Оральные антикоагулянты
у пациентов с ишемической болезнью сердца

Сокращенное изложение

S. S. Anand, S. Yusuf
J Am Coll Cardiol 2003;4162S-69S

Оральные антикоагулянты (ОА) применяются у пациентов с сосудистыми заболеваниями уже более 40 лет, однако их роль все еще остается спорным вопросом. Это следствие того, что в рандомизированных исследованиях были получены противоречивые результаты, одни из них показали четкие преимущества, а другие не засвидетельствовали какой-либо пользы или продемонстрировали отрицательный эффект. Кроме того, ОА неудобны в применении, поскольку требуют строгого контроля и коррекции дозы во избежание избыточного антикоагулянтного эффекта. Это создает контраст с антитромбоцитарными препаратами, которые относительно безопасны, более удобны в применении с четкими доказательствами снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диагностированным поражением сосудов.

Для более надежного определения роли ОА в комбинации с антитромбоцитарной терапией и без нее недавно нами был выполнен мета-анализ* всех проведенных исследований ОА у пациентов с установленным диагнозом ИБС. Данный анализ предоставил весомые доказательства в пользу того, что терапия ОА высокой интенсивности (международный нормализованный индекс [МНИ] > 2,8) снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, а терапия ОА низкой интенсивности (МНИ < 2,0) — нет. Однако доступных данных было недостаточно, чтобы однозначно говорить о результатах влияния терапии ОА средней интенсивности (МНИ от 2 до 3) как с аспирином, так и без него. С момента опубликования данного мета-анализа было завершено шесть рандомизированных клинических исследований терапии ОА средней интенсивности у пациентов с ИБС.

• * См. предыдущий номер журнала “Медицина світу” (том XIX, н. 3, с. 207-214).

В данной статье представлены результаты упомянутых исследований и более четко описана роль ОА у пациентов с ИБС. В шести дополнительных исследованиях участвовало 14587 пациентов. В трех из них сравнивались три вида лечения: терапия ОА средней интенсивности плюс аспирин, только терапия ОА средней-высокой интенсивности и только аспирин. В других трех исследованиях проводилось сравнение терапии ОА средней интенсивности плюс аспирин только лишь с аспирином. Особенности шести новых исследований представлены в таблице, а их результаты приведены в тексте.

Таблица. Особенности последних исследований оральных антикоагулянтов

ASPECT II. Исследование ASPECT II (Antithrombotics in Secondary Prevention Events in Coronary Thrombosis) представляло собой многоцентровое открытое исследование с участием 993 пациентов с диагнозом “острый коронарный синдром” (ОКС). В пределах восьми недель после выписки из больницы пациентов рандомизировали на терапию ОА средней интенсивности (целевой МНИ от 2 до 3) в сочетании с низкой дозой аспирина (80 мг/день) (n = 333), ОА высокой интенсивности (целевой МНИ от 3 до 4) (n = 330) либо низкими дозами аспирина (n = 336). За пациентами проводилось наблюдение максимум 26 месяцев (в среднем — 12 месяцев). Первичной конечной точкой являлся первый случай ИМ, инсульта или смерти. Было обнаружено значительное снижение риска на 50% при сравнении комбинации ОА и аспирина (4,8%) только лишь с аспирином (9,2%; р <0,05). Также отммечалось существенное снижение риска на 45% при сравнении ОА (5,2%) только лишь с аспирином (9,2%; р <0,05). Значительно больше массивных кровотечений наблюдалось среди пациентов, получавших комбинацию ОА и аспирина (2,1%), по сравнению с пациентами, получавшими только ОА (0,9%) либо только аспирин (0,9%). Таким образом, у пациентов, госпитализированных с диагнозом ОКС, комбинация аспирина с ОА средней или высокой интенсивности является более эффективной в плане снижения частоты СС событий, нежели только аспирин.

BAAS. В исследование BAAS (Baloon Angioplasty and Anticoagulation Study) в целом было рандомизизировано 1058 пациентов. Из них 530 пациентов получали варфарин (МНИ от 2,1 до 4,8) плюс аспирин (100 мг/день), а 528 — только аспирин (100 мг/день). Через 30 дней совокупная конечная точка смерти, ИМ, реваскуляризации и инсульта наступила у 3,4% пациентов, получавших варфарин плюс аспирин, в противовес 6,4% пациентов, получавших только аспирин, что ассоциировалось со снижением относительного риска на 47% (р = 0,04). Через 1 год частота событий составила 14,3% в группе комбинированного лечения в противовес 20,3% в группе только лишь аспирина, что соответствовало снижению относительного риска на 29%. Частота массивных кровотечений за время госпитализации достигала 3,2% в группе комбинированного лечения в противовес 1% в группе только аспирина. В данном исследовании комбинация варфарина с аспирином, назначавшаяся за неделю до ангиопластики, использование которой продолжалось как минимум 6 месяцев, оказалась более эффективной, нежели только аспирин, с точки зрения профилактики ранних и поздних осложнений коронарной ангиопластики.

CHAMP. Исследование CHAMP (Combination Hemotherapy And Mortality Prevention) представляло собой рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивалась комбинация варфарина (МНИ от 1,5 до 2,5) плюс аспирин (81 мг/день) с монотерапией аспирином (162 мг/день) у пациентов, перенесших острый ИМ. Пациенты включались в исследование в пределах 14 дней после перенесенного ИМ и в результате было рандомизировано 5059 пациентов, средний период наблюдения в динамике составил 2,7 года. Первичной конечной точкой являлась общая смертность. Первичная конечная точка наступила у 17,6% пациентов, рандомизированных на комбинированное лечение, и у 17,3% пациентов, рандомизированных только на аспирин. Повторный ИМ возник у 13,3% пациентов, рандомизированных на ОА плюс аспирин, по сравнению с 13,1% пациентов, рандомизированных только на аспирин. Инсульт развился у 3,1% пациентов, рандомизированных на комбинированное лечение, и у 3,5% пациентов, рандомизированных только на аспирин. Значительных отличий в совокупной конечной точке СС смерти, инсульта и ИМ обнаружено не было. Массивные кровотечения чаще развивались при комбинированном лечении по сравнению только лишь с аспирином (1,28 в противовес 0,72 кровотечений на 100 пациенто-лет, р = 0,001). Средний МНИ, достигнутый в группе ОА, был 1,8. В конце исследования 30% пациентов прекратили прием ОА.

Huynh et al. Исследование, проведенное Huynh et al., было двойным слепым, рандомизированным, в нем участвовали пациенты с ОКС без элевации сегмента ST, ранее перенесшие АКШ. Продолжительность лечения составляла 12 месяцев. Пациенты (n = 135) были рандомизированы на прием варфарина плюс аспирин (целевой МНИ от 2 до 2,5) (n = 44), только варфарин (n = 45) либо только аспирин (n = 46). Первичной конечной точкой являлась совокупная конечная точка смерти по любой причине, ИМ или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации. Первичная конечная точка наступила у 11,3% пациентов, рандомизированных на комбинированное лечение, 14,6% у пациентов, получавших ОА, и у 11,5% пациентов, получавших только аспирин. Данное исследование завершилось досрочно в результате плохого подбора пациентов, кроме того, оно не являлось достаточно мощным, чтобы засвидетельствовать разность между группами лечения.

OASIS-II. В исследовании OASIS-II (Organization to Аssess Strategies for Ischemic Syndromes-II) участвовало 3712 пациентов с ОКС в пределах от 12 до 48 часов с момента внутривенной антитромботической терапии, рандомизированных на лечение ОА (n = 1848) или стандартную терапию (n = 1864). Всем пациентам рекомендовался прием аспирина (средняя доза 325 мг/день). За пациентами проводилось наблюдение на протяжении 5 месяцев после рандомизации. В группе комбинированного лечения совокупной конечной точки СС смерти, ИМ или инсульта достигли 7,6% пациентов в противовес 8,3% пациентов в группе стандартного лечения, что представляет собой снижение относительного риска 10% (р = 0,40). В группе комбинированного лечения наблюдалось больше массивных кровотечений (2,7% в противовес 1,3% в группе лечения аспирином). Средний МНИ у пациентов, получавших ОА, составил 2,1; расположенность к лечению ОА в конце исследования составляла 64%. Ретроспективный анализ в подгруппах засвидетельствовал, что среди стран с достаточной приверженностью пациентов к лечению наблюдалось явное преимущество в пользу комбинированной терапии в противовес странам с недостаточной приверженностью больных.

WARIS-II. Исследование WARIS-II (Warfarin-Aspirin ReInfarction-II Study) характеризовалось рандомизированным открытым дизайном. Свыше 3600 пациентов с острым ИМ в 20 госпиталях Норвегии были рандомизированы на один из трех видов лечения: варфарин (МНИ от 2,0 до 2,5) плюс аспирин 75 мг/день (n = 1208), варфарин (МНИ от 2,8 до 4,2) (n = 1216) или аспирин 160 мг/день (n = 1206). Пациенты включались в период между 1994 и 1998 годами, с последующим наблюдением на протяжении 4 лет. Около половины пациентов получили тромболитическую терапию для лечения острого ИМ. Первичная конечная точка исследования представляла собой комбинацию смерти, повторного ИМ или инсульта. Лечение ОА (средний достигнутый МНИ 2,2) плюс аспирин по сравнению только лишь с аспирином обеспечило снижение совокупной первичной конечной точки на 29% (р = 0,0005). Прием только оральных антикоагулянтов (средний МНИ 2,8) в противовес аспирину привел к снижению первичной конечной точки на 19% (р = 0,028). Частота массивных кровотечений была существенно выше у пациентов, получавших ОА плюс аспирин (0,58% в год) и ОА (0,52% в год), по сравнению с пациентами, получавшими только аспирин (0,15% в год).

Высокая интенсивность лечения ОА (МНИ > 2,8) в противовес контролю. Рассматривались данные 13 исследований с участием 8140 пациентов с целью сравнения высокой интенсивности лечения ОА с контролем. Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт наступили у 20,3% пациентов, получавших ОА, по сравнению с 30,3% пациентов, не получавших ОА, что обуславливает 43% снижение шансов (р < 0,0001). В 11 исследованиях с участием 7933 пациентов массивные кровотечения развивались у 4,6% пациентов, получавших ОА, в противовес 0,7% среди пациентов группы контроля, что соответствует возрастанию шансов в 4,5 раза.

Средняя интенсивность лечения ОА (МНИ от 2 до 3) в противовес контролю. Анализировались данные 3 исследований, в результате чего было обнаружено статистически незначимое снижение на 16% СС смерти, ИМ и инсульта среди пациентов, получавших ОА по сравнению с контролем (см. рис. 1). Массивные кровотечения наблюдались у 3,5% пациентов, получавших ОА, в противовес отсутствию кровотечений в контрольной группе, что составляет возрастание шансов в 7,67 раз.

Рис. 1. Лечение ОА средней интенсивности в противовес контролю. Клиническими последствиями являются: СС смерть, инфаркт миокарда или инсульт. ДИ — доверительный интервал; COOP — Veterans Administration COOPerative study; df — степень свободы; ОА — оральные антикоагулянты; СШ — соотношение шансов; N — исследуемая популяция; n — популяционная подгруппа.

Средняя или высокая интенсивность лечения ОА в противовес аспирину. Анализировались данные 6 исследований (4155 пациентов) по сравнению ОА и аспирина с оценкой влияния на смертность, ИМ или инсульт. Конечная точка наступила у 13,5% пациентов, получавших ОА в противовес 16,3% у пациентов, получавших аспирин, следствием чего стало 21% снижение шансов (р = 0,008) (см. рис. 2). При анализе данных 10 исследований, с участием 6655 пациентов, риск массивных кровотечений возрос в 2,1 раза у пациентов, получавших ОА.

Рис. 2. Лечение ОА средней-высокой интенсивности в противовес аспирину. Клиническими последствиями являются: СС смерть, инфаркт миокарда или инсульт. ASPECT — Antithrombotics in Secondary Prevention Events in Coronary Thrombosis; ATACS — Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndrome; ДИ — доверительный интервал; df — степень свободы; EPSIM — Enquete de Prevention Secondaire de I’Infarctus du Myocarde; ОА — оральные антикоагулянты; СШ — соотношение шансов; N — исследуемая популяция; n — популяционная подгруппа. WARIS — Warfarin-Aspirin ReInfarction Study.

Средняя или высокая интенсивность лечения ОА плюс аспирин в противовес только аспирину. Анализировались данные 7 исследований при участии 12333 пациентов с оценкой влияния на комбинированную конечную точку СС смерти, ИМ или инсульта. Конечная точка наступила у 12,6% пациентов, получавших комбинированное лечение, в противовес 15,9% пациентов, получавших только аспирин, следствием чего стало значительное 12% снижение шансов (см. рис. 3). В другом анализе результатов 9 исследований с участием 13498 пациентов было обнаружено, что массивные кровотечения развивались у 3,0% пациентов, получавших комбинированное лечение, в противовес 1,7% у пациентов, получавших только аспирин, следствием чего стало относительное возрастание в 1,74 раза.

Рис. 3. Лечение ОА средней-высокой интенсивности плюс аспирин в противовес только аспирину. Клиническими последствиями являются: СС смерть, инфаркт миокарда или инсульт. ASPECT — Antithrombotics in Secondary Prevention Events in Coronary Thrombosis; ATACS — Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndrome; CHAMP — Combination Hemotherapy And Mortality Prevention; ДИ — дове­ри­тель­ный интервал; df — степень свободы; ОА — оральные антикоагулянты; СШ — соотношение шансов; N — исследуемая популяция; n — популяционная подгруппа. OASIS — Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes; WARIS — Warfarin-Aspirin ReInfarction Study.

Средняя или высокая интенсивность лечения ОА и аспирином в противовес только ОА. Анализу подверглись данные трех исследований при участии 3142 пациентов, при этом проводилось сравнение частоты СС смерти, ИМ или инсульта. Конечная точка наступила у 12,5% субъектов, получавших комбинированную терапию, в противовес 14,3% пациентов, получавших только ОА. Было обнаружено умеренное снижение на 14% в пользу комбинированного лечения по сравнению только с ОА (см. рис. 4). В четырех исследованиях при участии 3231 пациента не было обнаружено существенной разности частоты массивных кровотечений между комбинированной терапией (2,2%) и только ОА (2,3%).

Рис. 4. Лечение ОА средней интенсивности плюс аспирин относительно лечения ОА средней-высокой интенсивности. Клиническими последствиями являются: СС смерть, инфаркт миокарда или инсульт. ASPECT — Antithrombotics in Secondary Prevention Events in Coronary Thrombosis; ATACS — Anti­throm­bo­tic Therapy in Acute Coronary Syndrome; ДИ — доверительный интервал; df — степень свободы; ОА — оральные антикоагулянты; СШ — соотношение шансов; N — исследуемая популяция; n — по­пуля­цион­ная подгруппа. WARIS — Warfarin-Aspirin ReInfarction Study.

Лечение ОА низкой интенсивности (МНИ < 2,0). В трех исследованиях (n = 8435) проводилось сравнение низкой интенсивности лечения ОА плюс аспирин только лишь с аспирином. Не было обнаружено каких-либо преимуществ в пользу ОА и аспирина в противовес только аспирину относительно комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта. Конечная точка наступила у 8,8% пациентов, получавших комбинированную терапию, в противовес 9,6% среди больных, получавших только аспирин (см. рис. 5). Массивные кровотечения имели место у 2,3% пациентов, получавших комбинированную терапию, в противовес 1,8% у пациентов, получавших только аспирин.

Рис. 5. Лечение ОА низкой интенсивности плюс аспирин в противовес только лишь аспирину. Клиническими последствиями являются: СС смерть, инфаркт миокарда или инсульт. ДИ — до­вери­тель­ный интервал; df — степень свободы; ОА — оральные антикоагулянты; СШ — соотношение шансов; N — исследуемая популяция; n — популяционная подгруппа. АКШ — аорто­коронар­ное шун­тиро­вание; CARS — Coumadin Aspirin Reinfarction Study; OASIS — Organization to Assess Strategies for Ische­mic Syndromes.

Обсуждение, значение для клинической практики и выводы

Данный мета-анализ рандомизированных клинических испытаний включает результаты исследования более 20 000 пациентов с установленным диагнозом ИБС. Четко прослеживается снижение общей смертности, ИМ и инсультов у пациентов, получавших лечение ОА высокой интенсивности (МНИ от 2,8 до 4,8), хотя такое лечение также сопровождалось существенным возрастанием риска массивных кровотечений. И наоборот, лечение ОА низкой интенсивности (МНИ < 2,0) при наличии аспирина не обеспечивает каких-либо преимуществ в противовес только лишь аспирину, однако при этом наблюдается возрастание риска массивных кровотечений. Лечение ОА средней интенсивности приводило к снижению частоты повторных ишемических событий на 16% по сравнению с контролем. Для лечения ОА средней или высокой интенсивности снижение частоты СС событий составило 21% в противовес аспирину, а при его использовании в сочетании с аспирином наблюдалось снижение частоты повторных ишемических событий на 12% по сравнению только лишь с аспирином. Если сравнивать лечение ОА средней или высокой интенсивности с комбинированным лечением ОА средней интенсивности плюс аспирин, то последнее может быть эффективнее, однако недостаточное количество данных не позволяет окончательно подтвердить данное мнение. Существенного возрастания частоты кровотечений при применении комбинации ОА средней интенсивности плюс аспирин по сравнению только лишь с ОА зафиксировано не было. Это подтверждает другие доказательства того, что именно степень увеличения МНИ, а не одновременное применение антитромбоцитарных препаратов с ОА ведет к повышению риска кровотечений. Поэтому у пациентов, получающих ОА, должен выполняться тщательный контроль МНИ.

Данный обзор доказывает, что среди пациентов с ИБС сочетание терапии ОА средней интенсивности с аспирином является более эффективным, нежели только аспирин, и относительно безопасным подходом. Описанную комбинацию следует назначать пациентам с ИБС группы высокого риска, включая тех, у кого возникает сердечно-сосудистое событие на фоне монотерапии аспирином. Потенциальные преимущества терапии ОА относительно снижения риска серьезных клинических событий, таких как ИМ, инсульт и смерть, следует соотносить с риском того, что ОА могут приводить к массивным кровотечениям. Недавно было засвидетельствовано, что двойная терапия антитромбоцитарными средствами обладает преимуществами перед изолированным приемом аспирина в плане профилактики повторного ИМ, инсульта и СС смерти среди пациентов с острыми коронарными синдромами. На сегодняшний день еще не проведено адекватное сравнение двойной антитромбоцитарной терапии с лечением ОА средней интенсивности плюс аспирин, на данный вопрос должны ответить предстоящие исследования.

Подготовил Владимир Павлюк