МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Переносимость бета-блокаторов пожилыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью: исследование COLA ІІ

Сокращенное изложение

H. Krum, J. Hill, F. Fruhwald et al.
European Journal Heart Failure 2005 (Nov.)

1. ВВЕДЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является серьезной проблемой здравоохранения, она все еще сопровождается высокой смертностью, частыми госпитализациями, снижением качества жизни, представляя собой тяжелый груз для пациентов, их семей и системы здравоохранения. Стратегии лечения, основанные на блокаде нейро-гормональной системы, особенно применение ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов, улучшают показатели смертности и заболеваемости у пациентов с систолической ХСН. Однако и в настоящее время в повседневной практике бета-блокаторы недостаточно применяются при лечении пациентов с систолической ХСН, несмотря на большое количество данных, свидетельствующих об их клинической эффективности.

Пожилой возраст является распространенной причиной отказа от назначения бета-блокаторов. Это может частично являться следствием неуверенности относительно эффективности данных препаратов в упомянутой популяции пациентов, поскольку в широкомасштабные исследования бета-блокаторов преимущественно вовлекались относительно молодые пациенты, а больные старше 70 лет были недостаточно в них представлены.

Вопрос переносимости бета-блокаторов пациентами пожилого возраста с ХСН вызывает гораздо больше опасений, нежели эффективность. Специфическая оценка переносимости бета-блокаторов когортой пациентов пожилого возраста с ХСН еще не выполнялась. Поэтому с целью проведения такой оценки мы провели исследование COLA II (second Carvedilol Open-Label Assessment).

Целью исследования COLA II являлось изучение переносимости бета-блокатора карведилола* (после введения его в схему лечения) у пациентов пожилого возраста с систолической ХСН, которые, по мнению своих врачей, нуждались в таком средстве. Кроме того, следовало установить наличие разности в переносимости у пожилых пациентов с ХСН, разделенных на подгруппы в зависимости от возраста.

• *Компания КРКА зарегистрировала карведилол в Украине под названием КОРИОЛ.

2. МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

В исследовании COLA II проводилось проспективное изучение 1030 пациентов с ХСН старше 70 лет, которым было назначено первичное лечение альфа-бета-блокатором карведилолом. Это было многонациональное исследование, в которое включались пациенты с мая 2002 по август 2003 года. Оно проводилось в условиях повседневной клинической практики врачами общего профиля, семейными врачами, кардиологами и врачами-геронтологами. Исследование COLA II являлось проспективным, шестимесячным, обсервационным, в нем оценивалась переносимость карведилола, введенного в схему лечения пациентов, различных возрастных групп: 70–75, 75–80 и > 80 лет.

2.2. Критерии включения пациентов

Пациенты включались в исследование COLA II, если, по мнению лечащего врача, у них имелись клинические показания для назначения бета-блокатора, возраст больных должен был превышать 70 лет. В большинстве стран рекомендуется назначение бета-блокаторов пациентам с систолической ХСН (фракция выброса левого желудочка <40%) и симптомами, соответствующими II–IV классу по NYHA.

За критерий переносимости лечения был принят прием пациентами карведилола в дозе ≥6,25 мг дважды в день в конце шестимесячного периода исследования, причем на протяжении указанного периода времени срок приема препарата пациентом должен был составлять не менее трех месяцев.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Исходные демографические параметры

Три возрастные группы пациентов в целом были подобными, за исключением пола, поскольку с возрастом прогрессивно уменьшался процент мужчин, и частоты сахарного диабета, так как по мере старения наблюдается прогрессивное уменьшение процента пациентов с данным состоянием. Другие параметры практически не отличались между тремя возрастными группами, включая исходное лечение ХСН.

3.2. Артериальное давление и ЧСС

Исходное артериальное давление и ЧСС и те же показатели после 6 месяцев лечения карведилолом приведены в таблице. Изменения данных параметров были существенными в пределах трех возрастных групп. Через 6 месяцев лечения карведилолом отмечалось существенное снижение систолического АД, диастолического АД и ЧСС в пределах каждой возрастной группы. Однако при сравнении данных трех групп друг с другом разность изменений оказалась несущественной.

Таблица. Артериальное давление, ЧСС, функциональный статус и симптоматика
до и через 6 месяцев лечения карведилолом в исследовании COLA II

*р<0,05 исходный уровень в противовес 6 месяцам.

3.3. Другие критерии оценки

Фракция выброса левого желудочка (при расчете) существенно возросла через 6 месяцев терапии карведилолом во всех трех возрастных группах, однако разности в реакции между данными группами не отмечалось.

Во всех трех возрастных группах после 6 месяцев лечения карведилолом отмечалось существенное снижение функционального класса по NYHA, отличий в реакции при сравнении трех групп друг с другом не наблюдалось.

3.4. Переносимость карведилола

В целом хорошая переносимость карведилола отмечалась у 805 из 1009 (80%) из включенных в исследование COLA ІІ пациентов (в соответствии с приведенным выше критерием переносимости). Переносимость оказалась подобной независимо от пола (мужчины 78,9%, женщины 80,8%), наличия ишемической болезни сердца (77,8%) и госпитализаций в пределах последних шести месяцев (76,4%). Отмечались незначительные различия в переносимости по причине применения других медикаментов для лечения ХСН. Показатели переносимости составляли: 78,6% у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, 80,2% у больных, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, 76,5% у пациентов, получавших спиронолактон, 75,3% у больных, получавших диуретики, и 76,3% у получавших дигоксин.

Отмечалось статистически значимое ухудшение переносимости при увеличении возраста (рис. 1). Однако переносимость все еще оставалась высокой (76,8%) даже у пациентов старше 80 лет. Аналогично было отмечено прогрессивное ухудшение переносимости (статистически значимое) в соответствии с классом по NYHA. Лишь 62,7% пациентов с симптомами IV класса по NYHA хорошо переносили лечение карведилолом.

Рис. 1. Переносимость карведилола в зависимости от возраста в исследовании COLA ІІ. Отмечалось существенное снижение переносимости по мере старения.

Переносимость в соответствии с сопутствующими состояниями, являющимися относительными противопоказаниями для назначения бета-блокаторов, характеризовалась определенной степенью вариабельности. Ее показатели составляли 71,8% (87/224) у пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей, 67,5% (27/40) у пациентов, параллельно получавших амиодарон, однако у больных с сопутствующим сахарным диабетом данный показатель достиг 84,4% (206/244), значительно превысив цифры для всей группы больных.

На рисунке 2 представлены результаты однофакторного (левая панель) и многофакторного (правая панель) анализа предикторов переносимости карведилола в исследовании COLA ІІ. Влияние всех параметров было ожидаемым, за исключением диабета, являвшегося предиктором лучшей переносимости как при однофакторном, так и при многофакторном анализе.

Рис. 2. Однофакторный (левая панель) и многофакторный (правая панель) анализы переносимости карведилола в исследовании COLA II.

3.5. Причины повышения частоты отмены препарата с возрастом

Причины повышения частоты отмены карведилола с возрастом подытожены на рисунке 3. Как и предполагалось, возросла доля пациентов, у которых смерть была причиной отмены препарата по мере старения. Однако что касается других типичных причин отмены бета-блокатора (а именно прогрессирование сердечной недостаточности, симптоматическая гипотензия, брадикардия и применение амиодарона), не было обнаружено существенной разности в проценте пациентов с данными симптомами по мере старения.

Рис. 3. Причины отмены карведилола в зависимости от возраста.

3.6. Достигнутая доза

Достигнутая доза существенно не отличалась в различных возрастных группах, однако наблюдалась тенденция к прогрессивному уменьшению дозы по мере старения. Пациенты в возрасте 70–75 лет достигли средней дозы 33,3 мг/день, 75–79 лет — 30,4 мг/день и >80 лет — 29,3 мг/день.

3.7. Время до смерти и отмены исследуемого препарата

Отмечалось статистически значимое сокращение времени до отмены исследуемого препарата у пациентов, получавших дозы ниже средних (рис. 4). Также наблюдалось существенное сокращение времени до смерти в соответствии с дозой, то есть летальных случаев среди пациентов, получавших дозы ниже средней, было больше (низкая доза 12,3%, высокая доза 2,4%; р < 0,0001).

Рис. 4. Время до отмены карведилола в зависимости от дозы (низкая, в противовес высокой).

4. ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании впервые проспективно исследуется переносимость терапии бета-блокаторами в когорте пациентов пожилого возраста с ХСН в условиях реальной клинической практики. Основным выводом является в целом хорошая, несмотря на пожилой возраст, переносимость у пациентов, которым лечащий врач посчитал целесообразным назначить бета-блокатор. Отмечалось лишь незначительное снижение переносимости у пациентов старческого возраста, то есть старше 80 лет.

Не удивительно, что старение выступало предиктором как в однофакторном, так и многофакторном анализе снижения переносимости карведилола, это же касается низкого диастолического давления, наличия обструктивного заболевания легких и низкой фракции выброса. Несколько неожиданным было то, что наличие сахарного диабета в действительности сопровождалось лучшей переносимостью.

Также интересно отметить, что фармакодинамические и функциональные эффекты карведилола (включая положительное влияние на фракцию выброса левого желудочка) сохранялись в пределах когорты пожилых пациентов с систолической ХСН, причем отмечались только минимальные изменения в реакции на карведилол между тремя возрастными группами пациентов. Помимо того, регресс симптоматики в ответ на лечение карведилолом, о чем судили по классу NYHA, не различался в трех группах, то есть во всех группах пациентов было засвидетельствовано улучшение функционального класса.

Достигнутая доза 29–33 мг/день была несколько ниже, чем у пациентов более молодого возраста в таких открытых исследованиях, как СОLA, где средний возраст пациентов составлял 58 лет, а средняя достигнутая доза — 38 мг/день. Кроме того, дозы в клинических исследованиях с участием относительно молодых пациентов при активном титровании до целевой дозы также были выше (COPERNICUS — 38 мг/день, COMET — 42 мг/день). Тем не менее доза карведилола, достигнутая в исследовании COLA ІІ, проводившемся в условиях реальной клинической практики, подтверждает, что терапевтические дозы карведилола могут быть достигнуты даже в когорте пожилых пациентов с ХСН.

Также интересно отметить, что низкая доза карведилола ассоциировалась с ухудшением переносимости и повышением смертности среди таких пациентов. Перечисленные находки соответствуют предыдущим наблюдениям о том, что пациенты, способные переносить только сниженные дозы бета-блокатора, представляют самую сложную когорту, и это отражалось как худшей переносимостью введения терапии бета-блокатором, так и более высокой смертностью при лечении.

Обсервационный характер данного исследования является также и сильной стороной. В данном исследовании оценивалась реальная практика и, как оказалось, врачи, практикующие за пределами крупных университетских госпиталей, были способны успешно начать и поддерживать терапию карведилолом в клинически эффективных дозах у 4 из 5 пожилых пациентов с ХСН, которым было показано данное лечение.

Подводя итог, следует отметить, что в исследовании COLA II была впервые засвидетельствована переносимость лечения бета-блокаторами в когорте пожилых пациентов с ХСН. Кажется, что карведилол хорошо переносится пожилыми пациентами, с которыми сталкиваются врачи в своей повседневной клинической практике. Кроме того, пожилые пациенты с сопутствующими состояниями, рассматривающимися как относительные противопоказания к назначению бета-блокаторов, также хорошо переносят карведилол. Поэтому на основании наших результатов можно утверждать, что пожилым пациентам с систолической ХСН не должна быть противопоказана терапия карведилолом из-за опасений относительно переносимости.

Подготовил Владимир Павлюк