=1997) были рандомизированы на прием амлодипина (10 мг), эналаприла (20 мг) или плацебо. Исходное АД, контролированное преимущественно бета-блокаторами и диуретиками, составляло 129/78 мм рт. ст. На протяжении 24 месяцев исследования АД минимально возросло в группе плацебо (0,7/0,5 мм рт. ст.), а в группе амлодипина наблюдалось снижение (-4,8/-2,5 мм рт. ст.), как и в группе эналаприла (-4,9/-2,4 мм рт. ст.).
Первичной конечной точкой являлась частота сердечно-сосудистых событий, к которым относилась сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, реанимированная остановка сердца, коронарная реваскуляризация, госпитализация по поводу стенокардии или застойной сердечной недостаточности, инсульт или транзиторная ишемическая атака, а также впервые диагностированное заболевание периферических артерий. Данная первичная конечная точка возникла у 151 (23,1%), 110 (16,6%) и 136 (20,2%) пациентов группы плацебо, амлодипина и эналаприла соответственно, причем единственным существенным отличием было снижение в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо. Такое снижение в основном было обусловлено снижением частоты коронарных реваскуляризаций и госпитализаций по поводу стенокардии в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо. Анализ в подгруппах засвидетельствовал, что амлодипин проявлял преимущества по сравнению с плацебо независимо от возраста, пола или АД.
274 пациентам было проведено внутрисосудистое ультразвуковое исследование целевой коронарной артерии до лечения и 24 месяца спустя. Конечной точкой был процент изменений объема атеромы, не отличавшийся между группами: соответственно 1,3, 0,5 и 0,8% для плацебо, амлодипина и эналаприла. В подгруппе пациентов с исходным систолическим АД выше среднего возрастание объема атеромы в группе амлодипина (0,2%) было гораздо менее выражено, нежели в группе плацебо (2,3%). Эналаприл не предотвращал прогрессирование атеромы в данной подгруппе.
Переносимость того и другого видов лечения была хорошей. Гипотензия чаще развивалась при лечении эналаприлом (9,5%), нежели на фоне других видов терапии (3,3%), тогда как периферические отеки чаще встречались при использовании амлодипина (32,4%), нежели других видов лечения (9,5%). Прием эналаприла прекращался по поводу кашля у 3,9% пациентов, тогда как амлодипин отменили по поводу отеков у 5,0% пациентов.
3.3. Обсуждение
По мнению авторов, преимущества амлодипина в исследовании CAMELOT были выявлены на фоне оптимальной липидоснижающей терапии с помощью статинов и применения аспирина и бета-блокаторов у большинства пациентов. Существует вероятность, что снижение частоты ишемической загрудинной боли при использовании амлодипина предотвращало госпитализации и последующие процедуры реваскуляризации.
Авторы также отметили, что амлодипин характеризуется более длительным периодом полусуществования, нежели эналаприл, в связи с чем он может обладать лучшим гипотензивным эффектом в ночные и ранние утренние часы, то есть именно в то время, когда возникает большинство коронарных заболеваний.
4. МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА
4.1. Является ли эналаприл правильным выбором для пациентов с ИБС
У пациентов высокого риска (многие из которых страдают ИБС) улучшение клинических последствий было засвидетельствовано для рамиприла и периндоприла. Широкомасштабных исследований, свидетельствующих, что эналаприл снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС, пока нет. Поэтому при ИБС целесообразнее было бы сравнивать блокаторы кальциевых каналов с рамиприлом или периндоприлом.
4.2 Нифедипин в противовес амлодипину
Исследование ACTION засвидетельствовало, что частота случаев тяжелой сердечной недостаточности, коронарографии и АКШ в группе нифедипина-GITS была ниже по сравнению с группой плацебо у пациентов со стенокардией, большинство из которых страдало гипертензией. В исследовании СAMELOT было засвидетельствовано снижение частоты коронарных реваскуляризаций и госпитализаций по поводу стенокардии при применении амлодипина по сравнению с плацебо у пациентов с ИБС при нормотензии или контролируемой гипертензии. Авторы исследования CAMELOT сделали предположение, что амлодипин обладает преимуществами перед нифедипином-GITS в случае ИБС, а также, что дополнительные преимущества амлодипина могут быть следствием других эффектов, помимо блокады кальциевых каналов (а именно антиоксидантного действия и угнетения пролиферации гладких мышц). Поскольку указанные блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия исследовались в несколько различных популяциях пациентов, а прямого сравнения между ними не проводилось, несколько рано выдвигать гипотезу о преимуществах амлодипина перед нифедипином-GITS при лечении ИБС.
4.3 Разрешились ли противоречия относительно применения блокаторов кальциевых каналов при ишемической болезни сердца?
Мета-анализ, исследования ACTION и CAMELOT, а также другие клинические исследования засвидетельствовали, что блокаторы кальциевых каналов, отличные от форм нифедипина короткого действия, являются безопасными при лечении пациентов с ИБС. Во время споров, касающихся применения блокаторов кальциевых каналов, при лечении ИБС использовались ингибиторы АПФ, и теперь возникают вопросы, какие препараты обуславливают лучшие клинические последствия в долгосрочном аспекте – антагонисты кальция или ингибиторы АПФ. Исследование CAMELOT свидетельствует, что амлодипин имеет преимущества перед эналаприлом. Учитывая тот факт, что блокаторы кальциевых каналов первично применялись для снижения частоты приступов стенокардии (эффект, не свойственный ингибиторам АПФ), возможно, более подходящим и логичным вопросом было бы следущее: оказывают ли блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ взаимодополняющие положительные кратковременные и долгосрочные эффекты при лечении ИБС? Для ответа на данные вопросы целесообразно провести клинические исследования.
