“КЛАССОВЫЕ” ЭФФЕКТЫ И КРИТЕРИИ ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНОГО ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

О.Й. Жаринов
Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, кафедра кардиологии и функциональной диагностики

Оценка соотношения “классовых” эффектов препаратов и их особых фармакологических свойств — одна из ключевых проблем современной фармакотерапии. В эру “доказательной” медицины рассмотрение указанного соотношения в зависимости от результатов крупных исследований оказывает значительное влияние на разработку унифицированных терапевтических подходов. Наверное, чуть ли не важнейшим вопросом фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний является выбор оптимального представителя группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). Насколько значимы фармакологические отличия препаратов данной группы и, по большому счету, целесообразно ли увеличивать количество доступных препаратов? Распространяются ли результаты клинических исследований определенного препарата на других представителей группы ИАПФ? Как оценивать существующую практику, когда в алгоритмы лечения некоторых заболеваний включается определенная группа фармакологических средств без конкретного указания средств с доказанной эффективностью? С другой стороны, хорошо известно, что в перечне “жизненно необходимых” лекарственных средств (расходы на которые могут возмещаться) обычно включается только один препарат из каждой группы. Перечисленные вопросы требуют специального обсуждения в условиях увеличения количества доступных препаратов группы ИАПФ и после публикации в Украине специальных рекомендаций Европейского кардиологического общества по использованию препаратов данного класса1.

  • 1 МС, февраль-март 2005 р.

“КЛАССОВЫЕ” ЭФФЕКТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Понятие “классовых” эффектов нередко применяется для характеристики многих классов медикаментов. Стимулом для его внедрения стало стремление ограничить количество представителей каждого класса фармакологических средств, назначаемых пациентам, расходы на которые могут возмещаться страховыми компаниями или другими заинтересованными инстанциями. Первоначальная идея состояла в том, что убедительные результаты, полученные в крупных исследованиях с применением одного представителя определенного класса препаратов, могут автоматически распространяться на все другие препараты данного класса. Соответственно, можно рекомендовать применение “типичного” по фармакологическим свойствам и самого дешевого представителя какого-либо класса препаратов.

Идея о “классовых” эффектах приобретает все возрастающую популярность в последнее время. Во многих международных и национальных терапевтических рекомендациях приводятся алгоритмы с указанием названий определенных классов лекарственных средств, а не конкретных препаратов. Например, что касается лечения артериальной гипертензии, распространенным стало понятие “препаратов первой линии”. В то же время в формулярах “жизненно необходимых препаратов” Всемирной Организации Здравоохранения и соответствующих национальных органов нередко указаны только отдельные представители класса препаратов. В частности, среди ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, как правило, упоминается эналаприл, среди бета-адреноблокаторов — атенолол, несмотря на неблагоприятные результаты применения данного препарата в ряде контролированных исследований и мета-анализов2.

  • 2 МС, март 2005, с. 196-207.

Однозначного определения термина “классовые эффекты” нет. Вместо этого Администрация продуктов и медикаментов США (FDA) употребляет термин “классовая маркировка”, допуская, что “все продукты внутри класса достаточно подобны по химической структуре, фармакологическим свойствам, терапевтической активности и побочным реакциям” (Furberg C. D., 2000). Очевидно, вопрос о корректности термина “классовые эффекты” касается любой группы фармакологических средств и его, несомненно, стоит обсудить. В частности, определяющим механизмом действия всех ИАПФ является блокада конверсии неактивного ангиотензина І в активный метаболит ангиотензин ІІ. Можно предполагать, что все представители группы ИАПФ снижают уровни артериального давления, уменьшают нейрогуморальную активацию и поэтому могут применяться при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. С другой стороны, в немногих контролированных исследованиях проводилось сравнение различных представителей группы ИАПФ между собой. Своеобразный парадокс “классовых эффектов” заключается в отсутствии убедительных доказательств (полученных в специально организованных с данной целью контролируемых исследованиях), необходимых для экстраполяции результатов исследования одного препарата на применение другого.

Результаты контролированных исследований с применением различных ИАПФ существенно отличаются. Например, у пациентов с сердечной недостаточностью и/или дисфункцией левого желудочка снижение смертности от всех причин составляло соответственно 16% при применении эналаприла в исследовании SOLVD-Treatment (1991) и 27% при применении рамиприла в исследовании AIRE (1993). Риск повторного инфаркта миокарда уменьшился соответственно на 11 и 25% при использовании рамиприла в исследовании AIRE (1993) и каптоприла в исследовании SAVE (1992). Довольно значимыми были отличия влияния различных ИАПФ на прогрессирование ИБС: от отсутствия достоверного эффекта на прогрессирование заболевания и вероятность возникновения сердечно-сосудистых событий при применении квинаприла в исследовании QUIET (1999) до достоверного уменьшения риска комбинированной первичной конечной точки на 20% при применении периндоприла в исследовании EUROPA (2003) и 25% при применении рамиприла в исследовании HOPE (2000) соответственно. Отметим, что такие значимые различия результатов крупных исследований прежде всего обусловлены различием исходных характеристик больных, в том числе и по уровню риска. Например, среди пациентов с хронической ИБС — участников исследования EUROPA (2003) — большинство ранее перенесло острый инфаркт миокарда или подверглось реваскуляризации коронарных артерий, тогда как в исследование НОРЕ (2000) включались пациенты с множественными факторами риска, но без тяжелой структурной патологии сердца и дисфункции левого желудочка. Отличия профилактической эффективности ИАПФ у различных категорий больных частично зависят от антигипертензивного действия данных препаратов. В частности, “ответ” артериального давления на применение ИАПФ у пожилых пациентов, как правило, не так выражен, как у молодых. Важны также отличия дозовых режимов разных препаратов. Например, хорошо известно, что достижение целевой дозы ИАПФ у больных с сердечной недостаточностью достоверно не влияет на смертность, но уменьшает вероятность декомпенсации кровообращения и количество госпитализаций (исследование ATLAS, 2000). Однако для сравнения эффективности различных ИАПФ в сопоставимых дозах необходимы специальные исследования с целью уточнения целевых доз каждого препарата.

Несмотря на все указанные ограничения, бесспорно, эффективность только отдельных представителей группы ИАПФ при гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, бессимптомной дисфункции левого желудочка убедительно доказана и проверена по влиянию на “жесткие” конечные точки (табл. 1). В то же время эффект снижения артериального давления, очевидно, можно считать „классовым”, т. е. характерным для всех препаратов группы ИАПФ.

Таблица 1. ИАПФ с доказанной эффективностью (адаптировано согласно консенсусу Европейского кардиологического общества, 2004)

Показание Препараты с доказанной эффективностью

Сердечная недостаточность

Каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл

Бессимптомная дисфункция левого желудочка

Эналаприл, каптоприл, трандолаприл

Острый инфаркт миокарда

Каптоприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл

Артериальная гипертензия

Эналаприл, лизиноприл, каптоприл, периндоприл

Системный атеросклероз, ИБС, факторы риска

Рамиприл, периндоприл

Дискуссия относительно “классовости” эффектов ИАПФ значительно обострилась с 2000 года, после того как в исследовании НОРЕ впервые была доказана эффективность препарата группы ИАПФ рамиприла3 как средства первичной профилактики осложнений атеросклероза4. Напомним, что в этом крупном, плацебо-контролированном исследовании принимали участие свыше 9000 пациентов старше 55 лет с дополнительными факторами риска сердечно-сосудистых событий (признаки периферического атеросклероза, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и тому подобное), однако неконтролированной артериальной гипертензии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности у них не наблюдалось. Длительное использование рамиприла в дозе 10 мг на протяжении 5 лет позволило достоверно уменьшить количество случаев смерти, инфаркта миокарда, инсульта, коронарной реваскуляризации, остановки сердца и сердечной недостаточности, а также риск сахарного диабета. В субисследовании MICRO-HOPE (2000) был доказан профилактический эффект рамиприла на микро- и макрососудистые осложнения сахарного диабета. В сущности, результаты исследований НОРЕ и MICRO-HOPE впервые засвидетельствовали возможность достижения благоприятных эффектов вмешательства на ранних стадиях “сердечно-сосудистого континуума” и натолкнули на мысль о целесообразности применения рамиприла в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза. Но можно ли переносить результаты исследования НОРЕ на другие препараты группы ИАПФ?

  • 3 В Украине препарат зарегистрирован компанией “Эгис” (Венгрия) под названием Хартил, он является биоэквивалентом оригинального рамиприла (Тритаце компании “Авентис”), применявшегося в крупных контролированных исследованиях, но в Украине не зарегистрированного.
  • 4 МС, февраль 2000, с. 80-85.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА ИАПФ

Полученный в исследовании НОРЕ благоприятный эффект рамиприла объясняется, прежде всего, мощным вазопротекторным действием данного препарата, которое, в свою очередь, связано со способностью блокировать тканевую ренин-ангиотензиновую систему. В то же время выбор оптимального препарата в каждой конкретной клинической ситуации определяется многими факторами, в том числе безопасностью и переносимостью, соотношением стоимости и эффективности (табл. 2). В случае применения ИАПФ большое значение придается также мягкости воздействия эффекта и его продолжительному сохранению.

Таблица 2. Показатели, влияющие на рациональный выбор фармакологических средств (Brown M.J., 2003)

Категория показателей Показатели

Фармакодинамические

• Эффективность (смертность, заболеваемость, промежуточные, или “суррогатные” критерии)

• Мощность

Фармакокинетические

• Путь введения

• Частота приема

• Лекарственные взаимодействия

Переносимость

• Безопасность

• Побочные эффекты

Стоимость

• Одной таблетки / инъекции

• Лечения в целом (включая расходы на контрольные обследования, лабораторные анализы и тому подобное)

Все препараты из группы ИАПФ обладают общим свойством, предопределяющим принципиальный механизм их действия, — способность функциональной группы молекулы связываться с соответствующим локусом ангиотензин-превращающего фермента и таким образом обеспечивать его инактивацию. Все ИАПФ разделяются на три подгруппы в зависимости от химической структуры функциональной группы: сульфгидрильная (каптоприл), карбоксильная или бикарбоксильная (эналаприл, рамиприл, периндоприл, лизиноприл) и фосфинильная (фозиноприл). Очевидно, химическая структура каким-то образом обуславливает переносимость препаратов. В частности, считается, что наличие сульфгидрильной группы в молекуле каптоприла сопряжено с большей вероятностью некоторых побочных эффектов, но в то же время позволяет предотвратить развитие толерантности к нитропрепаратам. Тем не менее основные фармакодинамические свойства различных представителей класса ИАПФ в целом подобны. Различия между ними в первую очередь обусловлена некоторыми особенностями фармакокинетики (табл. 3).

Таблица 3. Фармакокинетические особенности препаратов группы ИАПФ (Furberg C., 2000)

Препараты Липофильность Tmax (ч.) Период полувыведения (ч.) Пути элиминации (%)

Беназеприл

+

1,5

21,0

Почки + печень

Каптоприл

+

1,0

2,0

Почки

Эналаприл

++

4,0

11,0

Почки

Фозиноприл

+++

3,0

12,0

Почки + печень (50/50)

Лизиноприл

0

7,0

13,0

Почки

Периндоприл

+

4,0

9,0

Почки

Квинаприл

++

2,0

3,0

Почки

Рамиприл

+

3,0

12,0

Почки + печень (70/30)

Спираприл

+

2,5

30,0

Почки + печень (50/50)

Трандолаприл

++

4,0

16–24

Почки + печень (30/70)

Прежде всего среди ИАПФ различаются пропрепараты и активные препараты. Необходимое условие для реализации влияния большинства ИАПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) — образование в печени активных метаболитов. Оно может замедляться или быть неполным у пациентов с заболеваниями печени. Очевидно, важнейшим физико-химическим свойством ИАПФ является липофильность, от которой в значительной степени зависит их способность проходить через клеточные мембраны и степень блокады тканевого ангиотензин-превращающего фермента (Opie L. H., 1999). Именно в отношении липофильных ИАПФ (рамиприла в исследовании НОРЕ и немного позже — периндоприла в исследовании EUROPA, 2003) получены наиболее весомые доказательства вазопротекторного эффекта, что позволяет обоснованно применять их в качестве средств первичной профилактики осложнений атеросклероза. В то же время в исследовании PEACE (2004) применение другого липофильного ИАПФ, трандолаприла, у пациентов со стабильной стенокардией напряжения и сохраненной фракцией выброса левого желудочка не позволило достоверно повлиять на риск смерти или тяжелых сердечно-сосудистых событий (рис. 1).

img 1

Рис. 1. Отличия между ИАПФ по растворимости в липидах. (Dell’Italia L. J. et al., 2002).

Следовательно, с точки зрения доказательной медицины понятие “классовых” фармако­логических эффектов подлежит проверке в организованных соответственным образом клинических исследованиях.

При сравнении фармакологических средств внутри определенного класса важно различать понятия эффективности и мощности препаратов. Эффективность — это максимальный ответ на лечение, тогда как мощность — физическая масса препарата, при которой достигается половина максимального ответа (Brown M. J., 2003). Соответственно, если врачи считают препарат А “более мощным”, нежели препарат Б, очевидно, речь идет об эффективности. В большинстве случаев физическая масса препарата, необходимая для достижения ответа на лечение, не является важным показателем, за исключением случаев местного применения препаратов. Несмотря на это, мощность может влиять на выбор некоторых пероральных препаратов, в том числе ИАПФ. Одним из факторов, обуславливающих мощность, является аффинность (сродство) препарата к целевой молекуле (рецептора, ионного канала, энзима) (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Отличия между ИАПФ по степени связывания с ангиотензин-превращающим ферментом (Dell’Italia L. J. et al., 2002).

Таким образом, мощность описывается как соотношение “времени до диссоциации” (например, отсоединение от рецепторов) и “времени до ассоциации” (связывание с рецепторами). Учитывая незначительные колебания последнего показателя, высокоаффинными считаются препараты, более длительно сохраняющие связь с целевыми молекулами, то есть диссоциация которых происходит медленнее. Среди ИАПФ наиболее стойким фармакологическим действием характеризуются препараты с наименьшим диапазоном терапевтических доз (табл. 4).

Таблица 4. Стандартные дозы ИАПФ и их коррекция при почечной недостаточности (адаптировано согласно консенсусу Европейского кардиологического общества, 2004)

Препараты Стандартная доза (мг) Доза (мг) при почечной недостаточности, клиренс креатинина 10–30 мл/мин

Беназеприл

2,5–20 два раза в день

2,5–10 два раза в день

Каптоприл

25–100 три раза в день

6,25–12,5 три раза в день

Зофеноприл

7,5–30 два раза в день

7,5–30 два раза в день

Цилазаприл

1,25 ежедневно

0,5–2,5 ежедневно

Эналаприл

2,5–20 два раза в день

2,5–20 два раза в день

Лизиноприл

2,5–10 ежедневно

2,5–5 ежедневно

Периндоприл

4–8 ежедневно

2 ежедневно

Квинаприл

10–40 ежедневно

2,5–5 ежедневно

Рамиприл

2,5–10 ежедневно

1,25–5 ежедневно

Спираприл

3–6 ежедневно

3–6 ежедневно

Трандолаприл

1–4 ежедневно

0,5–1 ежедневно

Фозиноприл

10–40 ежедневно

10–40 ежедневно

В ряде клинических случаев важным критерием выбора оптимального ИАПФ являются пути выведения препарата. Большинство ИАПФ преимущественно выводится через почки. Ввиду этого при заболеваниях почек повышается вероятность передозировки препарата, что, в свою очередь, требует коррекции дозы большинства ИАПФ (табл. 4). И наоборот, сбалансированное выведение печенью и почками позволяет улучшить переносимость ИАПФ при определенной сопутствующей патологии.

В конце концов, ИАПФ отличаются по скорости достижения и продолжительности сохранения медикаментозного эффекта, соотношением антигипертензивного действия в конце периода дозирования и в момент максимальной концентрации в крови (Т/Р). Данные характеристики тесно связаны со скоростью достижения максимальной концентрации в плазме и периодом полувыведения препарата. Они влияют на вероятность гипотензии после поступления в организм первой дозы, кратность дозирования и переносимость лечения. Возможность применения большинства ИАПФ (за исключением каптоприла и во многих случаях — эналаприла) всего один раз в сутки обеспечивает высокую приверженность пациентов к длительному лечению. С другой стороны, только каптоприл, а также эналаприлат (в форме для внутривенного введения) могут использоваться в качестве препаратов для неотложного лечения гипертензивного криза.

КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ВЫБОРА ИАПФ

При длительном применении медикаментозных средств важнейшим клиническим критерием выбора является соотношение эффективности и безопасности лечения. Данное соотношение невозможно оценить в одном контролируемом исследовании, поскольку серьезные побочные эффекты, способные “перечеркнуть” применение определенного препарата, могут и не проявиться за ограниченное время периода наблюдения у относительно небольшого числа (несколько сотен или тысяч) участников исследования. С другой стороны, когда препарат внедряется по новым показаниям, соотношение его безопасности и эффективности довольно сложно оценить на основании предыдущих результатов его применения. Только исследования с использованием других представителей группы ИАПФ способны ответить на вопрос, является ли рамиприл в исследовании НОРЕ уникальным относительно эффективности и безопасности. Очевидно, в популяции пациентов пожилого возраста без сердечной недостаточности и с низким уровнем ренина польза применения ИАПФ с высокой тканевой активностью только частично обусловлена снижением уровня артериального давления и больше связана с ангиотензин-независимыми механизмами действия этих препаратов, например, блокадой распада брадикинина. Можно предположить, что эффективность рамиприла как средства первичной профилактики сердечно-сосудистых событий в первую очередь объясняется именно этими механизмами, а не блокадой синтеза ангиотензин-превращающего фермента. Следует подчеркнуть, что такие механизмы могут отличаться по зависимости эффекта/переносимости от дозирования препарата. Например, для повышения концентрации брадикинина может потребоваться меньшая доза ИАПФ, чем для блокады образования ангиотензина ІІ. Потенциация брадикинина способствует повышению образования оксида азота в эндотелиальных клетках сосудов, однако именно с ней связано возникновение кашля и риск ангионевротического отека. Поэтому необходимо проверить безопасность продолжительного применения других ИАПФ в “популяции исследования НОРЕ”, то есть у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом и/или сосудистыми заболеваниями, при нормальном артериальном давлении и низком уровне ренина. При отсутствии данных сравнительных исследований логично отталкиваться от того, что применение проверенного препарата — рамиприла — в упомянутой категории пациентов способно обеспечить наиболее благоприятное соотношение эффективности и безопасности лечения.

Для сравнительной оценки эффективности различных представителей группы ИАПФ у постинфарктных больных заслуживают внимания результаты ретроспективного когортного исследования (Pilote L. et al., 2004). Были проанализированы результаты лечения 18453 пациентов с острым инфарктом миокарда старше 65 лет в 109 госпиталях провинции Квебек в Канаде с 1 апреля 1996 г. по 31 марта 2000 г. Среди участников исследования 7512 пациентов принимали препарат группы ИАПФ на протяжении как минимум одного года. После учета демографических, клинических показателей, особенностей применения определенных препаратов в отдельных госпиталях и определенными врачами, а также коррекции в зависимости от доз было установлено, что применение эналаприла, фозиноприла, каптоприла, квинаприла и лизиноприла ассоциировалось с большим уровнем смертности, нежели применение рамиприла. Показатели соотношения риска составляли соответственно 1,47 (95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,89), 1,71 (95% ДИ, 1,29–2,25), 1,56 (95% ДИ, 1,13–2,15), 1,58 (95% ДИ, 1,10–2,82), 1,28 (95% ДИ, 0,98–1,67) и 0,98 (95% ДИ, 0,60–1,60) для применения рамиприла (рис. 3).

img 3

Рис. 3. Кривые выживаемости больных с ИМ при применении различных ИАПФ (Pilote L. et al., 2004).

Определенными ограничениями указанного исследования были ретроспективный характер, отсутствие подробной клинической информации в административных базах данных, нехватка информации относительно факторов, способных повлиять на риск смерти и выбор препаратов врачами, а также несколько сокращенный период наблюдения за пациентами, принимающими рамиприл. Конечно, полученные результаты требуют проверки в исследованиях с прямым сравнением различных представителей группы ИАПФ. Несмотря на это, по мнению авторов, выбирая препарат в конкретной клинической ситуации, врач не должен исходить из наличия “классовых” эффектов ИАПФ, поскольку клинические эффекты различных представителей данного класса препаратов могут не совпадать.

В целом выбор оптимального препарата среди представителей одной фармакологической группы требует интегральной оценки всех критериев, обуславливающих внутриклассовые отличия. Для каждого из приведенных в таблице 2 определяющих факторов следует оценить степень убедительности имеющихся доказательств. После этого в каждом случае возникает проблема оценки препаратов с преимуществами и недостатками по различным критериям сравнения (когда, к примеру, один препарат характеризуется лучшей переносимостью, а другой — более эффективен). Окончательный выбор существенно зависит от ожидаемой приверженности больных к лечению, которая, в свою очередь, определяется соотношением эффективности, переносимости, удобства применения и стоимости. Особое значение придается сравнению стоимости и эффективности, в том числе при выборе между оригинальными и генерическими лекарственными средствами. Конечно, в большинстве случаев из двух препаратов логичнее выбирать более дешевый, если для второго не хватает доказанных преимуществ относительно эффективности, переносимости или удобства применения. Впрочем, весомым фактором, влияющим на решение врача, остается не всегда сбалансированная информация и определенное давление фармацевтических фирм-производителей, нацеливающих на выбор более дорогого препарата.

ИТОГИ

Таким образом, концепция “классовых” эффектов фармакологических средств не имеет общепринятого определения. Несмотря на подобность химической структуры и механизмов действия, препараты внутри одного класса могут существенно отличаться по фармакологическим свойствам и клиническим эффектам. Представители группы ИАПФ отличаются по степени угнетения активности ангиотензин-превращающего фермента в тканях, липофильности и вероятности побочных эффектов, связанных с рядом особенностей химической структуры, а также по превращению в активный метаболит, путям выведения и периоду полувыведения. В целом препараты группы ИАПФ обеспечивают аналогичные клинические эффекты у пациентов с артериальной гипертензией, дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью. В то же время степень их положительного влияния на заболеваемость и смертность может отличаться, в основном по причине отличий клинических показателей обследованных категорий пациентов и в связи с назначением различных доз препаратов. Очевидно, с позиций доказательной медицины результаты применения рамиприла в исследовании НОРЕ (2000) не следует переносить на других представителей группы ИАПФ. В то же время важными факторами выбора препарата в конкретной ситуации является стоимость, удобство применения и предшествующий опыт применения в клинике.

Литература

  1. Багрій А. Е., Вишнивецький І. І. Чи можна говорити про “ефект класу” стосовно позитивного впливу β-адрено­блокато­рів на серцево-судинний прогноз? // Медицина світу. — 2005. — Том 18. — Ч. 3. — С. 205-207.
  2. Робоча група Європейського кардіологічного товариства. Консенсус щодо застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при серцево-судинних захворюваннях // Медицина світу. — 2005. — Том. 18. — Ч. 2. — С. 103-110; Ч. 3. — С. 184-195.
  3. Brown M. J. A rational basis for selection among drugs of the same class // Heart. — 2003. — Vol. 89. — P. 687-694.
  4. Furberg C. D. Class effects and evidence-based medicine // Clinical Cardiology. — 2000. — Vol. 23, Suppl. IV. — P. 15-19.
  5. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // New Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 145-153.
  6. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 253-259.
  7. Opie L. H. Angiotensin converting enzyme inhibitors: The advance continues. — New York: Authors Publishing House, 1999. — 275 p.
  8. Pilote L. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. — P. 102-112, 157-158.
  9. Dell’Italia L. J. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with diabetes and coronary artery diseases // Curr Probl Cardiol. — 2002. — Vol. 27. — P. 4-36.