Основанная на доказательствах патогенетическая терапия рассеянного склероза

(расширенный обзор)*

Ю. А. Матвиенко
Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого, кафедра неврологии

• * Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.

Недавно были опубликованы результаты двух исследований, в которых сравнивались различные препараты бета-ИФН. Первое из них (Независимое сравнительное изучение интерферонов [INCOMIN]) было 2-летним, проспективным, рандомизированным, многоцентровым исследованием, в котором 188 больным с РРРС подкожно вводился ИФН бета-1b либо внутримышечно ИФН бета-1а. На протяжении 2 лет у 49 (51%) пациентов, получавших ИФН бета-1b, не было обострений, в отличие от группы, получавшей ИФН бета-1а, где их число достигло 33 (36%; P = 0,03); при этом у 42 (55%) по сравнению с 19 (26%), соответственно, не выявлены новые очаги при МРТ в Т2-режиме (P < 0,0003). В данном исследовании клиническая оценка не была слепой, следовательно, все клинические параметры представляли собой доказательства III класса; результаты МРТ, напротив, подвергались слепой оценке. При анализе результатов сравнительного исследования было обнаружено расхождение результатов, особенно касающихся эффективности обоих интерферонов при РРРС. Годовая частота обострений была ниже в группе лечения ИФН бета-1b и выше среди использовавших ИФН бета-1а по сравнению с относительными данными III фазы исследований. Таким образом, расхождение клинических характеристик в начале исследования позже привело к нивелированию его результатов.

Второе исследование под названием EVIDENCE (Доказательства дозозависимых эффектов интерферонов — Европейско-североамериканское сравнительное изучение эффективности) было рандомизированным, контролированным и многоцентровым, в нем сравнивался ИФН бета-1а в дозе 132 мкг подкожно раз в неделю с ИФН бета-1а в дозе 30 мкг внутримышечно раз в неделю у 677 пациентов с РРРС на протяжении 48 недель с первичной оценкой результатов через 24 недели после начала. Неврологическая и МРТ-оценка были слепыми, а больные знали, чем и как их лечат. На протяжении первых 24 недель у 74,9% (254/339) пациентов, получавших ИФН бета-1а подкожно в дозе 132 мкг еженедельно, обострений не наблюдалось, в отличие от представителей группы внутримышечного введения в дозе 30 мкг еженедельно, у 63,3% которых развивались обострения (214/338). Результаты подробного статистического анализа спустя 48 недель также указывали на преимущества подкожного введения. У пациентов, получавших более высокие дозы, количество активных очагов на МРТ (P < 0,001 на 24 и 48 неделе) было меньше по сравнению с получавшими сниженные дозы. Поскольку сравниваемые препараты вводились различными путями, в разных дозах и с разной частотой, данное исследование не представило четких объяснений относительно того, связано ли преимущество лучшего агента с перечисленными факторами. В настоящее время Американская неврологическая академия и Национальный совет по разработке клинических и практических директив с РС считают, что при данном заболевании “вероятно, существует дозозависимый эффект во время применения бета-ИФН”. Что касается пути введения, то он “вероятно, не имеет клинического значения, в частности, с точки зрения эффективности”.

Лечение бета-ИФН нередко вызывает побочные эффекты, например, гриппоподобные симптомы, и изменения лабораторных показателей, в частности, повышение уровня трансаминаз или лимфопению. Однако последние в основном доброкачественные, обычно исчезают на протяжении первых месяцев лечения и не требуют его отмены. Подкожное введение бета-ИФН может также вызывать местные постинъекционные реакции, их частота прямо связана с повышением дозы. Владение соответствующей методикой введения препарата, применение аутоинжекторов и одновременное назначение противовоспалительных средств могут минимизировать данные проблемы и увеличить комплаентность больного. В нескольких исследованиях было доказано появление нейтрализующих антител (НАт) у больных с РС в процессе интерферонотерапии. Это может ассоциироваться со снижением клинической эффективности препарата, хотя биологический механизм таких изменений остается неясным. Вероятно, частота НАт ниже при применении ИФН бета-1а, чем ИФН бета-1b, а также при внутримышечном введении по сравнению с подкожным. Согласно некоторым данным, НАт со временем могут исчезать. В рандомизированном исследовании на 161 пациентах с РРРС было засвидетельствовано, что ВВМП (из расчета 1 г в месяц на протяжении года) снижает образование НАт в ответ на назначение ИФН бета-1b до 50% показателей контрольной группы. Ожидаются и другие исследования. Вместе с тем клиническая ценность измерения уровня НАт у больных, находящихся на интерферонотерапии, остается сомнительной, и в настоящий момент решения относительно изменений в лечении должны быть основаны исключительно на клинических данных.

В целом же бета-ИФН демонстрируют стойкий положительный эффект в снижении клинических и томографических признаков РРРС, и поэтому в случае диагностики данного вида заболевания у пациента следует рассматривать вопрос об их применении.

Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат (ГА) — это полипептид, образованный четырьмя аминокислотами (L‑глютаминовой кислотой, L-лизином, L-аланином и L-тирозином) в специфическом молярном соотношении. Его иммунологические механизмы действия изучены не полностью, но в некоторых аспектах отличаются от того, что нам известно о бета-ИФН. В нескольких исследованиях утверждается, что ГА приводит к иммунному отклонению от ТН1 до ТН2-фенотипа, индуцирует антиген-специфические Т-клетки-супрессоры, которые перекрестно реагируют с вероятными аутоантигенами ЦНС и подавляют презентацию антигенов.

В большом многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании, проведенном Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group, 251 пациенту с РРРС с оценкой по шкале EDSS от 0 до 5,0, имевших два и более обострений за последние 2 года, назначалось плацебо или 20 мг ГА ежедневно подкожно сначала на протяжении 2 лет с последующим продолжением исследования еще на один год. Частота обострений на протяжении 2 лет существенно уменьшилась в основной группе (–29%, P = 0,007). Специфического МРТ‑контроля в конце исследования не проводилось. Следующее кратковременное исследование (было организовано при содействии European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group) проводилось с целью оценки динамики томографических признаков. В него было включено 249 больных с РРРС и оценкой по шкале EDSS от 0 до 5,0 и как минимум одним усиленным гадолинием очагом на МРТ в начале лечения — в основной группе наблюдалось существенное снижение общего количества очагов усиления (–35%, P = 0,001). Интересно, что терапевтический эффект ГА проявлялся только спустя 6 месяцев от начала лечения, а следовательно, по всей вероятности, он не оказывает немедленного влияния на ГЭБ, и его иммунологический эффект требует определенного периода для реализации. В открытом расширенном исследовании, проведенном Wolinsky J.S., Comi G., Filippi M. et al. на протяжении следующих 9 месяцев, в котором все пациенты (включая группу плацебо) были переведены на ГА, было обнаружено 54% снижение среднего числа очагов усиления у пациентов, переведенных с плацебо на исследуемый препарат, и дополнительное 24,6% снижение у больных, постоянно получавших активное лечение, что указывает на долгосрочный эффект ГА на протяжении 18 месяцев по данным МРТ.

Недавно были опубликованы результаты исследования долгосрочного клинического эффекта ГА за период 6 лет, проведенного под эгидой Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Пациенты из первичной популяции исследования, согласившиеся принимать участие в его открытой фазе, получали активный препарат. Такие участники сравнивались с контрольными больными с естественной динамикой болезни. На протяжении последующего катамнестического дообследования показатели EDSS стабилизировались, частота обострений ощутимо уменьшилась. Однако в настоящее время появились сомнения относительно достоверности положительных результатов, поскольку группа испытуемых формировалась по принципу добровольности.

Побочные эффекты ГА в целом доброкачественные, местные постинъекционные реакции — обычно минимальны. На основе доступных данных можно сказать, что ГА снижает частоту обострений при РРРС, его можно рассматривать как препарат выбора у таких пациентов.

Глюкокортикоиды

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного, контролированного, простого слепого клинического исследования II фазы, проведенного Zivadinov R., Rudick R.A., De Masi R. et al. В нем участвовало 88 пациентов с РРРС, которые были распределены в группу фиксированного пульс-режима ВВМП (1 г раз в день на протяжении 5 дней с последующим переходом на пероральные формы и снижением дозы), курсами каждые 4 месяца на протяжении 3 лет, а затем каждые 6 месяцев на протяжении еще 2 лет или в группу ВВМП в аналогичном режиме, однако только при обострениях. Пациенты находились под наблюдением на протяжении 5 лет и не принимали каких-либо дополнительных препаратов, влияющих на исследуемую патологию. У больных, регулярно получавших пульс-терапию, было обнаружено замедление как атрофических процессов в головном мозге (изменение объема паренхимы головного мозга +2,6 в противовес –74,5 мл; P = 0,003), так и замедление прогрессирования инвалидизации (оценка по шкале EDSS в конце исследования 1,7 по сравнению с 3,4; P < 0,0001). Следовательно, регулярное применение пульс-терапии глюкокортикоидами может быть полезным в долгосрочном лечении РРРС, но в настоящее время она не считается методом лечения первой линии.

Внутривенное введение иммуноглобулинов

Внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ) оказывает многогранное воздействие на иммунную систему в процессе модуляции воспалительной демиелинизации, в целом положительно отражаясь на течении РС. На сегодняшний день лишь небольшое число больных участвовало в контролированных двойных слепых исследованиях, в которых подтвердилось, что ВВИГ может снижать частоту обострений, прогрессирование заболевания и количество усиленных гадолинием очагов на МРТ при РРРС. Очевидно, что данные исследования намного меньше проведенных при тестировании бета-ИФН и ГА. Недавно был проведен мета-анализ четырех исследований с целью изучения положительных эффектов ВВИГ при РРРС и параллельного сравнения его с другими препаратами, доступными для лечения данной болезни. Он подтвердил снижение годовой частоты обострений (P < 0,01) и повышение доли пациентов без таких обострений (P < 0,01) на фоне лечения упомянутыми препаратами, а также положительную динамику изменений по шкале EDSS (P = 0,04) и тенденцию к снижению частоты ухудшения общего состояния пациентов (P = 0,03). Конечно, по обоснованности доказательной базы ВВИГ невозможно сравнивать с бета-ИФН. Более того, оптимальную дозу иммуноглобулинов при лечении РС следует рассчитывать очень точно.

Таким образом, ВВИГ можно считать ценным методом альтернативного лечения РРРС, но никоим образом не первым выбором. Американская неврологическая академия и Национальный совет по разработке клинико-практических директив с РС считают лечение РРРС с помощью ВВИГ возможным у пациентов, которые не переносят или не хотят применять одобренные инъекционные препараты, в то же время такой метод требует последующих исследований для определения его однозначной роли в лечении данного заболевания.

Митоксантрон

Митоксантрон угнетает восстановление и синтез ДНК в клетках путем блокады ДНК топоизомеразы-II. В недавно опубликованных результатах рандомизированного, многоцентрового, плацебо-контролированного исследования MIMS (Митоксантрон при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе) было засвидетельствовано, что его внутривенное введение по схеме 12 мг/м² каждые 3 месяца эффективно замедляло прогрессирование инвалидизации и клинических обострений у больных с РРРС и ВПРС. Предыдущие открытые, рандомизированные, плацебо-контролированные, многоцентровые исследования у 51 пациента с высокоактивным РРРС как по клиническим, так и по томографическим данным указывают на то, что митоксантрон снижает частоту обострений при данном варианте болезни. В результате потенциальных явлений кардиотоксичности с тенденцией к аккумуляции препарат следует назначать только тем категориям больных, у которых прогрессирование заболевания невозможно контролировать традиционными методами иммуномодулирующей терапии.

Азатиоприн

Азатиоприн — это иммуносупрессор, использующийся в комбинации с другими агентами той же группы во избежание реакций отторжения трансплантата и при многих других иммуно-опосредованных заболеваниях. Сегодня на основании клинических исследований можно предполагать, что он снижает частоту обострений у больных с РС. В результате его профиля побочных эффектов азатиоприн, как правило, резервируется для пациентов с умеренно агрессивным вариантом болезни. Влияние данного препарата на прогрессирование инвалидизации не доказано. В целом на сегодняшний день он считается препаратом второй линии.

Натализумаб

Недавно опубликованы интересные материалы II фазы исследования натализумаба — препарата, разработанного для лечения РС моноклональными антителами против α4-интегринов. В данном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании 213 больных с РРРС или ремиттирующим ВПРС были распределены в отдельные группы на лечение натализумабом внутривенно в дозе 3 мг/кг, 6 мг/кг или плацебо каждые 28 дней на протяжении 6 месяцев. В обеих группах терапии наблюдалось существенное уменьшение количества новых очагов, усиленных гадолинием на МРТ (0,7 в группе, получавшей 3 мг/кг, 1,1 в группе, получавшей 6 мг/кг, и 9,6 в группе плацебо из расчета на одного пациента). Аналогично частота обострений была существенно ниже в обеих группах терапии. Данные результаты наводят на мысль, что воздействие антител на α4-интегрины может стать отдельным терапевтическим подходом при ремиттирующем РС. Однако, принимая во внимание небольшое количество подобранных больных и относительно короткий период терапии, четкие выводы, касающиеся безопасности подавления α4-интегринов, долгосрочной эффективности натализумаба и вероятности развития резистентности к нему, можно будет сделать только после завершения расширенной III фазы исследования, продолжающегося в настоящее время.

ЛЕЧЕНИЕ ВТОРИЧНО ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО РС

Терапевтические подходы к ВПРС намного сложнее, поскольку степень инвалидизации и воспалительной активности, определенные в зависимости от частоты обострений, существенно отличаются у различных больных. Поэтому врачебный подход должен быть индивидуальным, с тщательным взвешиванием ожидаемых клинических и потенциальных побочных эффектов избранных путей медикаментозного контроля над заболеванием.

Бета-интерфероны

Было проведено несколько больших, рандомизированных, плацебо-контролированных исследований бета-ИФН при ВПРС, из них в двух (Европейском и Североамериканском) изучался ИФН бета-1b. Первое исследование включало 718 пациентов с оценкой по шкале EDSS от 3,0 до 6,5 и двумя и более обострениями либо повышением оценки по EDSS более чем на 1 балл за последние 2 года; больные были сгруппированы на прием плацебо или стандартных доз ИФН бета-1b. В группе терапии было обнаружено выраженное снижение частоты прогрессирования по стандартным шкалам инвалидизации (–22%, P = 0,0008), а кроме того, существенное снижение частоты обострений и объема демиелинизирующих очагов на МРТ. Такие положительные эффекты, однако, были менее очевидными у больных с оценкой >/= 6,0 по шкале EDSS.

Были опубликованы только предварительные результаты Североамериканского исследования. Его структура была аналогична, однако статистически значимого снижения прогрессирования РС по EDSS засвидетельствовано не было. Причины такого несоответствия остаются неясными. Возможно, в когорте пациентов из Североамериканского исследования степень прогрессирования болезни была выше, а число наслоенных обострений намного меньше по сравнению с больными-европейцами, ведь известно, что бета-ИФН наиболее эффективны в фазе экзацербации. Однако все это лишь догадки.

Аналогично в Исследовании подкожного введения ИФН бета-1а при ВПРС (SPECTRIMS) не было обнаружено статистически достоверного уменьшения прогрессирования согласно EDSS. Заключительный подгрупповой анализ засвидетельствовал положительный эффект только у пациентов в фазе обострения (P = 0,027), однако обоснованность таких статистических подсчетов остается под вопросом.

Эффект внутримышечного введения ИФН бета-1а изучался у 436 пациентов с ВПРС и оценкой по шкале EDSS от 3,5 до 6,5 в исследовании IMPACT. Больные были сгруппированы на прием ИФН бета-1а в дозе 60 мкг (удвоенной по сравнению с рекомендуемой FDA дозой для лечения РРРС) или плацебо внутримышечно раз в неделю на протяжении 2 лет. Для оценки больных применялся сложный функциональный тест при РС (MSFC), включавший количественную, рассчитанную во времени оценку ходьбы на 25 футов, оценку движений руки (тест с 9 палочками) и познавательных качеств (тест на ритмичное серийное сложение на слух). ИФН бета-1а положительно (P = 0,033) повлиял только на результаты теста с 9 палочками, чего нельзя сказать о показателях EDSS. У пациентов в основной группе лечения частота обострений была на 33% ниже (P = 0,008).

Подводя итоги, следует отметить, что вполне реально рассматривать бета-ИФН для лечения больных с ВПРС с продолжающимся обострением. FDA уже одобрила ИФН бета-1b для терапии ВПРС, Европейское агентство EMEA также рекомендовало использование ИФН бета-1b и подкожно ИФН бета-1а при ВПРС с наслаивающимися экзацербациями. Положительные эффекты бета-ИФН у больных с ВПРС без обострений на сегодняшний день пока еще не выяснены.

Митоксантрон

Как уже упоминалось, в исследовании MIMS изучался эффект митоксантрона у 194 пациентов с РРРС или ВПРС. Больные были сгруппированы на внутривенное лечение плацебо или препаратом каждые 3 месяца на протяжении 24 месяцев, они также подвергались мультивариантному анализу по пяти клиническим параметрам. За 2 года в группе пациентов, получавших митоксантрон, отмечалось улучшение по сравнению с группой плацебо по следующим показателям: оценка по EDSS (P = 0,0194), амбулаторного индекса (P = 0,0306), количества пролеченных обострений (P = 0,0002), временного периода до первого пролеченного обострения (P = 0,0004) и стандартизированного неврологического статуса (P = 0,0268), что свидетельствует о положительных эффектах данного препарата в дозе 12 мг/м² каждые 3 месяца для уменьшения прогрессирования инвалидизации и клинических обострений. Во избежание явлений кардиотоксичности его рекомендуется давать в общей кумулятивной дозе на протяжении жизни не более 140 мг/м².

Циклофосфамид

Циклофосфамид — цитотоксический алкилирующий агент, проявляющий иммуносупрессивные свойства, который широко применяется в лечении опухолевых и аутоиммунных заболеваний. Несмотря на то, что многие открытые исследования и продемонстрировали его положительные лечебные эффекты, это не было подтверждено в плацебо-контролированных исследованиях. В свете таких данных и значительной токсичности роль циклофосфамида как препарата для терапии, модифицирующей болезнь, при РС остается неясной, его применение ограничивается пациентами, не отреагировавшими на другие, менее токсичные средства.

Метотрексат

Метотрексат является конкурирующим ингибитором синтеза ДНК и РНК и обладает иммуно­супрессивными свойствами. В двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании II фазы, проведенном Goodkin D.E., Rudick R A., VanderBrug Medendorp S. et al., больные получали 7,5 мг препарата либо плацебо перорально раз в неделю. Прогноз оценивался комплексно, при этом наблюдалось замедление прогрессирования ухудшения функций верхних конечностей в основной группе. На основе указанных наблюдений можно предполагать, что метотрексат благоприятно влияет на течение болезни у больных с прогрессирующим РС.

Циклоспорин

Циклоспорин представляет собой пептид с противовоспалительными свойствами; его эффекты при прогрессирующем РС еще в начале 1990-х гг. изучались в трех больших многоцентровых исследованиях. На основании их результатов предполагается, что препарат оказывает определенное положительное воздействие в случае названного варианта болезни, однако высокая частота побочных эффектов, в частности, нефротоксических, требует основательного взвешивания всех плюсов и минусов его применения. Американская неврологическая академия и Национальный совет по разработке клинико-практических директив в лечении РС рассматривают соотношение между риском и преимуществами данного средства как “неприемлемое”.

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО И ПРОГРЕССИВНО-РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РС

К сожалению, в настоящее время не существует доступного эффективного лечения ППРС и ПРРС. Недавно опубликованные результаты исследования эффективности внутримышечного введения ИФН бета-1а при ППРС не подтвердили ни одного эффекта относительно большинства клинических показателей. Также исследование с ГА при ППРС было остановлено по причине отсутствия какого-либо эффекта. Рассматривая возможность применения иммуносупрессоров, обязательно следует обстоятельно проанализировать все аспекты недоказанных направлений лечения.

ВЫВОДЫ

Целью эффективной патогенетической терапии при РС является снижение частоты и тяжести обострений, сокращение их продолжительности, ограничение побочных эффектов, облегчение симптомов, предотвращение прогрессирования инвалидизации и стимуляция восстановления пораженных тканей. За последние 10 лет был достигнут значительный прогресс в лечении данного демиелинизирующего заболевания, особенно РРРС. К сожалению, для ВПРС и ППРС/ПРРС терапевтический выбор достаточно ограничен (Таблица 1). Следует взвешивать все преимущества и риски у конкретного пациента. У медиков все же остаются надежды на появление и внедрение в практику более эффективных направлений лечения такой тяжелой патологии.

Таблица 1. Современные стратегии патогенетической терапии РС

ЛИТЕРАТУРА

1. Blevins G., Martin R. Future Immunotherapies in Multiple Sclerosis. Semin Neurol 2003;23(2):147-158.
2. Corboy JR, Goodin DS, Frohman EM. Disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2003;5:35-54.
3. ECTRIMS 04. Abstracts of the 20th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and the 9th Annual Meeting of Rehabilitation in Multiple Sclerosis. October 6-9, 2004, Vienna, Austria. Mult Scler. 2004 Sep;10 Suppl 2:S97-283.
4. Gaithier SA, Buckle GJ, Weiner HL. Immunosuppressive therapy for multiple sclerosis. Neurol Clin. 2005 Feb;23(1):247-72.
5. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002;58:169-178.
6. Neuhaus O, Archelos JJ, Hartung HP. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection. Trends Pharmacol Sci 2003;24:131-138.
7. Rizvi SA, Bashir K. Other therapy options and future strategies for treating patients with multiple sclerosis. Neurology. 2004 Dec 28;63(12 Suppl 6):S47-54.