МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Переносимість бета-блокаторів літніми пацієнтами з хронічною серцевою недостатністю:
дослідження COLA ІІ

Скорочений виклад

H. Krum, J. Hill, F. Fruhwald et al.
European Journal of Heart Failure 2005 (Nov.)

1. ВСТУП

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є серйозною проблемою охорони здоров’я, вона і надалі супроводжується високою смертністю, частими госпіталізаціями, зниженням якості життя та серйозним навантаженням на пацієнтів, їхні сім’ї та систему охорони здоров’я. Стратегії лікування, що блокують нейро-гормональну систему, особливо інгібітори АПФ і бета-адреноблокатори, позитивно впливають на смертність і захворюваність у пацієнтів з систолічною ХСН. Однак і нині в щоденній практиці бета-блокатори недостатньо застосовуються в лікуванні пацієнтів з систолічною ХСН, незважаючи на велику кількість даних, що свідчать про їх клінічну ефективність.

Літній вік є поширеною причиною непризначення бета-блокаторів. Це може бути частково наслідком невпевненості стосовно ефективності цих препаратів у цієї популяції пацієнтів, оскільки в широкомасштабні дослідження бета-блокаторів переважно залучали молодших пацієнтів, а пацієнти віком > 70 років були представлені в них недостатньо.

Однак ще більшим застереженням, ніж ефективність, може бути питання переносимості бета-блокаторів пацієнтами з ХСН літнього віку. Специфічну оцінку переносимості бета-блокаторів когортою пацієнтів літнього віку з ХСН ще не було виконано. Тому для проведення такої оцінки ми виконали дослідження COLA II (second Carvedilol Open-Label Assessment).

Метою дослідження COLA II було встановити переносимість введення у схему лікування бета-блокатора карведилолу* в пацієнтів літнього віку з систолічною ХСН, які з погляду їхніх лікарів потребували такого засобу. Додатковою метою було встановити, чи були відмінності в переносимості такого лікування в пацієнтів літнього віку з ХСН, яких розділили на підгрупи відповідно до віку.

• *Компанія КРКА зареєструвала карведилол в Україні під назвою КОРІОЛ.

2. МЕТОДИ

2.1. Дизайн дослідження

У дослідженні COLA II проспективно вивчали 1030 пацієнтів з ХСН, які мали вік понад 70 років і в яких лікар розпочав лікування альфа-бета-блокатором карведилолом. Це було багатонаціональне дослідження, в яке пацієнтів залучали з травня 2002 по серпень 2003 року. Його виконували в умовах щоденної клінічної практики загальні лікарі, сімейні лікарі, кардіологи і лікарі-геронтологи. Дослідження COLA II було проспективним, шестимісячним, обсерваційним, у ньому оцінювали переносимість введення у схему лікування карведилолу в пацієнтів, розділених на вікові групи 70–75, 75–80 і >80 років.

2.2. Критерії добору пацієнтів

Пацієнтів залучали в дослідження COLA II, якщо їхній лікар вважав, що вони мають клінічні показання для призначення бета-блокатора і їхній вік перевищував 70 років. У більшості країн рекомендують призначати бета-блокатори пацієнтам з систолічною ХСН (фракція викиду лівого шлуночка < 40%) і симптомами, які відповідають II-IV класу за NYHA.

За критерій переносимості лікування було взято прийом пацієнтами карведилолу в дозі ≥ 6,25 мг двічі на день у кінці шестимісячного періоду дослідження, причому протягом цього періоду пацієнт повинен був отримувати препарат не менше трьох місяців.

3. РЕЗУЛЬТАТИ

3.1. Вихідні демографічні параметри

Три вікові групи пацієнтів загалом були подібні між собою, за винятком статі, оскільки з віком прогресивно зменшувався відсоток чоловіків, і цукрового діабету, оскільки з віком спостерігається прогресивне зменшення відсотка пацієнтів з цим станом. Інші параметри практично не відрізнялись між трьома віковими групами, включаючи вихідні медикаменти для лікування ХСН.

3.2. Артеріальний тиск і ЧСС

Вихідний артеріальний тиск і ЧСС, а також ці параметри після 6 місяців лікування карведилолом підсумовано в таблиці. Зміни цих параметрів були суттєвими у межах трьох вікових груп. Через 6 місяців терапії карведилолом відзначено суттєве зменшення систолічного АТ, діастолічного АТ і ЧСС у межах кожної вікової групи. Однак при порівнянні цих трьох груп між собою різниця змін не була суттєвою.

Таблиця. Артеріальний тиск, ЧСС, функціональний і симптоматичний стан до і через 6 місяців лікування карведилолом у дослідженні COLA II

*р<0,05 вихідний рівень на противагу 6 місяцям.

3.3. Інші параметри, що оцінювались

Фракція викиду лівого шлуночка (коли її визначали) суттєво зросла через 6 місяців терапії карведилолом у межах всіх трьох вікових груп, проте не було відзначено відмінності в реакції між трьома групами.

Функціональний клас за NYHA суттєво знизився у межах всіх трьох вікових груп після 6 місяців лікування карведилолом, причому не було відмінності в реакції при порівнянні трьох груп між собою.

3.4. Переносимість карведилолу

Загалом лікування карведилолом перенесли 805 із 1009 (80%) із залучених у дослідження COLA ІІ пацієнтів (відповідно до поданого вище критерію переносимості). Переносимість була подібною незалежно від статі (чоловіки 78,9%, жінки 80,8%), наявності ішемічної хвороби серця (77,8%) і госпіталізацій у межах останніх шести місяців (76,4%).

Було незначне коливання переносимості залежно від застосування інших медикаментів для лікування ХСН. Переносимість була 78,6% у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, 80,2% у тих, що отримували блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, 76,5% у пацієнтів, які отримували спіронолактон, 75,3% у тих, хто отримував діуретики, і 76,3% у тих, хто отримував дигоксин.

Було відзначено статистично значуще зниження переносимості при збільшенні віку (рис. 1). Однак переносимість усе ще залишалась високою (76,8%) навіть у пацієнтів, які мали вік понад 80 років. Подібно було відзначено прогресивне зниження переносимості (статистично значуще) відповідно до класу за NYHA. Лише 62,7% пацієнтів з симптомами IV класу за NYHA могли переносити лікування карведилолом.

Рис. 1. Переносимість карведилолу відповідно до віку в дослідженні COLA ІІ. Було суттєве зниження переносимості із збільшенням віку.

Переносимість відповідно до супутніх станів, які є відносними протипоказаннями для призначення бета-блокаторів, мала певну ступінь варіабельності. Переносимість була 71,8% (87/224) у пацієнтів з обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, 67,5% (27/40) у пацієнтів, які паралельно отримували аміодарон, проте 84,4% (206/244), значно вищий показник, ніж для всієї групи хворих, був у тих, хто мав супутній цукровий діабет.

На рисунку 2 подано підсумок однофакторного (ліва панель) і багатофакторного (права панель) аналізу предикторів переносимості карведилолу в дослідженні COLA ІІ. Усі параметри мали очікуваний вплив, за винятком наявності діабету, який був предиктором ліпшої переносимості як при однофакторному, так і багатофакторному аналізі.

Рис. 2. Однофакторний (ліва панель) і багатофакторний (права панель) аналізи стосовно переносимості карведилолу в дослідженні COLA II.

3.5. Причини збільшення частоти відміни препарату з віком

Причини збільшення частоти відміни карведилолу з віком підсумовано на рисунку 3. Як і очікувалось, зростав відсоток пацієнтів, у яких смерть була причиною відміни препарату із збільшенням віку. Однак стосовно інших стандартних причин відміни бета-блокатора (а саме, погіршення серцевої недостатності, симптоматична гіпотензія, брадикардія і застосування аміодарону) не було виявлено суттєвих відмінностей у відсотку пацієнтів з цими симптомами із зростанням віку.

Рис. 3. Причини для відміни карведилолу відповідно до віку.

3.6. Досягнута доза

Досягнута доза не відрізнялась суттєво в різних вікових групах, однак була тенденція до прогресивного зменшення дози при збільшенні віку. Пацієнти віком 70–75 років досягли середньої дози 33,3 мг/день, 75–79 років — 30,4 мг/день і > 80 років — 29,3 мг/день.

3.7. Час до смерті і відміни досліджуваного препарату

Було статистично значуще зниження часу до відміни досліджуваного препарату в пацієнтів, які отримували дози нижче середніх (рис. 4). Також спостерігалось суттєве зниження часу до смерті відповідно до дози, а саме, було більше летальних подій у пацієнтів, які отримували дози нижче середньої (низька доза 12,3%, висока доза 2,4%; р < 0,0001).

Рис. 4. Час до відміни карведилолу відповідно до дози (низька на противагу високій).

4. ОБГОВОРЕННЯ

У цьому дослідженні вперше проспективно досліджується переносимість терапії бета-блокаторами в когорті літніх пацієнтів з ХСН в умовах реальної клінічної практики. Основним спостереженням є загалом добра, незважаючи на літній вік, переносимість у пацієнтів, у яких їхній лікар вважав за доцільне призначити бета-блокатор. Було відзначено лише незначне зниження переносимості навіть у дуже літніх пацієнтів, а саме віком >80 років.

Не викликає подиву, що збільшення віку було предиктором як в однофакторному, так і багатофакторному аналізі зниження переносимості карведилолу, це ж стосується низького діастолічного тиску, наявності обструктивного захворювання легень і низької фракції викиду. Дещо несподівано наявність цукрового діабету насправді передбачала ліпшу переносимість.

Також цікаво відзначити, що фармакодинамічні і функціональні ефекти карведилолу (включаючи позитивний вплив на фракцію викиду лівого шлуночка) зберігали у межах когорти літніх пацієнтів з систолічною ХСН, причому виявлено мінімальні зміни у відповіді на карведилол між трьома віковими групами пацієнтів. На доповнення до цього регрес симптомів на лікування карведилолом, про що судили за класом за NYHA, не змінювалась між трьома групами, тобто всі групи пацієнтів засвідчили поліпшення функціонального класу.

Досягнута доза 29–33 мг/день була дещо нижчою, ніж та, яку спостерігали в молодших пацієнтів у таких відкритих дослідженнях, як СОLA, де середній вік пацієнтів становив 58 років і середня досягнута доза — 38 мг/день. Крім того, дози у клінічних дослідженнях, де пацієнти були молодшими і їх активно титрували до цільової дози, були також вищими (COPERNICUS — 38 мг/день, COMET — 42 мг/день). Проте доза карведилолу, досягнута в дослідженні COLA ІІ, яке проводилось в умовах реальної клінічної практики, засвідчує, що терапевтичних доз карведилолу можна досягти навіть у когорті літніх пацієнтів з ХСН.

Також цікаво відзначити, що низька доза карведилолу асоціювалась з найгіршою переносимістю і найвищою смертністю в цих пацієнтів. Ці знахідки відповідають попереднім спостереженням, що пацієнти, які можуть толерувати лише нижчі дози бета-блокатора, становлять найважчу когорту, і це відображалось як гіршою переносимістю введення терапії бета-блокатором, так і вищою смертністю при лікуванні.

Обсерваційний характер цього дослідження є також і сильною стороною. Це дослідження оцінювало реальну практику і виявило, що лікарі, які практикують за межами великих університетських шпиталів, були здатні успішно розпочати і підтримувати терапію карведилолом у клінічно ефективних дозах у 4 з 5 літніх пацієнтів з ХСН, які вважались відповідними для цього лікування.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що в дослідженні COLA II вперше засвідчено переносимість лікування бета-блокаторами в когорті літніх пацієнтів з ХСН. Видається, що карведилол добре переноситься літніми пацієнтами, які трапляються в щоденній клінічній практиці. Мало того, літні пацієнти з супутніми станами, які розглядаються як відносні протипоказання для призначення бета-блокаторів, також добре толерують карведилол. Тому, базуючись на наших результатах, можна стверджувати, що для літніх пацієнтів з систолічною ХСН не повинна бути протипоказана терапія карведилолом через застереження стосовно переносимості.

Підготував Володимир Павлюк