Інтенсивна терапія статином
після гострих коронарних синдромів
Скорочений виклад
Гострі коронарні синдроми (ГКС), які визначаються як нестабільна стенокардія або гострий інфаркт міокарда (ГІМ), — це серйозний виклик для клініцистів, оскільки супроводжуються високою частотою і ризиком виникнення ранніх повторних серцево-судинних подій. У США щороку госпіталізують з приводу ГКС приблизно 1,5 млн пацієнтів. В інших західних країнах величина проблеми є подібною. Незважаючи на недавні досягнення в медикаментозних і інтервенційних методах лікування, залишається дуже високий ризик виникнення ранніх повторних ішемічних подій після індексного ГКС. Наприклад, після виникнення ГКС без елевації сегмента ST 6-місячний ризик смерті або повторного нефатального ІМ становить приблизно 8-10%, а ризик смерті, гострого ІМ або повторної нестабільної стенокардії сягає 20%. Мало того, технічно успішне лікування індивідуального ураження(нь) коронарної артерії, яке було відповідальним за ГКС, за допомогою інвазивних черезшкірних методик чи АКШ не впливає на патофізіологію атеросклерозу коронарних артерій і лише помірно знижує ризик наступних коронарних подій. І справді, два недавні великі дослідження засвідчили, що реваскуляризація уражень коронарної артерії, які спричинили ГКС, запобігає приблизно лише 20% повторних ішемічних подій. Хоча процедури реваскуляризації є ефективними в полегшенні стенокардії, коронарні ураження (бляшки), які будуть відповідальними за наступні гострі ІМ, переважно не ті, що створюють найважчі ступені стенозу на попередній ангіограмі. І справді, майбутні розриви бляшок більш імовірно будуть виникати серед переважної кількості бляшок, які викликають менший ступінь обструкції, ніж серед меншої кількості бляшок, які викликають більший ступінь обструкції. Таким чином, нашим завданням є ідентифікувати безпечний і ефективний метод медикаментозного лікування, який би чинив сприятливий модифікуючий вплив на артеріальну стінку, щоб зменшити високий ризик повторних ішемічних подій після ГКС.
До недавнього часу ліпідознижуюча терапія розглядалась як довготермінова стратегія зниження серцево-судинного ризику, а не як втручання, яке треба застосовувати при лікуванні пацієнтів з ГКС. Така загальноприйнята точка зору базувалась на експериментальних і ангіографічних доказах того, що медикаментозне зниження ліпідів промотує поступове видалення ліпідів із атеросклеротичних бляшок, викликаючи поступову і помірну регресію коронарних стенозів. Вона також базувалась на даних масштабних клінічних досліджень, включаючи дослідження 4S, CARE, LIPID і HPS. Ці дослідження встановили, що ліпідознижуюча терапія середніми дозами симвастатину (від 20 до 40 мг/день) чи правастатину (40 мг/день) знижує ризик смерті і нефатальних ішемічних серцево-судинних подій у пацієнтів із стабільною ІХС. Однак для виявлення зниження частоти подій у цих дослідженнях необхідно було 1-2 роки лікування статином.
Сповільнену появу позитивного ефекту лікування статинами в цих епохальних дослідженнях можна пояснити одним або більше з таких факторів: 1) необхідна пролонгована експозиція до препарату, щоб проявились позитивні ефекти; 2) необхідний пролонгований період, щоб накопичилась достатня кількість подій у стабільних популяціях пацієнтів, з яких було виключено пацієнтів з недавніми ГКС; 3) щоб з’явився позитивний ефект у ранньому періоді після ГКС, необхідна інтенсивна терапія статином (тобто найвищі дози і/або найефективніші ліпідознижуючі препарати, а не субмаксимальна за інтенсивністю терапія, яка застосовувалась у згаданих дослідженнях). Таким чином, питання про те, чи може ліпідознижуюча терапія зменшити частоту серцево-судинних подій у ранньому періоді високого ризику після ГКС, залишилось без відповіді у згаданих дослідженнях.
Фізіологічне підґрунтя для ранньої терапії статином після гострих коронарних синдромів
Існує кілька потенційних механізмів, через які терапія статинами може сприятливо і швидко модифікувати фізіологію інтерфейсу “стінка коронарної артерії–кров”, наслідком чого є зниження ранніх повторних ішемічних подій після ГКС. Ці механізми включають вплив на запалення, цілісність ендотелію і його функцію, тромбоз, а також склад бляшки і її морфологію.
Атеросклероз є запальним процесом, який характеризується інфільтрацією артеріальної стінки макрофагами і Т-лімфоцитами. Окислений холестерин ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) перебуває серед факторів, які активують ці запальні клітини, внаслідок чого вони вивільняють продукти, які потенційно шкідливо впливають на стабільність атеросклеротичних бляшок. Наприклад, активовані макрофаги можуть секретувати тканинний фактор, який має виражену протромботичну дію, а також матриксні металопротеїнази, які викликають деградацію фіброзної капсули атеросклеротичної бляшки і компрометують її структурну цілісність. Патофізіологічні дослідження засвідчили, що запальні інфільтрати особливо виражені в розірваних бляшках, які спричинили ГКС. Крім того, рівні запальних маркерів у крові, таких як С-реактивний протеїн (СРП) і розчинна ліганда CD40 (sCD40L), як звичайно, підвищені після ГКС і асоціюються з поганим прогнозом. Статини можуть викликати неймовірно швидкі протизапальні ефекти після ГКС. У дослідженні 40 пацієнтів з ГКС, які були дібрані за показником високого вихідного рівня СРП, лікування аторвастатином* у дозі 40 мг/день асоціювалось із середнім зниженням рівня СРП на 43 мг/л на момент виписки зі стаціонару (у середньому 4 дні від початку лікування) порівняно з середнім зниженням на 5 мг/л за той сам період часу серед пацієнтів, які отримували плацебо (рис. 1). Хоча таке швидке зниження СРП при лікуванні статином може відображати пригнічення синтезу СРП печінкою, а не послаблення судинного чи міокардіального запалення, однак воно може бути клінічно важливим, оскільки СРП може бути прямим учасником атеротромботичного процесу. Дослідження амбулаторних пацієнтів з гіперхолестеринемією засвідчило, що симвастатин знижував рівні СРП в межах 14 днів від початку лікування.
- *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.
Рис. 1. Ефект аторвастатину або плацебо на середні рівні С-реактивного протеїну (СРП) після гострого коронарного синдрому (ГКС). Загалом 90 пацієнтів з ГКС і вихідними рівнями СРП >14 мг/л були рандомізовані на лікування аторвастатином 40 мг або плацебо. Рівні СРП на момент рандомізації, які визначались у межах 24 годин від госпіталізації з приводу ГКС, становили в середньому 60 мг/л у групі аторвастатину і 46 мг/л у групі плацебо (несуттєва різниця). Аналіз крові в динаміці виконували на момент виписки з лікарні (у середньому через 3-4 дні від початку лікування) і знову через 30 днів. Аторвастатин сприяв зниженню СРП в обох часових точках.
Атеросклероз асоціюється з порушеною судинною ендотеліальною функцією, а порушення ендотеліальної функції коронарних артерій є особливо вираженими у пацієнтів з ГКС. Гіперліпідемія сприяє ендотеліальній дисфункції, знижуючи активність NO-синтази і посилюючи катаболізм NO. І навпаки, корекція гіперліпідемії за допомогою статинів може частково відновлювати ендотеліальну функцію, посилюючи експресію ендотеліальної NO-синтази і збільшуючи популяцію циркулюючих ендотеліальних клітин-попередників, які допомагають відновлювати пошкоджений ендотелій. Поліпшення ендотеліальної функції плечової артерії засвідчували в межах 1 місяця від початку терапії статином і в межах годин після аферезу, за допомогою якого видаляли холестерин ЛПНГ з плазми. Однак поліпшення ендотеліальної функції коронарних артерій може бути дещо повільнішим процесом.
Гіперліпідемія може промотувати протромботичний стан і, навпаки, зниження ліпідів може допомогти викликати зворотний процес. Серед протромботичних наслідків гіперліпідемії — посилення активації тромбоцитів, зниження продукції NO судинним ендотелієм і посилення секреції тканинного фактору активованими макрофагами. І навпаки, було засвідчено, що лікування статином протягом 4 тижнів коригує патологічне відкладення тромбоцитарного тромбу на біологічному середовищі, вивільнення тканинного фактору активованими макрофагами і продукування тромбоксану тромбоцитами.
І, насамкінець, ліпідознижуючі препарати можуть викликати сприятливе фізикальне ремоделювання бляшок, видаляючи ліпіди зсередини атеросклеротичних утворів. Цей ефект може виникати в межах значно коротшого проміжку часу, ніж передбачали на підставі попередніх досліджень. За допомогою внутрішньосудинного ультразвуку виявили зменшення об’єму бляшок у межах 6 місяців після ГКС у 24 пацієнтів, рандомізованих на лікування аторвастатином 20 мг/день, тоді як об’єм бляшок збільшився у 24 пацієнтів, рандомізованих до плацебо.
Клінічні докази на підтримку раннього застосування статинів при ГКС
Отже, які ми маємо клінічні докази того, що раннє лікування статинами забезпечує суттєве зниження частоти серцево-судинних подій у пацієнтів з недавнім ГКС?
Обсерваційний аналіз. Про позитивний ефект раннього призначення терапії статинами після ГКС було зроблено припущення у 2-х великих обсерваційних аналізах, але не в третьому аналізі. У когорті, яку становили майже 20 000 пацієнтів з першим ІМ, після корекції за 42 коваріантами, смертність протягом року становила 3,7% серед пацієнтів, які на момент виписки отримували статин, і 5% серед пацієнтів, які статин не отримували; відносний ризик 0,75 (р=0,001). В аналізі більше 20000 пацієнтів з ГКС, яких було залучено в дослідження GUSTO IІb і PURSUIT, застосування ліпідознижуючих медикаментів (переважно статинів) на момент виписування зі стаціонару асоціювалось із співвідношенням ризику для смерті 0,67 (р=0,023). На противагу цьому аналіз більше 12 000 пацієнтів з ГКС, яких було включено в дослідження SYMPHONY, не виявив явного ефекту раннього застосування статинів на смертність протягом 1 року (скориговане співвідношення ризику 0,99). Тому дані обсерваційних досліджень не привели до консенсусу стосовно того, чи статини забезпечують ранній сприятливий ефект після ГКС.
Рандомізовані клінічні дослідження. На нинішній день завершено 6 великих рандомізованих досліджень статинів при ГКС, 5 з них опубліковані (табл. 1). Три з цих досліджень мали недостатню потужність, щоб визначити ефект лікування на серцево-судинні події. Дослідження PACT (the Pravastatin Acute Coronary Treatment) і PRINCESS (the Prevention of Ischemic Events by Early Treatment with Cerivastatin) були припинені передчасно з адміністративних чи регуляторних причин, а дослідження FLORIDA (the Fluvastatin on Risk Diminishment After Acute Myocardial Infarction) мало достатню потужність для сурогатної кінцевої точки (амбулаторна ішемія при холтерівському моніторингу), але не для клінічних подій. У дослідженні PACT порівнювали лікування правастатином у дозі 20-40 мг чи плацебо протягом 1 місяця після ГКС у 3408 пацієнтів. У дослідженні PRINCESS порівнювали лікування церивастатином 0,4 мг/день чи плацебо протягом 3 місяців після ГКС у 3605 пацієнтів, а в дослідженні FLORIDA порівнювали лікування флювастатином у дозі 80 мг/день чи плацебо протягом 1 року в 540 пацієнтів.
Таблиця. Підсумок великих рандомізованих клінічних досліджень статинів
у пацієнтів з гострими коронарними синдромами
Дослідження (рік публікації) | Лікування (середній Х-ЛПНГ) | Лікування (середній Х-ЛПНГ) | Тривалість | Кількість пацієнтів | Первинна кінцева точка | Результати |
---|---|---|---|---|---|---|
MIRACL (2001) | Плацебо (135 мг/дл) | Аторвастатин 80 мг (72 мг/дл) | 4 місяці | 3086 | Смерть, ГІМ, госпіталізація з приводу повторної нестабільної ішемії міокарда або реанімована зупинка серця. Інсульт був вторинною кінцевою точкою | Аторвастатин знизив первинну кінцеву точку з 17,2% у групі плацебо до 14,6% у групі аторвастатину (р=0,048). Частота інсультів була знижена з 1,6% до 0,8% (р=0,045) |
FLORIDA (2002) | Плацебо (149 мг/дл) | Флювастатин 80 мг (103 мг/дл) | 1 рік | 540 | Смерть, ГІМ, госпіталізація з приводу повторної нестабільної ішемії міокарда, коронарна реваскуляризація чи ішемія на амбулаторній ЕКГ | Не було суттєвих відмінностей у первиній кінцевій точці. Серйозні клінічні події виникли у 27,9% пацієнтів групи плацебо і 26,6% пацієнтів групи флювастатину |
PROVE-IT (2004) | Правастатин 40 мг (95 мг/дл) | Аторвастатин 80 мг (62 мг/дл) | 2 роки | 4162 | Смерть, ГІМ, госпіталізація з приводу повторної нестабільної ішемії міокарда, коронарна реваскуляризація або інсульт | Менше кінцевих точок при лікуванні аторвастатином (22,4%), ніж при лікуванні правастатином (26,3%, р= 0,005). Аторвастатин знизив чстоту смерті або ГІМ на 18% (р=0,06) |
A to Z (2004) | Плацебо (124 мг/дл), після чого симвастатин 20 мг (81 мг/дл) | Симвастатин 40 мг (62 мг/дл), після чого симвастатин 80 мг (66 мг/дл) | 4 місяці (плацебо-контрольована фаза); 2 роки (включаючи фазу активного порівняння) | 4496 | Серцево-судинна смерть, ГІМ, госпіталізація з приводу повторної нестабільної ішемії міокарда або інсульт | Не було суттєвих відмінностей між групами. У плацебо-контрольованій фазі (до 4 місяців) первинна кінцева точка виникла у 8,1% групи плацебо і 8,2% групи симвастатину. Через 2 роки події виникли у 16,7% групи плацебо-симвастатин 20 мг і 14,4% групи симвастатин 40 мг симвастатин 80 мг (р=0,14) |
PACT (2004) | Плацебо (про рівень Х-ЛПНГ не повідомлялось) | Правастатин 20-40 мг (про рівень Х-ЛПНГ не повідомлялось | 1 місяць | 3408 | Смерть, ГІМ чи госпіталізація з приводу повторної нестабільної ішемії міокарда | Не було суттєвих відмінностей у первинних кінцевих точках, які виникли у 12,4% пацієнтів групи плацебо і 11,6% пацієнтів групи правастатину |
PRINCESS (R.S. Wright, неопубліковані дані) | Плацебо (139 мг/дл) | Церивастатин 0,4 мг (97 мг/дл) | 3 місяці | 3605 | Серцево-судинна смерть, ГІМ, госпіталізація з приводу повторної нестабільної ішемії міокарда, ЗСН або інсульт | Не було суттєвих відмінностей між групами. Через 3 місяці первинна кінцева точка виникла приблизно у 13,2% пацієнтів групи плацебо і 11,8% групи церивастатину |
A to Z — Aggrastat to Zocor study; FLORIDA — Fluvastatin on Risk Diminishment After Acute Myocardial Infarction trial; MIRACL — Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering trial; PACT — Pravastatin Acute Coronary Treatment study; PRINCESS — Prevention of Ischemic Events by Early Treatment with Cerivastatin study; PROVE-IT — Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial; ГІМ — гострий інфаркт міокарда; ЗСН — застійна серцева недостатність; Х-ЛПНГ — холестерин ліпопротеїнів низької густини.
Були три інші дослідження, які завершились у запланований термін і в які було рандомізовано заплановану кількість хворих, і ці дослідження є базою нашого нинішнього розуміння ролі статинів після ГКС: дослідження MIRACLE (the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), дослідження A to Z (the Aggrastat to Zocor) і дослідження PROVE-IT (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy). У дослідженні MIRACLE 3086 пацієнтів з ГКС рандомізували на лікування аторвастатином у дозі 80 мг/день або плацебо протягом 4 місяців, таким чином у ньому порівнювали раннє і високої інтенсивності лікування статином з плацебо. У дослідженні A to Z рандомізували 4497 пацієнтів на початкове лікування симвастатином у дозі 40 мг/день або плацебо протягом 4 місяців. Через 4 місяці лікування змінили на симвастатин 80 мг/день у групі, які приймала 40 мг/день симвастатину, і на симвастатин 20 мг/день у групі плацебо; таке лікування тривало 2 роки. Таким чином, у дослідженні A to Z порівнювали раннє, середньої інтенсивності лікування статином з плацебо протягом 4 місяців, а після цього порівнювали лікування середньої інтенсивності з лікуванням високої інтенсивності. У дослідженні PROVE-IT порівнювали 2 активних лікування — середньої інтенсивності (правастатин 40 мг/день) і високої інтенсивності (аторвастатин 80 мг/день) — протягом 2 років. Показник первинної ефективності в кожному з трьох досліджень був подібним, але не ідентичним: 1) сукупна кінцева точка смерті, нефатального ІМ, реанімованої зупинки серця і повторної госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії (MIRACLE); сукупна кінцева точка серцево-судинної смерті, нефатального ІМ, повторної госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії чи інсульту (дослідження A to Z) і 3) сукупна кінцева точка смерті, нефатального ІМ, повторної госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії, інсульту і коронарної реваскуляризації, яку виконували ≥30 днів після рандомізації (PROVE-IT). У дослідженні MIRACLE коронарна реваскуляризація з приводу індексного ГКС була критерієм виключення. У ньому намагалися звести до мінімуму події, на які з малою ймовірністю могло би вплинути рандомізоване лікування. У дослідженні A to Z 44% пацієнтів виконали черезшкірне коронарне втручання з приводу індексного ГКС перед рандомізацією. У дослідженні PROVE-IT 69% пацієнтів виконали черезшкірне коронарне втручання з приводу індексного ГКС перед рандомізацією. Ще однією важливою відмінністю між цими дослідженнями є те, що в дослідженнях MIRACLE і A to Z виключали пацієнтів, які отримували статини на момент індексного ГКС, тоді як 25% пацієнтів з дослідження PROVE-IT входили в цю категорію. У жодному з цих досліджень не встановлювали нижньої межі вихідного загального холестерину чи холестерину ЛПНГ, але в кожному з них була встановлена верхня межа загального холестерину (від 6,2 до 7,0 ммоль/л).
Результати цих досліджень можна оцінювати в контексті кількох важливих питань. Чи свідчать ці дослідження про ефективність раннього лікування статинами після ГКС? Якщо так, чи залежить користь лікування від високої інтенсивності лікування статинами (тобто застосування найвищої дозволеної дози потужного статину) і/чи ступеня досягнутого зниження холестерину ЛПНГ? Яка необхідна тривалість лікування до того, як ефект стає очевидним? Чи вихідні рівні ліпопротеїнів і/чи маркерів запалення допомагають передбачити, які пацієнти матимуть користь від лікування?
Дослідження MIRACLE і PROVE-IT забезпечують доказ того, що терапія високої інтенсивності статином (аторвастатин 80 мг/день) знижує частоту ранніх повторних ішемічних подій після ГКС. У дослідженні MIRACL сукупна первинна кінцева точка через 4 місяці була знижена з 17,2% у групі плацебо до 14,6% у групі аторвастатину (р=0,048, рис. 2, зліва), а частота інсультів була знижена з 1,6% до 0,8% (р=0,045). Абсолютне зниження частоти інсультів, яке виявили в межах 4 місяців лікування аторвастатином 80 мг у дослідженні MIRACL, є подібним до зниження, яке спостерігали в межах 5 років лікування правастатином 40 мг у дослідженнях CARE і LIPID (рис. 3). У дослідженні PROVE-IT сукупна первинна кінцева точка була знижена через 2 роки лікування з 26,3% у групі правастатину 40 мг до 22,4% у групі аторвастатину 80 мг (р=0,005). Відмінність у частоті подій між групами ставала статистично значущою через 4 місяці. Таким чином, дослідження MIRACL засвідчило переваги високої дози аторвастатину над плацебо в межах 4 місяців від індексного ГКС, тоді як дослідження PROVE-IT засвідчило переваги високої дози аторвастатину над середньою дозою правастатину, причому переваги ставали очевидними в межах 4 місяців від індексного ГКС.
Рис. 2. Інтенсивне, але не середньої інтенсивності лікування статином знижує ранні повторні ішемічні події після гострого коронарного синдрому (ГКС). (Зліва) Порівняно з плацебо, 4 місяці високої інтенсивності лікування статином (аторвастатин 80 мг) знизило сукупну кінцеву точку смерті, нефатального гострого ІМ, реанімованої зупинки серця і повторної нестабільної стенокардії у дослідженні MIRACL. (Справа) Порівняно з плацебо, 4 місяці середньої інтенсивності лікування статином (симвастатин 40 мг) не знизило частоту ранніх повторних ішемічних подій у дослідженні A to Z. ЗР = зниження ризику.
Рис. 3. Рання інтенсивна терапія статином після гострого коронарного синдрому (ГКС) є ефективним способом зниження частоти інсультів. Виникнення фатального і нефатального інсульту розмістили на тій самій осі для дослідження MIRACL, дослідження CARE (16-тижневе дослідження аторвастатину 80 мг чи плацебо після ГКС) і дослідження LIPID (дослідження 40 мг правастатину чи плацебо в пацієнтів із стабільною ІХС). Абсолютне зниження частоти інсультів, досягнуте протягом 16 тижнів у дослідженні MIRACL, є подібним до зниження, якого досягли після приблизно 5 років рандомізованого лікування у 2 останніх дослідженнях.
На противагу цьому результати досліджень A to Z, PACT, PRINCESS і FLORIDA дають змогу припустити, що терапія статинами середньої інтенсивності забезпечує незначну користь або й узагалі не має переваг над плацебо протягом раннього періоду після ГКС. Протягом 4-місячної плацебо-контрольованої фази дослідження A to Z частота подій була 8,2% у групі симвастатину 40 мг і 8,1% у групі плацебо (рис. 2, справа). У дослідженні PACT частота подій протягом 30 днів була 11,6% у групі правастатину 20-40 мг і 12,4% у групі плацебо, відмінність несуттєва. У дослідженні FLORIDA серйозні клінічні події виникли у 23,4% пацієнтів після 1 року лікування флювастатином 80 мг/день порівняно з 24,7% пацієнтів, що отримували плацебо; відмінність несуттєва. У дослідженні PRINCESS 3 місяці рандомізованого лікування церивастатином 0,4 мг знизило частоту ішемічних подій приблизно на 1,4% порівняно з плацебо, але відмінність була статистично несуттєвою. Статистично незначущі тенденції, виявлені в дослідженнях A to Z і PACT, підтримують концепцію про те, що при більш інтенсивному лікуванні статином виявляється більша користь у ранньому періоді після ГКС. У дослідженні A to Z стратегія лікування симвастатином 40 мг, після чого призначали симвастатин 80 мг, супроводжувалась меншою кількістю подій через 2 роки (відносне зниження ризику 11%) порівняно зі стратегією призначення плацебо і після цього симвастатину 20 мг. У дослідженні PACT пацієнти, ліковані правастатином 40 мг, мали через 1 місяць відносне зниження ризику 10,5% порівняно з 0% серед пацієнтів, лікованих правастатином 20 мг.
Було би спокусливо зробити висновок, що більш виражене зниження холестерину ЛПНГ є тим механізмом, завдяки якому аторвастатин 80 мг, але не якісь інші режими призначення статинів знижує частоту ранніх повторних подій після ГКС. Однак дані не підтримують таке просте пояснення. Через 4 місяці рандомізованого лікування в дослідженні A to Z середня концентрація холестерину ЛПНГ була 1,6 ммоль/л у групі симвастатину 40 мг і 3,2 ммоль/л у групі плацебо. У дослідженні MIRACL середній рівень холестерину ЛПНГ був 1,9 ммоль/л у групі аторвастатину 80 мг і 3,5 ммоль/л у групі плацебо. Таким чином, відмінність у рівнях холестерину ЛПНГ між групами активного лікування і плацебо була практично ідентичною в обох дослідженнях, але аторвастатин у дозі 80 мг знизив частоту клінічних подій через 4 місяці лікування, тоді як симвастатин 40 мг — ні. Мало того, у багатофакторному аналізі дослідження MIRACL, який включав призначення відповідного лікування і концентрацію холестерину ЛПНГ (або до, або протягом рандомізованого лікування), власне призначення відповідного лікування, а не холестерин ЛПНГ було пов’язане з ризиком виникнення ішемічних подій. Незважаючи на відсутність чіткого зв’язку між холестерином ЛПНГ і частотою подій протягом перших 4 місяців після ГКС, дуже ймовірно, що ступінь зниження холестерину ЛПНГ при лікуванні статином протягом цього періоду має понижуючий ефект на частоту подій після 4 місяців. Це частково може пояснити, чому частота подій починає розходитись після 4 місяців між гілками лікування більш високої і менш високої інтенсивності в дослідженнях A to Z і PROVE-IT.
Наявні докази свідчать, що протизапальні ефекти інтенсивного режиму призначення статинів можуть бути пов’язані з клінічною користю після ГКС. У дослідженні MIRACL пацієнти з групи плацебо, які мали вихідну концентрацію у плазмі sCD40L над 90 центилем популяції дослідження, мали суттєво вищий ризик подальших ішемічних подій порівняно з пацієнтами групи плацебо, які мали концентрацію sCD40L нижче 90 центилю. Однак підвищений ризик, асоційований з високою вихідною концентрацією sCD40L, був повністю нівельований призначенням аторвастатину (рис. 4). Лікування аторвастатином порівняно з плацебо також асоціювалося із на 35% нижчими рівнями СРП через 4 місяці після ГКС. Подібно рівень СРП було знижено більш суттєво при лікуванні аторвастатином 80 мг, ніж при лікуванні правастатином 40 мг у дослідженні PROVE-IT.
Рис. 4. Висока концентрація розчинної ліганди CD40 (sCD40L) передбачає короткотерміновий ризик після гострого коронарного синдрому (ГКС) і те, що ризик можна знизити високою дозою аторвастатину. 16-тижневий ризик виникнення ішемічної кінцевої точки в дослідженні MIRACL спроектований для початкових рівнів sCD40L, які розділені по 90 центилю популяції дослідження. У групі плацебо рівні ліганди CD40 >90 центилю асоціювались із підвищеним ризиком, але цей ризик був нівельований при лікуванні аторвастатином 80 мг (р<0,01). Ці результати свідчать, що виражений прозапальний стан, який можна ідентифікувати за високими рівнями sCD40L, ідентифікує групу пацієнтів високого ризику, які, ймовірно, будуть мати користь від раннього інтенсивного лікування статином після ГКС.
Ефективність інтенсивного лікування статином після ГКС треба зважувати, враховуючи застереження стосовно безпеки. Було засвідчено, що аторвастатин 80 мг був безпечним у понад 3500 пацієнтів, які отримували цю дозу в дослідженнях MIRACL і PROVE-IT, а також в інших дослідженнях. У цих дослідженнях не було ідентифіковано жодного випадку рабдоміолізу. Приблизно 3% пацієнтів мали підвищення печінкових трансаміназ у >3 разів від верхньої межі норми.
Застосовуючи докази на практиці: раціональні рекомендації щодо лікування
Результати досліджень MIRACL і PROVE-IT свідчать, що в період після ГКС, який характеризується високим ризиком, більшість пацієнтів повинні отримувати високої інтенсивності лікування статином. Хоча більш виражене зниження холестерину ЛПНГ і маркерів запалення, таких як СРП, є очікуваними ефектами більш інтенсивного лікування статином, неясно, чи треба обирати чи титрувати дозу статину з метою досягнення специфічних цільових рівнів холестерину ЛПНГ чи СРП. Дослідження, які забезпечують доказ ефективності високої інтенсивності лікування статином після ГКС, використовували фіксовані дози, а не титрування дози з метою досягнення специфічних цільових рівнів Х-ЛПНГ чи маркерів запалення. Мало того, деякі сприятливі ефекти статинів можуть не відображатись ні рівнем Х-ЛПНГ, ні рівнем СРП. Тому, на нашу думку, пацієнти, ідентифіковані як група високого ризику на підставі недавнього ГКС, повинні отримувати лікування високою дозою потужного статину, якщо немає протипоказань, на період часу ≥2 років. У цьому контексті ефективність і безпека найбільш чітко встановлені для аторвастатину 80 мг. Хоча в недавно оновлених національних рекомендаціях зроблено припущення, що пацієнтів треба лікувати з метою досягнення рівня холестерину ЛПНГ <1,8 ммоль/л після ГКС, такий підхід зовсім не обов’язково означає лікування, що базується на доказах. Наприклад, можна розглянути пацієнта з ГКС, рівнем Х-ЛПНГ 2,8 ммоль/л і метаболічно стабільним станом. Лікування помірною дозою статину (наприклад, 20 мг симвастатину чи 40 мг правастатину), імовірно, знизить рівень холестерину ЛПНГ до приблизно 1,8 ммоль/л. Однак немає доказів із клінічних досліджень, які б свідчили, що таке лікування знижує ризик повторних серцево-судинних подій після ГКС.
Висновки
Хоча було доведено, що високої інтенсивності лікування статином є безпечним і ефективним після ГКС, треба визнати, що відносне зниження ризику в “позитивних” клінічних дослідженнях (MIRACL і PROVE-IT) було лише 16%. Незважаючи на лікування аторвастатином у дозі 80 мг, у 14,6% пацієнтів і надалі у межах 4 місяців після ГКС виникала смерть, гострий ІМ, інсульт або нестабільна стенокардія (дослідження MIRACL), а у 22,4% пацієнтів виникали такі події або вони потребували реваскуляризації в межах 2 років після ГКС (дослідження PROVE-IT). Крім того, призначення лікарями і піддатливість пацієнтів до рекомендованого лікування, включаючи статини, є далекими в реальних умовах від ідеального. Тому наше завдання як дослідників — знаходити нові методи лікування з метою зниження захворюваності і смертності після ГКС, а наше завдання як практиків — забезпечити те, щоб максимальна кількість пацієнтів отримувала користь від встановлених безпечних і ефективних методів лікування.