Межмолекулярные отличия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил Коэнзима А редуктазы обуславливают разность фармакологических и плейотропных эффектов

Сокращенное изложение

R. P. Mason, M. F. Walter, C. А. Day, R. F. Jacob
Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F-23F

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил Коэнзима А редуктазы (статины) снижают уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), который является фактором риска атеросклероза и его клинических проявлений, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), что уже однозначно доказано. Несмотря на то, что для статинов характерна общая фармакологическая мишень, необходимая для биосинтеза стерола, данные препараты отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, что существенно влияет на их общую эффективность, безопасность и потенциальные эффекты, не связанные с влиянием на Х-ЛПНП. Статины заметно отличаются по скорости абсорбции, степени связывания с белками, почечной экскреции, метаболизму, гидрофильности, взаимодействию с другими препаратами и мощности (табл. 1). Данные фармакокинетические отличия влияют на эффективность, спектр действия (метаболизм липопротеинов), переносимость и лекарственные взаимодействия. Чтобы понять основу перечисленных отличий препаратов, вначале следует рассмотреть химическую структуру каждого из них.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы

Статины относятся к общей фармакогруппе, имитирующей мевалонат, являющийся важным посредником в биосинтезе холестерина. Именно по этой причине статины преимущественно формулируются как фармакологически активные дигидроксикислоты. Единственным исключением являются симвастатин и ловастатин, назначающихся в виде неактивных δ-лактонов, которые уже при распаде в организме превращаются в соответствующие формы гидроксикислоты. Именно эта общая дигидроксигруппа статинов обуславливает ингибирование фермента ГМГ-КоА редуктазы конкурентным, дозозависимым и обратимым путем. Однако разность молекулярной структуры приводит к существенным фармакологическим отличиям, способствуя эффектам, независимым от угнетения ГМК-КоА редуктазы (например, антиоксидантное действие, экспрессия синтазы оксида азота [NO]). Следует особо отметить существенную разность в липофильности среди “природных” или производных от грибков статинов, которые по другим свойствам достаточно подобны друг другу (симвастатин, ловастатин, правастатин) (рис. 1). Среди имеющихся синтетических статинов аторвастатин* и флювастатин отличаются особой липофильностью (рис. 2).

• * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.

Рис. 1. Химическая структура натуральных или производных от грибков статинов.

Рис. 2. Химическая структура синтетических статинов.

Клинические данные, полученные из исследований PROVE-IT и REVERSAL, поддерживают гипотезу существования значимых межмолекулярных отличий, важных для понимания более широких фармакологических эффектов статинов, выходящих за пределы угнетения ГМГ-КоА редуктазы. Например, хотя правастатин и аторвастатин имеют общую боковую дигидроксицепь, необходимую для угнетения ГМГ-КоА редуктазы, дистальные участки их молекул достаточно различны. Ковалентная структура правастатина содержит нафталеновую группу, общую для других статинов, являющихся производными грибков (ловастатин, симвастатин). Однако важным отличием является то, что правастатин содержит полярную гидроксильную группу, связанную с этой гидрофобной группой, что способствует его большей гидрофильности. И в самом деле, правастатин не способен пассивно проходить через клетку, как другие, более липофильные статины, а требует для этого активной транспортной системы. В отличие от вышеописанного, химическая структура аторвастатина содержит пироловое кольцо, соединенное ковалентными связями со множественными ароматическими структурами. Такая необычная химическая структура способствует его высокой липофильности и облегчает гидрофобные взаимодействия с фосфолипидными ациловыми цепями различных мембран целевых клеток.

Ароматические кольца аторвастатина являются также субстратами для гидроксилирования (пара- и ортогидроксилирования) во время образования его активных метаболитов, свободно циркулирующих в плазме. Действительно, около 70% циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА редуктазы приписывается упомянутым активным метаболитам, образующимся вследствие лактонизации аторвастатина под действием Р450 CYP3A. Данные метаболиты действуют в системном кровотоке, угнетая биосинтез холестерина как непосредственно в сосудистой стенке, так и в печени. Гидроксиметаболиты аторвастатина являются уникальными представителями описываемого класса средств, поскольку они способны активно ингибировать ГМГ-КоА редуктазы в той же степени, что и аторвастатин, таким образом способствуя удлинению периода полувыведения аторвастатина (20–30 часов).

Описанная разность структуры и фармакокинетических свойств препаратов трансформируется в существенные отличия в клинических преимуществах и степени риска. Самым серьезным побочным эффектом, связанным с применением статинов, является рабдомиолиз. Церивастатин ассоциируется с неприемлемо высокой частотой рабдомиолиза (1/316000) по сравнению с правастатином (1/27,1 млн.) и другими статинами. Хотя церивастатин был шестым статином, появившимся на рынке гиполипидемических препаратов, его применение было запрещено, а затем препарат был изъят из оборота в 2001 году в связи с 31 смертельным случаем в США и еще 21 случаем в других странах. Смерти стали следствием связанного с церивастатином рабдомиолиза, приведшего к почечной недостаточности. Риск был выше среди пациентов, получавших полную дозу церивастатина и параллельно получавших гемфиброзил.

Клинический опыт использования церивастатина свидетельствует о возможных заметных отличиях относительно безопасности даже в пределах одного класса препаратов, хорошо себя зарекомендовавшего. Механизмы, лежащие в основе побочных эффектов церивастатина, полностью не понятны, поскольку данный препарат имеет химическую структуру, подобную другим статинам. Несмотря на случай с церивастатином, следует отметить, что результаты крупномасштабных клинических исследований (HPS, PROVE-IT, MIRACLE, REVERSAL) засвидетельствовали высокий профиль безопасности, даже когда статины применялись достаточно длительно в наивысших рекомендованных дозах.

Доказательства различного взаимодействия статинов с клеточными мембранами: молекулярные основы, предопределяющие разность

Чтобы продемонстрировать, как даже минимальные вариации химической структуры статинов могут обуславливать важнейшие отличия в их эффективности, метаболизме и безопасности, мы сравнили локализацию молекул препаратов в области мембраны. Мембранная модель была выбрана в связи с тем, что данные препараты имеют общую фармакологическую мишень в эндоплазматическом ретикулуме — ГМГ-КоА редуктазу. Статины также взаимодействуют с субклеточными мембранами во время метаболизма и в определенных клетках сосудистой стенки, таких как эндотелий, оказывая влияние на ключевые сигнальные пути и реакции изопренизации. Понимание того, как данные препараты распределяются в пределах клеточных мембран, может объяснить разность их фармакологических свойств.

Нами был использован мощный биофизический подход, известный как рентгеновская дифракция с малым углом, с целью оценки взаимодействия между молекулами статинов и мембраной. При низких концентрациях статины быстро распределяются и занимают определенное положение в пределах мембраны. Интересно то, что локализация препаратов коррелирует с определенными фармакокинетическими и химическими свойствами. Например, хотя и симвастатин, и правастатин являются производными грибков, каждый из них занимает четко определенное место в мембране (рис. 3). Гидрофильность правастатина не позволяет ему достичь гидрофобного гидрокарбонатного ядра мембраны, тогда как правастатин ограничивается гидратированной полярной поверхностью мембраны. Таким типом мембранной локализации может объясняться неспособность правастатина воздействовать на определенные внутриклеточные процессы, за исключением тех клеток, в которые он активно транспортируется (например, гепатоциты). В противовес описанным процессам молекула симвастатина проникает в верхние отделы гидрокарбонатного ядра двухслойной липидной мембраны.

Рис. 3. Локализация молекул статинов в состоянии равновесия по данным рент­геновс­кого ди­фрак­цион­ного анализа.

Анализ способности симвастатина и правастатина проникать в мембрану свидетельствует, как незначительные отличия в химической структуре могут повлиять на взаимодействие с ключевыми клеточными и субклеточными целевыми зонами. Даже небольшие отличия в структуре препарата отражаются на проникновении в комплексную структуру клеточной мембраны, и таким образом предопределяется точка фармакологического действия и определенные аспекты метаболизма. Такого рода взаимодействия невозможно полностью предусмотреть априори или с помощью общепринятых методов оценки. Это особенно очевидно при описании класса ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Ранее мы уже засвидетельствовали, что на взаимодействие между препаратами и мембраной существенно влияют изменения содержания холестерина в мембране, что наблюдается при гиперхолестеринемии.

Статины, оцененные нами, занимали различные зоны в пределах клеточной мембраны, что может быть связано с их фармакологическими свойствами. Тогда как правастатин мог связываться только с гидратной поверхностью мембраны, более липофильные препараты (такие как аторвастатин, ловастатин, симвастатин) могли проникать в гидрокарбонатное ядро. Характерна также уникальная локализация церивастатина — в глубоких слоях мембранного гидрокарбонатного ядра. Локализация свидетельствует об аффинности препаратов к определенным участкам мембраны, а также об их соответствующих физико-химических свойствах. Локализация в мембране также коррелировала с различиями в плане метаболизма и антиоксидантных эффектов (табл. 2). Симвастатин, ловастатин и аторвастатин занимают одинаковые зоны в гидрокарбонатном ядре мембраны рядом с фосфолипидными слоями. Все перечисленные препараты окисляются ферментом цитохрома Р450 (CYP3A4). Данная локализация отличается от преимущественного расположения правастатина (на поверхности мембраны), а также розувастатина, уникально располагающегося в мембране. Пути метаболизма правастатина и розувастатина отличаются от таковых у других статинов. Конечно, и другие факторы, кроме мембранной локализации, играют важную роль в фармакологии, такие как специфические особенности связывания с ферментом.

Таблица 2. Мембранная локализация молекул ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы

Особый интерес в данных структурных исследованиях представляет уникальная мембранная локализация церивастатина — мощного статина, ассоциировавшегося с повышенной частотой миотоксичности и рабдомиолиза. Церивастатин занимал четко определенную зону — около центра фосфолипидной двухслойной мембраны (рис. 3). Распределение церивастатина свидетельствует, что данная гидрофобная молекула тесно взаимодействует с фосфолипидными ацильными цепями, включая терминальные метиленовые сегменты. При такой локализации церивастатин может вызывать миотоксичность, нарушая функцию протеина-2 резистентности к препаратам, интегрального мембранного протеина, который локализируется в мышцах и может играть определенную роль в выведении препаратов. Как и в случае с другими статинами, локализация церивастатина в мембране может также оказывать влияние на доступ к определенным ферментам метаболизма. В таком случае церивастатин метаболизируется при участии CYP2C8, а также CYP3A4.

Доказательства положительного эффекта, выходящего за пределы снижения холестерина ЛПНП: обзор последних клинических исследований

На основании результатов недавних клинических исследований можно предположить, что разность химических свойств статинов (таких как липофильность) могут влиять на их эффективность и, возможно, на параметры, не зависящие от снижения Х-ЛПНП, такие как воспаление. Роль плейотропности статинов в обеспечении клинических преимуществ, выходящих за пределы снижения Х-ЛПНП, остается все еще гипотетической. Поэтому исследования, обсуждаемые в данном разделе, предназначены для выдвижения новой гипотезы о плейотропных эффектах данных препаратов.

В исследовании REVERSAL использовались ультразвуковые технологии с целью сравнения эффектов агрессивного подхода к снижению липидов с помощью аторвастатина (80 мг/день) в противовес плавному снижению липидов с помощью правастатина (40 мг/день) относительно прогрессирования атеросклероза. Прогрессирование атеросклероза было приостановлено в группе аторвастатина (–0,4%), в отличие от группы правастатина, в которой наблюдалось существенное увеличение объема бляшки по сравнению с исходным (+2,7%, р = 0,02). Даже среди пациентов группы правастатина, достигших целевого уровня холестерина ЛПНП (средний показатель 2,3 ммоль/л), наблюдалось заметное прогрессирование атеросклероза по сравнению с исходными показателями (+1,9%). У рандомизированных пациентов, достигших целевого уровня холестерина ЛПНП на фоне 80 мг аторвастатина (средний уровень 1,8 ммоль/л), не было засвидетельствовано существенных изменений объема атеромы по сравнению с исходными ее размерами, однако у них наблюдалась тенденция к регрессу (–0,9%). Кроме того, влияние на атерому было различным, как оказалось после коррекции по достигнутому уровню Х-ЛПНП, что свидетельствует о механизмах, не связанных со снижением уровня холестерина. Более выраженный эффект аторвастатина в дозе 80 мг в плане регресса атеросклеротических изменений в исследовании REVERSAL более тесно был связан со снижением содержания С-реактивного протеина (СРП), маркера воспаления, нежели со снижением уровня Х-ЛПНП.

Аторвастатин обеспечил снижение СРП на 36,4%, тогда как правастатин – только на 5,2%. Такое неожиданное значительное снижение уровня СРП свидетельствует о том, что высокая доза аторвастатина может оказывать более ощутимый эффект на механизмы воспаления по сравнению со средней дозой правастатина. Это особенно важно, поскольку уровни СРП являются независимым предиктором сердечно-сосудистого риска, который может быть даже более важным, нежели уровень Х-ЛПНП. Механизм такого эффекта аторвастатина не полностью понятен, однако о подобном влиянии на СРП и клинические последствия также сообщалось в исследовании PROVE-IT. Помимо более выраженной активности относительно снижения Х-ЛПНП, важным объяснением такого положительного эффекта могут быть мощные антиоксидантные свойства активного гидроксиметаболита аторвастатина. Кроме того, метаболиты могут влиять на активность ГМГ-КоА редуктазы и за пределами печени (например, в стенке сосудов), что приводит к угнетению биосинтеза холестерина и модуляции реакций изопренизации, необходимых для воспалительного ответа, в отличие от гидрофильной молекулы правастатина. Данная гипотеза проверяется в последующих анализах биомаркеров по данным упомянутых клинических исследований.

Противовоспалительные и антиоксидантные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов могут также быть связаны со способностью аторвастатина снижать частоту клинических событий за более короткий промежуток времени по сравнению с другими статинами. Данный факт был засвидетельствован в исследовании ASCOT. В липидоснижающей ветви упомянутого исследования (ASCOT-LLA) 10305 пациентов с уровнями общего холестерина ≤6,5 ммоль/л были рандомизированы на получение 10 мг аторвастатина или плацебо. Исследование было прекращено досрочно, через 3,3 года вместо 5 запланированных, поскольку аторвастатин засвидетельствовал существенные преимущества перед плацебо. Лечение аторвастатином обеспечивало существенное снижение показателей первичной конечной точки нефатального ИМ и коронарной смерти даже при минимальной рекомендуемой дозе — 10 мг/день. Поскольку в данном исследовании в качестве основного антигипертензивного препарата применялся амлодипин* и есть данные, указывающие на его антиоксидантную активность, интересно будет оценить возможные взаимодействия двух описанных подходов к лечению. По нашим данным, комбинация гидроксиметаболита аторвастатина и амлодипина вызывает синергичное воздействие в плане снижения оксидативного повреждения ЛПНП человека, причем данный эффект не наблюдался при сочетании амлодипина с другими статинами (такими как ловастатин).

• *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК.

Второе из последних крупномасштабных исследований было остановлено досрочно в связи с выраженным положительным эффектом аторвастатина. В исследовании CARDS 2750 пациентов с сахарным диабетом 2 типа при наличии ИБС или инсульта в анамнезе были рандомизированы на лечение 10 мг аторвастатина или плацебо. Изначально запланированная продолжительность исследования составляла 4 года, однако оно завершилось на 2 года раньше запланированного срока, поскольку в группе аторвастатина было засвидетельствовано выраженное снижение риска. В противовес этому при анализе пациентов с СД 2 типа в исследовании HPS оказалось, что для выраженной реализации эффектов симвастатина в противовес плацебо понадобилось 5 лет.

Доказательства свойств статинов, не зависящих от снижения холестерина ЛПНП

Недавно стало очевидным, что статины способны оказывать ряд эффектов, выходящих за пределы снижения холестерина ЛПНП и благоприятно влияющих на атерогенез, включая активацию эндотелий-зависимого синтеза оксида азота. Данные, так называемые плейотропные свойства оказывают влияние на различные клеточные функции, воспаление, коагуляцию и вазомоторную активность, они опосредуются либо косвенно (через снижение холестерина ЛПНП), либо через непосредственные эффекты на определенные функции клетки, такие как активность киназ. Такие эффекты могут потенцировать ранние сердечно-сосудистые эффекты, достигнутые при лечении статинами. Хотя многие плейотропные свойства статинов могут представлять собой классовые эффекты, некоторые из них могут являться уникальными для определенных препаратов и объяснять отличия их клинической активности.

Статины и эндотелиальная функция. Терапевтические эффекты ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы связаны со снижением холестерина в клетках и уровня изопреноидов. У пациентов с гипертриглицеридемией определенные статины вызывают значительное (от 22% до 45%) снижение уровня триглицеридов, что объясняется угнетением печеночной секреции холестерина липопротеинов очень низкой плотности. Статины также вызывают относительно незначительное возрастание (от 5% до 10%) уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме. Пристальное внимание было сфокусировано на том, как такие изменения липидов в плазме и внутри клеток влияют на эндотелий-зависимую продукцию NO.

Вклад эндотелиальной дисфункции в атеросклеротический процесс и его клинические проявления (ИБС, сердечная недостаточность) был подробно описан. Ключевые факторы риска атеросклероза, такие как дислипидемия, курение и диабет, могут быть специфически связаны с нарушениями опосредованной через NO дилятации сосудов. Снижение биодоступности NO также способствует повышению сосудистой резистентности и потере чувствительности к вазодилятирующим стимулам, которые являются характерными признаками гипертензии. Хорошо известно, что, помимо вазодилятации, NO оказывает положительное влияние на сосуды, включая угнетение пролиферации гладких мышц и миграции, адгезии лейкоцитов к эндотелию и агрегации тромбоцитов. Появляется также все больше доказательств того, что эндотелиальная дисфункция может способствовать потере нормальных сосудистых функций в процессе биологического старения как следствие повышения продукции супероксидного аниона. Учитывая ведущую роль продукции NO эндотелием в сохранении функции сосудов и подавлении различных атерогенных процессов, благоприятное влияние статинов на метаболизм NO имеет важнейшее значение.

Причинная связь между повышением холестерина ЛПНП и эндотелиальной дисфункцией тщательно изучалась на клеточном уровне. Повышение уровня Х-ЛПНП снижает активность информационной РНК для эндотелиальной NO синтазы и содержание протеина. Повышение уровня ЛПНП, особенно окисленных ЛПНП, значительно снижает биодоступность NO, при этом активируя синтез свободных кислородных радикалов. На основании такого наблюдения ранние клинические исследования засвидетельствовали, что комбинация статина с мощным антиоксидантом (пробукол) вызывает более выраженное улучшение эндотелий-зависимой вазодилятации, нежели только статин. И наоборот, утрата способности сосудов к релаксации при гиперхолестеринемии может быть вызвана дефицитом субстрата (аргинина) или изменениями в самой мембране (сигнальный процесс). Поэтому есть серьезные доказательства того, что повышенные уровни Х-ЛПНП в сыворотке причинно связаны с эндотелиальной дисфункцией.

Статины активируют синтез NO путем снижения уровня Х-ЛПНП в сыворотке и через механизмы, не связанные с ГМГ-КоА редуктазой, включая стимуляцию экспрессии NO синтазы и снижение синтеза супероксида. Кроме того, статины стимулируют продукцию NO эндотелием посредством снижение уровней мембранного кавеолина в плазме. Было засвидетельствовано, что аторвастатин подавляет экспрессию кавеолина-1. Снижение уровней кавеолина-1 приводило к выраженной активации эндотелиальной NO синтазы и продукции NO. Перечисленные данные свидетельствуют о новом эффекте статина на эндотелиальную функцию посредством моделирования плазматических мембранных микродоменов и экспрессии кавеолина.

Статины, достигающие системной концентрации в достаточной степени, могут также усиливать эндотелий-зависимое освобождение NO путем снижения биосинтеза холестерина. Такое изменение содержания холестерина в мембранах ведет к активации транспорта L-аргинина, являющегося субстратом для эндотелиальной NO синтазы. Уменьшая содержание холестерина в мембранах, статины могут возобновлять нормальный захват клетками этой важной аминокислоты.

Статины и оксидативный стресс. Во время развития атеросклероза наличие сердечно-сосудистых факторов риска (гиперлипидемия, гипертензия, диабет, курение) запускает механизмы оксидативного стресса в стенке сосудов. Окислительная модификация ЛПНП и липидов мембран способствует формированию пенистых клеток и деструктивных воспалительных процессов, связанных с атеросклерозом. Было засвидетельствовано, что содержание окисленных липидов коррелировало с тяжестью острого коронарного синдрома и нестабильностью бляшки. В исследовании при участии 634 пациентов было обнаружено, что повышение уровней окисленных липидов в плазме ассоциировались с троекратным возрастанием относительного риска серьезных сосудистых событий и процедур на протяжении 3-летнего периода.

Статины нарушают процесс окисления ЛПНП посредством нескольких механизмов:

(1) блокада изопренизации rac-1, важного компонента никотинамидного аденинового динуклеотидного фосфатного (NADPH) комплекса оксидаз;

(2) снижение экспрессии оксидазных субъединиц NADPH;

(3) снижение в сыворотке уровней ЛПНП, подверженных окислению.

Для нескольких статинов были подтверждены антиоксидантные эффекты с участием описанных или других механизмов. Кроме того, для аторвастатина было засвидетельствовано, что он снижает уровни инициатора свободных радикалов путем активации экспрессии каталазы, что не зависит от изменений ЛПНП. Подавляя источники оксидативного стресса, статины повышают биодоступность NO путем сохранения активности эндотелиальной NO синтазы и эндотелиальной функции, одновременно уменьшая потерю NO вследствие его реакции с супероксидом.

Некоторые статины засвидетельствовали антиоксидантные эффекты путем непосредственного устранения свободных радикалов, что не зависело от их эффекта на метаболизм липидов или реакции изопренизации. Однако обзор соответствующих исследований выяснил, что для подобной активности статинов были необходимы супратерапевтические концентрации. В противовес этому мы засвидетельствовали, что активный гидроксиметаболит аторвастатина может повышать резистентность ЛПНП к окислительной модификации при терапевтических уровнях препарата в плазме.

Мощный антиоксидантный механизм аторвастатина специфически приписывается гидроксиметаболитам данного препарата. Феноксигруппа способна подавлять свободнорадикальные реакции путем донации протонов и через механизмы резонансной стабилизации. Интересно, что мощную активность активного гидроксиметаболита аторвастатина не удается воспроизвести при применении собственно аторвастатина или других статинов.

Недавно были представлены клинические доказательства антиоксидантных эффектов аторвастатина. В исследовании 2341 пациента лечение высокой дозой аторвастатина (80 мг, n = 1151) вызывало существенное снижение уровней окисленных липидов уже после 16-недельного срока лечения. Не исключено, что лечение аторвастатином также облегчает устранение окисленных ЛПНП из пораженного атеросклерозом сосуда. Небольшое клиническое исследование по оценке маркеров протеинов воспаления также засвидетельствовало антиоксидантные эффекты аторвастатина (значительное снижение концентрации продуктов окислительного повреждения). Интересно, что снижение уровней окислительных маркеров наблюдалось на фоне низкой дозы (10 мг) через 12 недель лечения и такое снижение являлось более существенным, нежели индуцируемое препаратом снижение СРП.

Любопытным является вопрос о роли естественных антиоксидантов в лечении ИБС. Результаты крупномасштабных проспективных клинических исследований природных антиоксидантов не смогли засвидетельствовать их положительный эффект. Возможным объяснением данного парадокса может служить дизайн исследований, исходный антиоксидантный статус участников, доза и источник антиоксидантов, а также время вмешательства относительно прогрессирования заболевания. Другим объяснением является то, что витамин Е не нейтрализует важные оксиданты, например продуцируемые миелопероксидазой. Кроме того, может быть снижена пенетрация природного антиоксиданта в обогащенную холестерином атеросклеротическую бляшку. Последняя концепция была подтверждена у пациентов с атеросклерозом после использования витамина Е.

Статины и воспаление. В дополнение к оксидативному стрессу сосудистое воспаление играет интегральную роль в патофизиологии атеросклероза. Клинические данные свидетельствуют, что статины способны модифицировать воспалительный процесс, что подтверждается снижением уровня СРП, являющегося прототипным маркером воспаления. Хотя противовоспалительная активность статинов считается классовым эффектом, при непосредственном сравнении было засвидетельствовано, что определенные статины могут снижать СРП больше других. В подгрупповом анализе исследования ASAP после 2 лет лечения 325 пациентов с семейной гиперхолестеринемией было засвидетельствовано, что аторвастатин в дозе 80 мг более заметно снижал уровни СРП, чем симвастатин 40 мг. В другом исследовании аторвастатин обеспечил снижение уровня СРП (а также амилоида А сыворотки), тогда как эффект симвастатина был незначительным или вообще отсутствовал. Опять же, в исследовании REVERSAL аторвастатин вызывал более выраженное снижение СРП, чем правастатин. Мощность плейотропных противовоспалительных эффектов аторвастатина может объясняться: (1) его способностью приникать в системный кровоток в достаточных концентрациях (некоторые статины не выходят за пределы печени), (2) липофильными свойствами, облегчающими проникновение препарата в стенку артерий, (3) продолжительным периодом полувыведения аторвастатина и его метаболитов, что обеспечивает защитное действие на сосуды на протяжении суток, (4) дополнительной антиоксидантной активностью гидроксиметаболитов препарата.

Выводы

Результаты данного анализа свидетельствуют, что хотя статины имеют общую фармакологическую мишень, им свойственны важнейшие межмолекулярные отличия, предопределяющие эффективность и безопасность каждого препарата, а также их плейотропные эффекты (противовоспалительные, эндотелиальные, антиоксидантные свойства). Нам удалось засвидетельствовать, что данные препараты характеризуются особыми взаимодействиями на клеточном и субклеточном уровнях. Такие находки предопределяют новый взгляд на молекулярную основу для функциональных отличий среди различных представителей данного класса широко используемых препаратов. Последние клинические исследования также засвидетельствовали вероятность существования более широкого спектра атеропротекции, то есть не только снижение холестерина ЛПНП. Данная гипотеза активно проверяется в ряде экспериментальных и клинических исследований.

Подготовил Владимир Павлюк