Психофармакология аутизма

Henry W.M. Kwok
Current Opinions in Psychiatry 16(5): 529-534, 2003

Введение

Проблема психофармакологии аутистического расстройства (АР) осложняется клиническими, методологическими и этическими противоречиями, поскольку существует множество препятствий для изучения данного раздела клинической психиатрии. Во-первых, АР является описательным термином, в отношении точного определения которого нет международного консенсуса. По мнению Brereton и Tonge, иногда он касается группы разных, подобных аутизму состояний — как в случае наличия, например, первазивных расстройств развития1. Иногда АР связывается с единой концепцией аутизма, выраженной в виде континуума тяжести, начиная от отрешенных детей с задержкой интеллектуального развития (синдром Каннера) и заканчивая менее инвалидизированными больными (синдром Аспергера). Поэтому так сложно сравнивать результаты различных исследований, проведенных во многих центрах. Фактически довольно часто встречаются хорошо разработанные исследования с абсолютно противоположными выводами.

Во-вторых, этиология АР остается невыясненной, несмотря на тот факт, что во многих исследованиях присутствует достаточно доказательств важной роли генетических и нейробиологических факторов в патогенезе. До сих пор неизвестно, является ли АР моноэтиологическим состоянием либо представляет собой совокупность относительно подобных фенотипов с мультивариантными причинами. Willemsen-Swinkels и Buitelaar отмечают, что противоречия, связанные с данным заболеванием, не будут разрешены до тех пор, пока не будет идентифицирована его биологическая причина или хотя бы относительно стойкий маркер.

В-третьих, недостаточно хорошо разработанных животных моделей, которые можно бы было использовать для подтверждения гипотез развития патологического поведения и доклинических испытаний новых фармакологических средств. Недавно Pletnikov et al. описали новую животную модель АР, основанную на введении вируса болезни Борна2 в головной мозг новорожденных крыс с целью вызвать псевдо-аутистические изменения поведения. С помощью данной модели существует вероятность получения информации на предмет вариабельности реагирования на различные психотропные лекарства.

И последней значительной проблемой остаются трудности оценки эффективности препаратов в связи с дефицитом чувствительных и обоснованных методов. Большинство последних было разработано скорее для диагностики, а не для оценки личностных изменений. Многогранность проявлений аутизма означает, что данные методики могут сопровождаться погрешностью при попытке выявления незначительных, но важных изменений, вызванных определенными лекарствами. Все вышесказанное осложняется тем, что любая оценка поведения неизбежно останется в тени в процессе естественного роста ребенка, а также под влиянием различных факторов внешней среды, оказывающих на нас постоянное влияние.

В подобных обстоятельствах следует осознавать ограничения различных исследований фармакотерапии АР и с осторожностью интерпретировать их результаты. Поскольку данное заболевание в настоящее время остается неизлечимым, его медикаментозная терапия всегда должна быть элементом всесторонней программы лечения, включающей специализированное образование, поведенческие модификации, трудотерапию, а также разработку социальных и коммуникативных навыков в структурированном междисциплинарном подходе.

В данном обзоре мы представим новые данные и доказательства психофармакологии АР и оценим последние достижения в этой сфере за последние годы. Поиск литературы для анализа проведен в системах MEDLINE, EMBASE, Cochrane и PsycINFO. Включены исследования как среди взрослых, так и среди детей.

Baghdadli et al. разработали классификацию психофармакологической терапии при аутистических расстройствах, включающую три категории. К первой относятся препараты, направленные на лечение собственно патологического процесса, лежащего в основе болезни и обуславливающего ее ключевые симптомы. Это должны быть средства, направленные на специфические мишени в нейрохимических цепях. Вторая категория включает препараты, использующиеся при лечении специфических нарушений поведения, часто связанных с АР, с целью симптоматического облегчения. Третья — касается широкого диапазона лекарственных средств, относительно которых существуют только единичные исследования и сообщения о ситуативных положительных эффектах.

Научные исследования патогенеза АР, проведенные в последние годы, не предоставили впечатляющих результатов, а нейрохимическая основа данного расстройства до сих пор остается неизвестной. Хотя более чем у 30% пациентов отмечается повышение уровня серотонина в крови, клиническая значимость данного факта остается невыясненной. Поэтому до настоящего времени нет хорошо обоснованной фармакотерапии при патофизиологических изменениях, запускающих аутистические расстройства. Вместе с тем, имеются определенные доказательства, указывающие на то, что некоторые лекарства могут оказывать определенный положительный эффект на поведенческие расстройства, связанные с АР. Далее приводится обзор актуальных исследований различных классов препаратов.

Нейролептики

Нейролептики относятся к группе самых распространенных психофармакологических средств для лечения нарушений поведения при АР. Считается, что действие привычных антипсихотиков типа галоперидола, хлорпромазина и тиоридазина касается их способности блокировать постсинаптические D2-дофаминовые рецепторы лимбической системы3 и стриатума4. Еще более ранние исследования засвидетельствовали, что, например, галоперидол эффективно купирует возбуждение, гиперактивность, агрессию, стереотипное поведение, двигательные и вокальные тики, аффективную лабильность, в отличие от коммуникативных расстройств или нарушений социального взаимодействия. Вместе с тем, такие конвенционные препараты оказывают нежелательные побочные эффекты, например, дистонии5 и поздние дискинезии6, ограничивающие их клиническое применение и комплайентность со стороны пациентов, особенно в случае долгосрочного использования. Последние литературные данные свидетельствуют, что в настоящее время внимание ученых сосредоточено на нейролептиках второго поколения, сопряженных с гораздо меньшим риском экстрапирамидных осложнений. С фармакологической точки зрения они отличаются от традиционных лекарств данного класса, их аффинность к D2-дофаминовым рецепторам намного ниже, аффинность к рецепторам серотонина (5-гидрокситриптамина — 5-НТ) и норадреналина достаточно высока, они обладают способностью модулировать функции (в частности, поведенческие), опосредованные глутаматными рецепторами. Считается, что именно слабый антагонизм D2-дофаминовых и 5-НТ-рецепторов является определяющим фактором свойств упомянутых препаратов.

Рисперидон — бензисоксазоловое производное с мощными антидофаминергическими и антисеротонинергическими свойствами. В систематическом обзоре использования атипичных нейролептиков при аутизме, проведенном Barnard et al., авторы пришли к выводу, что данное средство способно эффективно купировать гиперактивность, агрессию и поведенческие стереотипии, как правило, не вызывая тяжелых побочных реакций.

Scahill et al. провели многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование рисперидона по сравнению с плацебо при лечении АР, сопровождающегося тяжелыми приступами возбуждения, агрессией и саморазрушающим поведением у детей в возрасте 5–17 лет. Большинство исследуемых лиц (91%) проживали дома с родителями, их психический возраст составлял максимум 18 месяцев. Из 49 детей, получавших рисперидон на протяжении 8 недель (диапазон доз — 0,5–3,5 мг/сут.), у 57% отмечалось снижение баллов “раздражительности” по Контрольной шкале патологического поведения в противовес 14% снижению в группе плацебо (P < 0,001). Однако баллы подшкалы “социальной изоляции”, в которой оценивается степень социальной изоляции и стремления к общению, существенно не отличались между двумя группами. Побочные эффекты, включая прибавку массы тела, общую слабость, головокружение, усиление саливации, тремор и запоры, чаще встречались в группе рисперидона, хотя в большинстве случаев они носили доброкачественный характер.

Diler et al. было проведено 6-месячное открытое исследование рисперидона у 16 детей, страдающих аутизмом, в возрасте 3–7,5 лет. Средняя доза препарата составляла 1,5 мг/сут. У 13 детей было зафиксировано улучшение как минимум на 1 балл по Шкале общей клинической оценки тяжести болезни, а баллы 11 из 15 подшкал Рейтинговой шкалы детского аутизма также оптимизировались. В рамках другого открытого исследования, проведенного Casaer et al., у семи детей с аутизмом (средний возраст 7,6 года) было обнаружено, что общие баллы Контрольной шкалы патологического поведения значительно улучшились после 4 недель лечения рисперидоном. Частота побочных эффектов была низкой, при этом не обнаруживалось каких-либо патологических изменений лабораторных показателей, результатов ЭКГ и витальных функций.

В двух других исследованиях сообщалось о положительных результатах при использовании рисперидона у детей, страдающих аутизмом с гиперактивностью, раздражительностью и агрессивностью. В первом из них (проведенном Boon-Yasidhi et al.) авторы сообщают о пяти случаях у детей 2,1–3,7 лет. Во втором исследовании (проведенном Raheja et al.) сообщается об успешном использовании рисперидона для лечения 30-летнего мужчины с синдромом Аспергера. В данном случае наблюдалось уменьшение агрессивности и улучшение социальных взаимоотношений.

Второй атипичный нейролептик — оланзапин — является тиенобензодиазепиновым производным. По химической структуре и фармакологическому профилю он напоминает клозапин, однако не сопряжен с риском развития патологических изменений со стороны крови. Положительные эффекты оланзапина у детей, подростков и взрослых с первазивными расстройствами развития были описаны в одном из пилотных исследований. Kemner et al. провели открытое исследование у 23 детей (в возрасте 6–16 лет) с данным нарушением на амбулаторном этапе, при этом было зафиксировано выраженное улучшение по трем подшкалам Контрольной шкалы патологического поведения (“раздражительности”, “гиперактивности” и “болтливости”). Однако только трое детей хорошо отреагировали на лечение (по результатам Шкалы общей клинической оценки тяжести болезни). Самыми распространенными побочными эффектами, о которых сообщалось, были прибавка массы тела, астения и повышение аппетита. Экстрапирамидные симптомы также не представляли собой серьезных проблем — они исчезали при снижении дозы используемого препарата.

Хотя прибавка массы тела является одним из основных недостатков оланзапина, данный феномен доброкачественный, он спонтанно исчезает и, вероятно, связан с низким индексом массы тела в начале лечения. Метаболические расстройства представляют собой еще одно осложнение лечения указанным препаратом. Имеются сообщения о гипергликемии, диабете и повышении уровней триглицеридов сыворотки. Перечисленные феномены касаются не только оланзапина, они наблюдаются у больных шизофренией, у которых, как известно, частота заболеваемости диабетом всегда выше, даже если они не принимают нейролептики. Неизвестно, развиваются ли такие метаболические нарушения у больных с АР, лечившихся оланзапином, но, вероятно, у такой категории пациентов следует регулярно контролировать лабораторные показатели.

Зипрасидон — это бензотиазолилпиперазин, химически не связанный с любым из современных антипсихотиков. С фармакологической точки зрения он является агонистом 5-НТ-рецепторов, а также подавляет обратный захват серотонина и норадреналина. В предыдущем открытом исследовании безопасности и эффективности зипрасидона у 12 больных (в возрасте 8–20 лет) с аутизмом 6 (50%) из них отреагировали на 6-месячный курс терапии. Исследование пациентов проводилась по Шкале общей клинической оценки. Самым распространенным побочным эффектом была седация. Актуальной проблемой терапии зипрасидоном является его влияние на сердечно-сосудистую систему, в частности, удлинение интервала QTC на электрокардиограмме. Согласно результатам предыдущего исследования больные, получавшие данное средство, не жаловались на боли в грудной клетке, тахикардию, перебои в сердце, головокружение или потерю сознания.

Ингибиторы обратного захвата серотонина

По результатам как открытых, так и контролируемых исследований сообщалось о симптоматическом облегчении при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении детей и взрослых с АР. Предыдущие доказательства позволяют предполагать, что данный класс препаратов может обладать особыми преимуществами в контроле над поведенческими стереотипами, агрессией и, возможно, саморазрушающим поведением. Большинство ранних исследований касалось флуоксетина, в последних же изучаются и другие представители данной фармакологической группы. В Канадском исследовании, проведенном Couturier и Nicolson, 17 больных в возрасте 4–15 лет (из них 14 страдали АР, трое — синдромом Аспергера) лечились циталопрамом на протяжении 1–15 месяцев в дозе 5–40 мг/сут. Характер последствий такой терапии основывался на консенсусе между врачами и родителями по Шкале общей клинической оценки как директивной. У 10 (59%) детей поведение улучшалось (иногда достаточно значительно), но ключевые симптомы (социальная адаптация и коммуникативные функции) существенно не изменились. Также были сообщения о некоторых побочных эффектах. По результатам другого небольшого исследования двое из пяти детей, страдающих аутизмом, хорошо отреагировали на флувоксамин — такая симптоматика, как агрессия и саморазрушающее поведение, не регрессировала под воздействием галоперидола или карбамазепина до лечения.

Некоторых успехов достигли DeLong et al., изучавшие определенные факторы, способные изменять ответ на флуоксетин. В целом было исследовано 129 детей (в возрасте 2–5 лет), страдающих АР. Выяснилось, что реакция на данный препарат четко коррелирует с положительным семейным анамнезом на предмет большого аффективного расстройства (особенно биполярного) и необычных интеллектуальных достижений. Не исключено, что АР может иметь определенную общность с некоторыми генетическими детерминантами указанных состояний.

С другой стороны, по мере распространения лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина в детских популяциях возникает необходимость более тщательного изучения их фармакокинетики в данных возрастных группах. Директивы по дозированию, экстраполированные из взрослых исследований, не всегда применимы для детей. Strauss et al. использовали магнитно-резонансную спектроскопию головного мозга с фтором для оценки возрастных влияний на концентрацию флувоксамина и флуоксетина у 16 детей (в возрасте 6–15 лет) с диагнозом первазивных расстройств развития. Их результаты засвидетельствовали, что уровни данных веществ у детей существенно не отличались от показателей у взрослых с точки зрения расчета дозы на единицу массы тела. Следовательно, можно определить диапазоны доз для вышеупомянутых препаратов у детей с данной патологией на основе доз для взрослых с поправкой на массу тела.

Другие подходы

В нескольких последних исследованиях оценивалась эффективность других препаратов при АР.

Засвидетельствовано, что антихолинэстеразные препараты уменьшают или временно стабилизируют когнитивные расстройства при болезни Альцгеймера. Также есть сообщения, что они снижают частоту психоза, расторможенности или патологического поведения на фоне данного заболевания. Неизвестно, имеют ли место аналогичные нарушения со стороны холинергических систем при АР. Hardan и Handen приводят результаты ретроспективного открытого исследования донепезила, обуславливающего обратимое угнетение холинэстеразы, у восьми детей и подростков (в возрасте 7–19 лет) с аутистическими нарушениями. У четырех из них было зафиксировано существенное улучшение по Контрольной шкале патологического поведения и Шкале общей клинической оценки тяжести болезни. Наблюдалось снижение баллов “раздражительности” и “гиперактивности”, однако отсутствие изменений по подшкалам “неадекватной речи”, “летаргии” или “стереотипий”. Поскольку все пациенты из данного исследования также одновременно принимали психоактивные препараты, нужны последующие исследования, чтобы сделать какие-то выводы относительно преимуществ донепезила при АР.

В обзоре биохимических аспектов аутизма Shattock и Whiteley развили теорию избытка опиоидов при данном расстройстве. Согласно их концепции АР — это следствие метаболического дисбаланса. Избыточное количество пептидов с опиоидной активностью в пищевом рационе, в частности в продуктах, содержащих глютен и казеин, проходит через стенку кишечника (с патологически повышенной проницаемостью) и проникает в центральную нервную систему, оказывая влияние на нейротрансмиссию. Такая теория (также известна под названием экзорфиновой) открывает двери новым лечебным подходам. Вместо ограничений диеты Brudnak et al. дополнили ее новым ферментным препаратом у 46 больных с АР в возрасте 5–31 лет. Динамика клинической картины оценивалась по Обзорной прогностической шкале. Результаты продемонстрировали положительные эффекты по всем 13 параметрам в диапазоне улучшения от 50 до 90%. По мнению авторов, целесообразно проведение последующих контролируемых исследований.

Хотя противосудорожные средства назначаются в основном при эпилепсии, их влияние на стабилизацию настроения и поведения изучается все шире и шире. Леветирацетам — противосудорожное средство, предназначенное для применения в качестве адъювантной терапии при парциальных судорогах7. Rugino и Samsock изучали его эффективность у 10 мальчиков 4–10 лет, страдающих аутизмом. При этом отмечалось улучшение показателей внимания, уменьшились гиперкинезы, импульсивность, нестабильность настроения и агрессия. Также не наблюдалось никаких ноотропных влияний. Ученые предварительно сделали выводы, что леветирацетам может стать перспективным средством при лечении детей, страдающих аутизмом с вышеупомянутыми проблемами.

На протяжении последних лет возрос интерес исследователей к потенциальной роли секретина, пептидного гормона кишечника, при аутизме. Horvath et al. сообщают, что он оказывает благоприятное влияние на развитие социальных навыков и речи у детей с АР. Однако рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное исследование 85 детей, больных аутизмом (возраст 3–12 лет, средний IQ = 55), не доказало облегчения симптомов данного расстройства по сравнению с плацебо после назначения однократной дозы природного или синтетического секретина. К таким же выводам пришли и Patel et al. в своем критическом обзоре данного средства. Принимая во внимание недостаточное количество клинических данных, использование секретина для лечения АР на этой стадии вряд ли оправдано.

Выводы

В статье представлен самый последний обзор, касающийся психофармакологии АР. Методология практически любого исследования данной проблемы не являлась адекватной, поэтому интерпретация результатов достаточно сложна. В частности, многие ученые не принимали во внимание уровень интеллекта исследуемых лиц или их место жительства. Вместе с тем, с развитием современных нейронаук и психофармакологии становится все более очевидным, что назначение нейролептиков второго поколения или ингибиторов обратного захвата серотонина является эффективным и сопровождается хорошей переносимостью при лечении хотя бы некоторых проявлений АР. В настоящее время также продолжаются исследования потенциальных возможностей других подходов, в частности, антихолинэстеразных агентов, антиконвульсантов, ферментных диетических добавок и секретина при данной патологии.

Несмотря на то, что в лечении аутизма самым необходимым является мультимодальный подход, фармакологические средства часто нужны для того, чтобы пациент получил вообще какие-либо преимущества от поведенческих и образовательных вмешательств. Фармакотерапия должна базироваться на доказательствах и быть направлена на специфические симптомы, зависящие от частоты, интенсивности и эволюции последних. Если мы рассматриваем возможность такой фармакотерапии, она должна сопровождаться обоснованной оценкой пациента в начале лечения и четким документированием целевых симптомов. Последующий мониторинг эффективности и побочных эффектов должен проводиться совместно врачом, больным и лицом, ухаживающим за ним. Поскольку сегодня наших знаний этиологии, патофизиологии и фармакологии АР недостаточно, есть необходимость в дополнительных, хорошо разработанных клинических исследованиях, результаты которых в будущем могут стать директивными для врачей в определении направлений фармакотерапии у данного контингента больных.

Подготовил Юрий Матвиенко

  • 1 Первазивные расстройства развития — группа психических расстройств, характеризующихся нарушением развития во многих сферах, включая шаблоны социального взаимодействия, вербальные и невербальные навыки общения, воображение, заинтересованность и стереотипные поступки. К ним относятся АР, синдром Ретта, детское дезинтегративное расстройство и синдром Аспергера.
  • 2 Болезнь Борна — летальный энзоотический энцефалит у лошадей, крупного рогатого скота и овец, вызванный одноименным вирусом. Клинические проявления включают тремор, общую слабость и вялый паралич.
  • 3 Лимбическая система — группа структур головного мозга, общих для всех млекопитающих, связанных с обонянием, вегетативными функциями, эмоциями и поведением.
  • 4 Стриатум (полосатое тело) — составляющая часть базальных ядер, представляющая собой подкорковое скопление серого и белого вещества около таламуса в каждом из полушарий головного мозга, участвующая в реализации двигательных функций.
  • 5 Дистония — патологическое состояние, характеризующееся непроизвольными медленными круговыми и другими движениями отдельных частей тела, которые сопровождаются положением максимального отклонения, продолжительностью до одной минуты.
  • 6 Поздняя дискинезия — гиперкинез периоральной зоны, возникающий при лечении нейролептиками. Вызывается длительной блокадой дофаминергических рецепторов, проявляется вынужденными движениями языка, щек и жевательных мышц. Лечится отменой антипсихотических средств или повышением их дозы, но даже при этом в большинстве случаев имеет персистирующий характер.
  • 7 Парциальные судороги — какие-либо судороги, связанные с раздражением специфических участков коры головного мозга. При этом сознание может как сохраняться, так и изменяться, для них также характерна вторичная генерализация.