РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

РОЛЬ АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОЙ АСТМЫ

Доказательно-обоснованная оценка

Сокращенное изложение

G. J. Rodrigo, C. Rodrigo
The Role of Anticholinergics in Acute Asthma Treatment
CHEST 2002; 121: 1977-1987

В течение многих столетий хорошо известны рекреационные и медицинские свойства атропина, содержащегося в различных растениях. Атропин в виде листьев и корней Datura stramonium (дурман) был введен в практику западной медицины в начале ХІХ века офицерами расквартированного в Индии британского военного корпуса, которые научились использовать их для лечения респираторных расстройств. В то время дурман, белладонна и их алкалоидный экстракт атропин имели свое место в большинстве фармакопей. Только открытие адренергических агонистов в 1920-х годах вытеснило эти средства в качестве препаратов первой линии в лечении астмы и эмфиземы.

С начала 1970-х годов вновь возрос интерес к использованию антихолинергических средств в связи с увеличением распространенности, заболеваемости и смертности от астмы в течение последних десятилетий и с возникшей потребностью развития альтернативы терапии β‑агонистами. Создание менее токсичных альтернативных атропину средств привело к более широкому их использованию в клинической практике. Более новые антихолинергические средства представляют собой водорастворимые четвертичные аммониевые соединения, которые плохо абсорбируются, и когда они используются ингаляционным путем, то вызывают мало системных побочных эффектов.

Интерес к антихолинергическим бронходилататорам возродился в связи с двумя факторами, роль которых возросла в последние несколько лет. Один из них — это лучшее понимание холинергических механизмов, которые контролируют диаметр дыхательных путей в здоровом и болезненном состояниях. Вторым фактором явилось создание химиками-фармацевтами синтетических аналогов атропина, характеризующихся незначительной абсорбцией, но сохраняющих антихолинергические свойства атропина. Поэтому врачи во всем мире регулярно прописывают несколько антихолинергических средств, включая атропин, ипратропиума бромид, тиазинамиум, окситропиума бромид и гликопирролат. Среди этих средств ипратропиума бромид наиболее широко исследован.

Однако роль антихолинергических препаратов в меньшей мере определена для пациентов с острой астмой. Прежде получены убедительные данные, что применение этих средств в качестве первоочередного бронходилататора имеет меньшее значение, чем использование β‑адренергических препаратов для улучшения проходимости потока воздуха у лиц в астматическом состоянии. И наоборот, применение средств обоих классов бронходилататоров одновременно или последовательно оказывает как положительный, так и негативный результат в клинических исследованиях.

Современные рекомендации по применению антихолинергических средств в отделениях неотложной помощи и стационарному ведению обострений астмы остаются нечеткими. Например, во 2-м отчете экспертов Национальной образовательной и профилактической программы по астме сформулировано следующее: “Антихолинергические препараты могут рассматриваться относительно целесообразности применения. Показано, что добавление высоких доз ипратропиума бромида (0,5 мг у взрослых и 0,25 мг у детей) к аэрозолирующемуся раствору селективного β‑агониста вызывает дополнительную бронходилатацию, особенно у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей, хотя некоторые исследования не демонстрируют этого влияния”. Эти противоречивые рекомендации основаны на результатах исследований, в которых предложены разные выводы относительно того, приводит ли к лучшему ответу комбинация антихолинергического средства и β₂‑агониста или применение одного β₂‑агониста. Хотя многие исследования показали, что комбинированная терапия не имеет статистически значимого преимущества, их результаты свидетельствуют о незначительно большем улучшении легочной функции при комбинированной терапии по сравнению с применением одного β‑агониста.

Для подтверждения рациональности применения антихолинергических средств у пациентов с острой астмой необходимо всесторонне рассмотреть механизмы бронхоконстрикции и дилатации, которые опосредованы автономной нервной системой. Большинство автономных нервов в дыхательных путях человека представляют собой разветвления блуждающего нерва, эфферентные преганглионарные волокна которого достигают легких в области корней и идут вдоль бронхов в легкие. Эфферентная иннервация представлена постганглионарными волокнами, которые заканчиваются как в эпителии, подслизистых железах и гладкомышечных клетках дыхательных путей, так и в сосудистых структурах. Поэтому высвобождение ацетилхолина в этих местах приводит через стимуляцию мускариновых рецепторов к сокращению гладких мышц и повышению секреции подслизистыми железами.

Холинергические пути могут иметь важное значение в регуляции острых бронхомоторных ответов. Многие стимулы могут провоцировать бронхоконстрикцию, которая реализуется через блуждающий нерв. Антихолинергические средства противодействуют передаче нервных импульсов на мускариновые рецепторы. Они будут блокировать только рефлекторную холинергическую бронхоконстрикцию и не будут влиять на ту, что вызвана, например, действием гистамина на гладкую мускулатуру дыхательных путей.

Холинергически-индуцированная бронхоконстрикция проявляется вовлечением главным образом крупных дыхательных путей, тогда как β‑агонисты одинаково расслабляют сокращенные как крупные, так и мелкие бронхи. В дыхательных путях человека выделяют по крайней мере три фармакологически разных подтипа мускариновых рецепторов, которые известны как М1-, М2- и М3-рецепторы. М1-рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и опосредуют усиленную холинергическую трансмиссию. Они могут содействовать передаче нервных импульсов через пресимпатичесие ганглии за счет модуляции функционирования никотиновых рецепторов и быть ответственными за поддержание холинергического тонуса. Блокирование М1-рецепторов может уменьшить холинергический тонус и поэтому уменьшить бронхоконстрикцию. М1-рецепторы локализуются также в стенках альвеол, где их функция неизвестна. Пресинаптические М2-рецепторы, локализующиеся на окончаниях постганглионарных холинергических нервов, действуют как негативная обратная связь в нейрональной трансмиссии. Они активируются высвобождением ацетилхолина и способствуют прерыванию его же высвобождения в синаптическую щель, тем самым ограничивая выраженность сформировавшейся бронхоконстрикции. Считается, что функция этих рецепторов нарушена при астме, в результате чего холинергические рефлексы усиливаются. Потеря функции М2-рецепторов отмечена после вирусных инфекций. Сходные изменения можно также увидеть после экспозиции озона или “атаки” антигенов. Когда функция М2-рецепторов нарушена, отмечена чрезмерная концентрация ацетилхолина в местах нервных окончаний, что может способствовать усилению бронхоконстрикции. Наконец, М3-рецепторы располагаются на поверхности гладкомышечных клеток дыхательных путей. Активация рецепторов приводит к высвобождению ионов кальция из внутриклеточных “запасов” и снижению уровней внутриклеточного аденозин-3’5’-циклического монофосфата, в результате чего происходит сокращение гладких мышц дыхательных путей. М3-рецепторы локализуются также на подслизистых железах, где они, по-видимому, участвуют в процессе секреции слизи.

Неселективные антихолинергические средства, такие как ипратропиума бромид и окситропиума бромид, блокируют оба пресинаптические (М2) и постсинаптические (М3) рецепторы. Поэтому в связи с блокадой пресинаптических М2-рецепторов неселективные антагонисты могут увеличивать количество ацетилхолина, который высвобождается при холинергической нервной стимуляции. Это может ослаблять эффект блокады постсинаптических М3-рецепторов в гладкомышечных клетках и подслизистых железах дыхательных путей. Отсюда очевидно, что антагонисты, которые связываются селективно с М3- и М1-рецепторами, могут быть более эффективными в ингибировании холинергических влияний в дыхательных путях.

Природный антихолинергик атропин редко используется в настоящее время, однако этот препарат в течение многих лет широко применялся в виде раствора для небулизации специалистами в отделениях неотложной помощи и интенсивной терапии. Атропин быстро и легко абсорбируется через слизистую рта и дыхательных путей, и когда используется в высоких дозах для достижения максимальной бронходилатации, то случаи развития сухости во рту, нечеткости зрения, задержки мочи, тошноты и тахикардии могут ограничивать полезность применения атропина.

Основным антихолинергическим средством является ипратропиума бромид — неселективный мускариновый антагонист. Этот препарат обладает местной активностью, характеризуется плохой липофильностью и в незначительной мере абсорбируется из респираторного и желудочно-кишечного тракта. Ипратропиума бромид не оказывает совсем или имеет очень незначительную системную токсичность. Он также не влияет на секрецию слизи и цилиарное движение. Другим важным преимуществом ипратропиума бромида в критических состояниях пациентов с астмой является отсутствие увеличения числа сердечных сокращений, что обычно встречается при применении β₂‑агонистов. И только самым большим побочным эффектом ипратропиума бромида является угнетение саливарной секреции при применении высоких доз препарата. Он также не влияет на мочевыделение и внутриглазное давление; возможное влияние на глаза можно предупредить путем использования мундштука во время небулизации. Начало действия ипратропиума бромида отмечается через 3–30 минут с увеличением от 50% ответа через 3 минуты до 80% через 30 минут, достигая максимума бронходилатирующего эффекта спустя 1–2 часа, а длительность действия препарата составляет приблизительно 6 часов. В конечном итоге эти свойства могут использоваться для лечения острой астмы.

Окситропиума бромид представляет собой четвертичное антихолинергическое соединение, основанное на скополамине вместо атропина. Данный препарат является также неселективным мускариновым антагонистом с более длительным периодом действия (до 8 часов) по сравнению с ипраторопиума бромидом, однако он оказывает более медленное начало действия. Максимум бронходилатирующего эффекта достигается спустя 1–2 часа после применения окситропиума бромида.

Наконец, тиотропиума бромид является недавно разработанным селективным антимускариновым препаратом длительного действия. Это средство оказывает селективное действие в отношении обоих М1- и М3- рецепторов. В бронхах человека тиотропиума бромид оказывает сходный ингибирующий эффект с медленным началом действия (максимальный бронходилатирующий эффект получен спустя 1,5–2 часа) и очень пролонгированное действие по сравнению с ипратропиума бромидом (эффект продолжается в течение 10–15 часов). Тиотропиума бромид оказывает пролонгированное ингибирующее действие против высвобождения ацетилхолина из постганглионарных нервных окончаний в дыхательных путях, возможно, путем ингибирующего эффекта в отношении М3-рецепторов.

Таким образом, обоснованием для использования комбинации β₂‑агонистов и антихолинергических средств у пациентов с острой астмой являются факторы, такие как разные места действия (т. е. проксимальные против дистальных дыхательных путей), разные механизмы действия, начало бронходилатирующего эффекта и разные профили побочных эффектов. Главной целью этого обзора является оценка наилучшего доказательства, определяющего роль антихолинергических средств, которые добавляются к β₂‑агонистам в лечении пациентов с острой астмой. Данная статья отвечает на следующий вопрос: какой уровень доказательства в доступной литературе в отношении поддержки использования антихолинергических препаратов в комбинации с β₂‑агонистами у пациентов с острой астмой?

Материалы и методы

Исследования, найденные для оценки, имели различный уровень доказательств. Самый высокий уровень (уровень I) включал результаты больших рандомизированных контролированных клинических исследований или систематизированных обзоров рандомизированных трайлов. Следующим уровнем доказательства (уровень ІІ) могли быть небольшие рандомизированные клинические исследования, которые включали недостаточное количество пациентов для достижения статистически значимых результатов. Наконец, когорта (уровень ІІІ), контрольные случаи (уровень IV) или серия случаев (уровень V) могли рассматриваться как низкие уровни доказательств для оценки лечения. В связи с этим мы ограничили поиск систематизированными обзорами клинических исследований (уровни І и ІІ).

Проведен анализ данных исследований по использованию антихолинергических средств у детей и взрослых с острой астмой в отделениях неотложной помощи или других медицинских структурных подразделениях по оказанию неотложной помощи. К оцениваемым показателям включены результаты исследования легочной функции (пиковая скорость выдоха [ПСВ] и объем форсированного выдоха за 1-ю секунду [OФВ₁]), число необходимых госпитализаций, повторные визиты после выписки из отделения неотложной помощи, назначение препаратов. Выраженность влияния на легочную функцию (“размер” эффекта — РЭ) оценивалась на основании анализа данных, полученных спустя 90–120 минут после изначального лечения. Мы анализировали дозу применяемого в лечении антихолинергического средства и тяжесть обострения как факторов, которые могут влиять на терапевтический ответ.

Стратегия поиска включала использование базы данных MEDLINE (1966-2001), EMBASE (1980-2001) и CINAHL (1982-2001). Кроме того, проведен поиск в Cochrane Library базы данных систематизированных обзоров и регистра контролированных клинических исследований. Наконец, проведен ручной поиск с использованием 15 наиболее популярных респираторных журналов.

Результаты

Педиатрические исследования

Результатом поиска вышеописанных баз данных были два систематизированных обзора относительно эффективности ипратропиума бромида и использования антихолинергических средств у детей с острой астмой.

В обзоре Osmond и Klassen шесть рандомизированных контролированных клинических исследований, включивших 285 пациентов детского и подросткового возраста (от 1-го до 17-ти лет) с острой астмой, были проанализированы с целью определения влияния лечения (ипратропиума бромид плюс β‑агонисты против одних β‑агонистов) на клинические и физиологические параметры. Три из исследований имели высокое методологическое качество. В этих исследованиях проанализировали количество необходимых госпитализаций и легочную функцию. Во всех исследованиях применялся раствор ипратропиума для небулизации в дозе 250 мкг. Объединенный показатель значимого различия составил 12,5% (отмечено улучшение на 12,5% показателя ОФВ₁ в группе ипратропиума бромида по сравнению с группой контроля). Общий РЭ составил 0,88. Не отмечено улучшения относительно клинических критериев или числа необходимых госпитализаций.

Мета-анализ, проведенный Plotnick и Ducharme в апреле 2000 года, представляет собой обзор из Cochrane Library. Авторы оценивали влияние небулизированных антихолинергических и β₂‑агонистических средств на число необходимых госпитализаций или на легочную функцию у детей и подростков в возрасте от 18 месяцев до 17 лет с острой астмой в отделении неотложной помощи. Применяемым антихолинергическим средством был ипратропиума бромид с одним исключением, когда применялся атропин. Для анализа были отобраны только рандомизированные контролированные клинические исследования (13 исследований), которые проведены между 1985 и 1999 годами в отделениях неотложной помощи и охватили 1613 пациентов. Клинические исследования были сгруппированы соответственно интенсивности антихолинергического средства. Применение одной дозы (250 мкг) небулизированного антихолинергического средства с β₂‑агонистом не уменьшило числа необходимых госпитализаций. Однако отмечены существенные групповые различия относительно показателей легочной функции (ОФВ₁), поддерживающие комбинированное лечение. Показатели исследовались спустя 60 минут (стандартизированная средняя разница составила 0,57) и спустя 120 минут (стандартизированная средняя разница составила 0,53) после применения одной дозы антихолинергического средства. Наоборот, многоразовое применение антихолинергических средств в комбинации с β₂‑агонистами, главным образом у детей и подростков с тяжелыми обострениями, позволило уменьшить риск госпитализаций на 25%. Чтобы избегнуть одной необходимой госпитализации, требовалось лечить двенадцать детей с многоразовым применением антихолинергических средств в комбинации с β₂‑агонистами по сравнению с детьми, получавшими терапию с применением одного β₂‑агониста. Ограничивая эту стратегию по отношению к детям только с тяжелыми обострениями, семь детей нуждаются в таком комбинированном лечения для избежания необходимой госпитализации. Спустя 60 минут после последней ингаляции антихолинергического средства средняя значимая групповая разница по показателю ОФВ₁ составила 9,7 в пользу использования антихолинергических средств. Не отмечено увеличения случаев тошноты, рвоты и тремора у пациентов, которые лечились антихолинергическими средствами. Авторы сделали следующие выводы: (1) одна доза антихолинергического средства неэффективна для лечения легких и средней тяжести обострений и недостаточна для лечения тяжелых обострений; (2) многоразовое применение доз антихолинергического средства и β₂‑агониста улучшает легочную функцию и может способствовать избежанию необходимой госпитализации у 1-го из 12-ти леченных пациентов; хотя многоразовые дозы имеют преимущества по сравнению с единичным применением, существующее доказательство только поддерживает их использование у детей с тяжелыми обострениями астмы (ОФВ₁ ≤ 55% от должного); (3) отсутствует доказательство эффективности многоразового применения доз антихолинергических средств у детей с легкими и средней тяжести обострениями астмы.

В двух рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследованиях, которые опубликованы в 2000 году и ранее не включавшиеся в систематические обзоры, исследовалась эффективность терапии с применением ипратропиума бромида у детей с острой астмой (табл. 1).

Таблица 1. Резюме основных результатов исследований влияния ингаляционных антихолинергических средств в лечении пациентов детского возраста с острой астмой

АХС — антихолинергическое средство; ИБ — ипратропиума бромид; MDI — дозированный аэрозольный ингалятор; НЕБ — небулизированный; NS — незначительная разница.

Benito Fernandes и соавт. исследовали 102 детей в возрасте от 5 месяцев до 16 лет, которые переносили острые атаки среднетяжелой и тяжелой астмы в рандомизированном двойном слепом исследовании по сравнению эффективности терапии с применением ипратропиума бромида (две дозы по 250 мкг каждая в небулизированной форме), добавляемого к небулизированному сальбутамолу (две дозы по 0,2 мг/кг). Процент госпитализированных пациентов был более высоким в группе контроля по сравнению с группой ипратропиума (53% в противовес 35%), однако это различие не было статистически значимым. Относительно пациентов с наиболее тяжелыми атаками, число клинических симптомов после лечения и процент госпитализаций были значительно ниже в группе ипратропиума бромида, чем в группе контроля (число клинических симптомов — 3,32 в противовес 2,69 соответственно; госпитализации — 73% против 39% соответственно). Авторы сделали вывод, что положительный эффект комбинированного лечения связан с уменьшением числа госпитализаций, особенно у пациентов, страдающих тяжелыми приступами астмы.

Наконец, Sienra Monge и соавт. провели рандомизированное клиническое исследование у 40 детей с острой астмой по сравнению влияния β₂‑агониста (сальбутамола), который назначался с ипратропиума бромидом (40 мкг три раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор) и β₂‑агониста, который назначался один. Бронходилатирующие действия (влияние на ОФВ₁) одного сальбутамола и в комбинации с ипратропиума бромидом были сходными по интенсивности и времени действия. Однако отмечалась благоприятная тенденция (на 1, 2, 3 и 8 часах) в лечении с ипратропиума бромидом.

Таким образом, мы проанализировали четыре исследования (два систематизированных обзора и два рандомизированных клинических исследования), включающих пациентов детского возраста, которые поступали в отделения неотложной помощи с острой астмой и лечившихся небулизированными антихолинергическими средствами с целью определения влияния лечения на число госпитализаций как первичный критерий. Исследования также включали измерения легочной функции, интервал времени до выписки домой из отделения неотложной помощи, побочные эффекты как вторичные конечные критерии. Добавление многоразового применения антихолинергических средств к терапии β₂‑агонистами привело к уменьшению числа госпитализаций приблизительно на 30%. Кроме того, отмечено умеренное различие между группами по изменениям легочной функции. Многоразовое применение антихолинергических препаратов показано в лечении детей и подростков, особенно с тяжелыми обострениями астмы. Наоборот, отмечен меньший положительный эффект при добавлении единичной дозы антихолинергического средства к β‑агонисту в лечении детей с легкой и средней тяжести острой астмой.

Исследования у взрослых

В результате поиска найдены два систематизированных обзора, в которых оценивалось добавление ипратропиума бромида к β₂‑агонистам в лечении взрослых пациентов с острой астмой в отделениях неотложной помощи.

Stoodley и соавт. сделали систематизированный обзор с целью определения, является ли добавление ингаляционного ипратропиума бромида к ингаляционной терапии β₂‑агонистом эффективным лечением взрослых (лица в возрасте ≥18 лет) с острой астмой. Обзор включил исследования, проведенные в отделениях неотложной помощи и у госпитализированных пациентов. Для анализа были отобраны только рандомизированные контролированные клинические исследования. В обзор включено 10 исследований (1377 пациентов), проведенных между 1985 и 1997 годами (6 из них были высокого методологического качества). Основным параметром было измерение легочной функции, которое проводилось между 30 и 90 мин. после первой принятой дозы ипратропиума бромида. Как параметр сравнения рассматривалось также число необходимых госпитализаций. По сравнению с плацебо применение ипратропиума бромида ассоциировалось с улучшением показателя ОФВ₁ на 7,3%, что эквивалентно улучшению на 30 л/мин. показателя ПСВ. Когда результаты исследований объединили в общий показатель РЭ, то применение ипратропиума бромида ассоциировалось с РЭ 0,38. Исследования, охватившие пациентов с более тяжелой обструкцией дыхательных путей, продемонстрировали абсолютно высшую положительную эффективность комбинированной терапии. В трех клинических исследованиях, изучавших данные относительно госпитализаций (1031 пациент), терапия с применением ипратропиума бромида позволила уменьшить риск необходимых госпитализаций на 30%. Ни в одном клиническом исследовании не отмечено серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Авторы отметили умеренное улучшение легочной функции, когда ипратропиума бромид добавлялся к лечению β₂‑агонистом, что ассоциировалось с существенным уменьшением числа госпитализаций (на 30%).

Rodrigo и Rodrigo сделали обзор литературы с мета-анализом с целью определения, обеспечивает ли терапия с применением ипратропиума бромида дополнительные положительные эффекты у взрослых с острой астмой, которые лечились β₂‑агонистами в отделениях неотложной помощи. Основным критерием измерения была легочная функция. Оценивалось также число необходимых госпитализаций. Показатель РЭ подсчитан на основании данных, полученных спустя приблизительно 90 минут после инициальной дозы ипратропиума бромида. Для анализа были отобраны только рандомизированные контролированные клинические исследования. Обзор включил два новых исследования в отделениях неотложной помощи, результаты которых опубликованы после 1997 года. Десять отобранных исследований с охватом 1483 пациентов проведены между 1985 и 1999 годами (5 исследований были высокого качества). Общий эффект был статистически значимым, но с умеренным преимуществом терапии ипратропиума бромидом (РЭ — 0,14). Этот обобщенный показатель РЭ был эквивалентен улучшению легочной функции на 10% в группе ипратропиума бромида по сравнению с группой плацебо. Анализ продемонстрировал значительное улучшение у пациентов с экстремальной обструкцией (ПСВ или ОФВ₁ < 35%; РЭ — 0,38) при применении ипратропиума бромида. В пяти клинических исследованиях, в которых изучалось влияние применения ипратропиума бромида на число необходимых госпитализаций, обобщенные результаты показали, что терапия с ипратропиума бромидом значительно уменьшила число госпитализаций. Ни в одном из исследований не отмечено серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Терапевтический протокол, используемый в большинстве всех исследований, содержал преимущественно применение единичной дозы небулизированного ипратропиума бромида вместе с β₂‑агонистом, а не рекомендуемое многоразовое применение. Таким образом, систематизированный обзор засвидетельствовал, что добавление единичной дозы к β₂‑агонисту оказывает умеренное улучшение легочной функции. Кроме этого, пациенты с более тяжелой острой астмой отмечали более значимое улучшение от добавления ипратропиума бромида. Тот факт, что терапевтический протокол, используемый в большинстве клинических исследований, содержал применение единичной дозы (500 мкг) небулизированного ипратропиума бромида, может объяснить, почему полученное преимущество оказалось умеренным. Несмотря на это, раннее назначение ипратропиума бромида вместе с β₂‑агонистами приводит также к уменьшению числа госпитализаций на 38%.

Дополнительно к вышеизложенному мы нашли шесть рандомизированных контролированных клинических исследований, касающихся эффективности антихолинергичеких препаратов у взрослых с острой астмой, и которые не включены в предыдущие систематизированные обзоры (табл. 2).

Owens и George включили в исследование 37 взрослых с острыми приступами астмы. Двойным слепым методом пациенты были рандомизированы в группы, получавшие одну дозу небулизированного метапротеренола (5% раствор; 0,3 мл) или в комбинации с сульфатом атропина (2,5 мг) путем небулизации. Не отмечено различий между двумя группами относительно изменений показателей ОФВ₁ и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в течение периода наблюдения (120 мин.). Авторы сделали вывод, что терапия с применением небулизированного сульфата атропина не оказывает дополнительных полезных эффектов, когда добавляется к метапротеренолу в лечении острой астмы.

Cydulka и Emerman сравнивали единичную дозу аэрозоля гликопирролата (2 мг) вместе с сальбутамолом с одним сальбутамолом у 125 взрослых пациентов с внезапными обострениями астмы. Обе группы три раза получали дозу сальбутамола по 2,5 мг каждая. У пациентов-астматиков, получавших комбинированную терапию, отмечено меньшее изменение показателя ОФВ₁, чем у пациентов группы контроля (52% в противовес 82% соответственно; р <0,05).

Diaz и соавт. исследовали 126 взрослых пациентов с острой астмой, которые лечились в отделении неотложной помощи. Все пациенты три раза за 30 минут применяли небулизированный сальбутамол в дозе по 2,5 мг. Пациенты были рандомизированы в одну из трех следующих групп: (1) группа, три раза принимавшая солевой раствор плацебо; (2) добавляли 2,0 мг сульфата атропина при первой небулизации и солевой раствор — при второй; (3) добавляли 2,0 мг атропина при первой и третьей небулизации. На 90 минуте лечения не отмечено различий среди трех групп по каким-либо исследованным параметрам. Комбинированная терапия с применением сульфата атропина и сальбутамола не обеспечила существенных преимуществ по сравнению с применением одного сальбутамола у пациентов с внезапными обострениями астмы.

Karnei и соавт. стали авторами многоцентрового исследования по сравнению ингаляций фенотерола и фенотерола в комбинации с окситропиума бромидом, доставляемых с помощью дозированнго аэрозольного ингалятора с поддерживащей трубкой и предназначенных для купирования острых приступов среднетяжелой астмы (ПСВ <70% от должного). Исследователи рандомизировали 69 пациентов для применения фенотерола (1 вдох (200 мкг) каждую минуту в течение пяти минут) или фенотерола в комбинации с окситропиума бромидом (2 вдоха (200 мкг) каждую минуту в течение пяти минут). Спустя 60 минут после ингаляционной терапии легочная функция группы окситропиума бромида существенно улучшилась по сравнению с группой фенотерола (разница средней ПСВ 51,0 л/мин.). Количество необходимых госпитализаций было ниже в группе фенотерола по сравнению с группой комбинированной терапии (6,5% в противовес 12,5% соответственно), однако это различие не было статистически значимым.

Rodrigo и Rodrigo провели большое двойное слепое рандомизированное контролированное клиническое исследование с целью проверки гипотезы относительно того, что у взрослых пациентов с острой тяжелой астмой (ОФВ₁< 50% от должного), получающих комбинированное лечение высокими дозами ипратропиума бромида и β₂‑агониста, отмечается более выраженное улучшение легочной функции и меньшее число госпитализаций, чем у пациентов, получающих один β₂‑агонист.Сто восемьдесят пациентов, поступивших в отделение неотложной помощи, были рандомизированы двойным слепым методом для применения сальбутамола и плацебо или сальбутамола и ипратропиума бромида (обе группы применяли препараты с помощью дозированного аэрозольного ингалятора со спейсером с 10-минутными интервалами в течение 3 часов; 24 вдоха или 2880 мкг сальбутамола и 504 мкг ипратропиума бромида каждый час). В конце лечения те, кто применял ипратропиума бромид, имели более выраженное увеличение показателя ОФВ₁ в общей сложности на 48,1%, чем пациенты группы контроля. Спустя 60 мин. ответ в группе ипратропиума был существенно выше по сравнению с группой контроля (среднее различие ПСВ 52,3 л/мин.). В конце протокола исследования (спустя 3 часа) 39% пациентов группы контроля и 20% пациентов группы ипратропиума были госпитализированы. Применение высоких доз ипратропиума бромида позволило уменьшить риск госпитализаций на 49%. Kaplan-Meier составил кривые пропорций пациентов, достигших порогового значения выписки из стационара в течение 3 часов, которые показывают значительное различие в пользу группы ипратропиума бромида. Анализ подгрупп свидетельствует, что пациенты, получившие наиболее ощутимую пользу от добавления высоких доз ипратропиума бромида, имели более тяжелую бронхообструкцию (ОФВ₁ ≤30% от должного) и большую продолжительность симптомов перед поступлением в отделение неотложной помощи (≥ 24 час.). Авторы сделали вывод, что отмечаются значительные преимущества, когда в интенсивной неотложной терапии взрослых с острой тяжелой астмой комбинируются высокие дозы ипратропиума бромида и сальбутамола.

Nakano и соавт. сравнивали результаты лечения взрослых с острой тяжелой астмой (ПСВ < 50% от должного), получавших три раза по 4 вдоха (400 мкг) сальбутамола каждые двадцать минут плюс по 4 вдоха окситропиума бромида (400 мкг) с каждой из трех доз сальбутамола, с теми, кто получал один сальбутамол путем использования дозированных аэрозольных ингаляторов со спейсером. Рандомизированное плацебо-контролированное клиническое исследование проведено у 74 взрослых пациентов, поступивших на лечение в отделение неотложной помощи. Увеличение показателя ПСВ за курс лечения было существенно большим в группе окситропиума бромида плюс сальбутамол. Среднее абсолютное различие по показателю ПСВ через 120 минут у пациентов, получавших комбинированную терапию, сравнивалось с показателем тех, кто получал один сальбутамол. Это различие составило 37,8 л/мин. Исследователи отметили, что пациенты с более тяжелой астмой (исходное значение ПСВ <200 л/мин.) имели большую пользу от добавления окситропиума бромида к сальбутамолу (среднее различие по ПСВ 44 л/мин.). Кроме того, пропорция требующих дополнительного лечения была меньшей в группе комбинированной терапии, чем в группе сальбутамола. Наконец, отмечена тенденция к уменьшению числа госпитализаций среди пациентов, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией (13,2% в противовес 27,8% соответственно), но это различие не достигло статистической значимости.

Таким образом, мы проанализировали два систематизированных обзора и шесть рандомизированных клинических исследований, охватывающих взрослых пациентов с острой астмой, которые лечились ингаляционными антихолинергическими средствами (атропин, ипратропиум, окситропиум или гликопирролат). В этих исследованиях изучалась легочная функция, число необходимых госпитализаций, потребность дополнительного лечения (табл. 2). Мы сделали вывод, что имеется взаимосвязь “доза-ответ”. Так, применение протокола с единичной дозой антихолинергического средства показало умеренное улучшение легочной функции с уменьшением числа необходимых госпитализаций приблизительно на 35% по сравнению с пациентами, получавшими один сальбутамол. Наоборот, добавление многоразового применения доз антихолинергических средств (ипратропиум и окситропиум) к терапии β₂‑агонистом показало большее различие среди групп по показателям легочной функции с уменьшением числа необходимых госпитализаций приблизительно на 50% при комбинированной терапии. Пациенты с более тяжелой астмой показали значительное улучшение вследствие лечения с применением антихолинергических средств. Наоборот, исследования, в которых использовался атропин и гликопирролат, не показали существенных преимуществ.

Таблица 2. Резюме основных результатов исследований эффективности ингаляционных антихолинергичеких средств в лечении взрослых пациентов с острой астмой

АХС — антихолинергическое средство; АТ — атропина сульфат; ГЛ — гликопирролат; ОБ — окситропиума бромид; ИБ — ипратропиума бромид; NS — незначительная разница; MDI — дозированный аэрозольный ингалятор.

Предложения для клинической практики

Полный анализ литературных данных дает основания считать, что ингаляционные антихолинергические средства обеспечивают дополнительные полезные эффекты у детей и взрослых с острой астмой, которые лечились β₂‑агонистами в отделениях неотложной помощи. На основании большого обзора множества уместных доказательств можно сделать следующие выводы:

1. Применение ипратропиума бромида в разных дозах показано в начальной терапии в отделениях неотложной помощи детям и взрослым с тяжелой острой астмой (ОФВ₁ <50%). Результаты исследований свидетельствуют о существенном уменьшении числа госпитализаций (на 30–60%) при применении терапии сальбутамолом в комбинации с ипратропиума бромидом. Что касается легочной функции, значительные различия изменений (колебания ПСВ 50 л/мин.) получены в пользу комбинированного лечения спустя 60–90 минут после применения терапии. Выраженность такого улучшения является, по-видимому, клинически значимым. Анализ протоколов клинических исследований показывает, что повторные дозы небулизированного ипратропиума бромида обычно были следующими: 250 мкг каждые двадцать минут в лечении детей; 500 мкг каждые двадцать минут в небулизированной форме или 4 вдоха (80 мкг) каждые 10–20 минут путем использования дозированного аэрозольного ингалятора и спейсера в лечении взрослых. Также отмечена эквивалентная эффективность применения 4 вдохов окситропиума бромида (400 мкг) каждые двадцать минут путем использования дозированного аэрозольного ингалятора и спейсера. Существенного увеличения развития побочных эффектов не отмечено. Таким образом, полезные эффекты превалируют над побочными при использовании антихолинергических средств.

2. Применение одной дозы антихолинергических средств с β₂‑агонистом, особенно у детей с более тяжелой острой астмой, вызвало умеренное улучшение легочной функции без уменьшения числа необходимых госпитализаций. У взрослых полученные данные показали сходное улучшение легочной функции с уменьшением приблизительно на 35% числа необходимых госпитализаций. Наоборот, у пациентов с легкой и среднетяжелой острой астмой не отмечено явного преимущества от добавления одной дозы антихолинергических средств.

3. У взрослых пациентов с острой астмой не отмечены преимущества при добавлении одной или двух доз (4 мг) небулизированного сульфата атропина или одной дозы небулизированного гликопирролата.

4. Относительно оценки предикторов ответа на комбинированную терапию в исследовании под руководством Garret показано, что факторами, предвещающими плохой бронходилататорный ответ, являются частое применение ингаляционных β₂‑агонистов перед поступлением в отделение неотложной помощи, увеличение тяжести и продолжительности приступов астмы, более старший возраст пациентов. Однако другие исследования не подтвердили этих данных. Так, в исследовании под руководством Nakano польза при комбинированной терапии была такой же, как и при ранее применяемом лечении с использованием β₂‑агонистов. Как утверждают исследователи, “независимая польза антихолинергической терапии объясняется тем, что мускариновые рецепторы локализуются в крупных дыхательных путях, тогда как β₂‑адренорецепторы распологаются главным образом в мелких бронхах”. В таком же направлении Rodrigo и Rodrigo отметили, что применение β₂‑агониста перед поступлением в отделение неотложной помощи не изменяет ответ легочной функции и не влияет на число необходимых госпитализаций. Поэтому пациенты, лечившиеся ипратропиума бромидом, имели увеличение показателя ОФВ₁ независимо от предыдущего применения ими β₂‑агонистов.

5. Ипратропиума бромид является относительно недорогим препаратом, поэтому добавление многоразового применения доз к терапии β₂‑агонистом при острой тяжелой астме может сэкономить ресурсы здравоохранения. Фармакоэкономический анализ, проведенный Lord и соавт. относительно ингаляционных антихолинергических средств в лечении острой детской и подростковой астмы, определил, что в каждом случае тяжелой астмы можно сэкономить не меньше 80 фунтов стерлингов. Необходимо проведение анализа для определения, может ли комбинированная терапия у взрослых с острой астмой сократить расходы. Что касается эффективности, то методы применения препарата будут влиять на решение использовать антихолинергические средства при острой астме. Расходы на небулизированную терапию являются более высокими, чем на терапию с использованием дозированных аэрозольных ингаляторов, поскольку терапия путем небулизации должна выполняться специально подготовленным медицинским персоналом, а трубку и маску, использованные при небулизации, необходимо выбросить. Имеется существенное доказательство того, что антихолинергические средства и β₂‑агонисты можно эффективно доставить пациенту с тяжелой астмой путем использования дозированного аэрозольного ингалятора со спейсером с меньшей затратой времени, меньшими расходами и минимальной токсичностью.

Подготовила Ольга Толох