Міжмолекулярні відмінності інгібіторів 3-гідрокси-3-метиЛглютарил Коензиму А редуктази сприяють різним фармакологічним і плейотропним ефектам
Скорочений виклад
Інгібітори 3-гідрокси-3-метилглютарил Коензиму А редуктази (статини) знижують підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ), який є чітко доведеним фактором ризику виникнення атеросклерозу і його клінічних проявів, включаючи ішемічну хворобу серця (ІХС). Хоча статини мають спільну фармакологічну ціль, яка є необхідною для біосинтезу стеролу, ці препарати відрізняються за фармакокінетичними і фармакодинамічними властивостями, а це суттєво впливає на їхню загальну ефективність, безпеку і потенціальні ефекти, не пов’язані з впливом на Х-ЛПНГ. Статини суттєво відрізняються стосовно швидкості абсорбції, за ступенем зв’язування з білками, ниркової екскреції, метаболізму, гідрофільності, взаємодії з іншими препаратами і сили дії (табл. 1). Ці фармакокінетичні відмінності впливають на ефективність, спектр дії (метаболізм ліпопротеїнів), переносимість і взаємодію з ліками. Щоб зрозуміти основу цих відмінностей у дії препаратів, важливо спочатку розглянути їх індивідуальні хімічні структури.
Таблиця 1. Фармакокінетичні властивості інгібіторів ГМГ-КоА редуктази
Параметр | Аторвастатин | Флювастатин | Флювастатин XL | Ловастатин | Правастатин | Розувастатин | Симвастатин |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Tmax (год.) | 2-3 | 0,5-1 | 4 | 2-4 | 0,9-1,6 | 3 | 1,3-2,4 |
Cmax (нг/мл) | 27-66 | 448 | 55 | 10-20 | 45-55 | 37 | 10-34 |
Біодоступність (%) | 12 | 19-29 | 6 | 5 | 18 | 20 | 5 |
Зв’язування з білками (%) | 80-90 | >99 | >99 | >95 | 43-55 | 88 | 94-98 |
Метаболіти | Активні | Неактивні | Неактивні | Активні | Неактивні | Активні (мінімально) | Активні |
Субстрати протеїну-транспортера | Так | Ні | Ні | Так | Так/ні | Так | Так |
t1/2 (год.) | 15-30 | 0,5-2,3 | 4,7 | 2,9 | 1,3-2,8 | 20,8 | 2-3 |
Екскреція з сечею (%) | 2 | 6 | 6 | 10 | 20 | 10 | 13 |
Екскреція з калом (%) | 70 | 90 | 90 | 83 | 71 | 90 | 58 |
Cmax – максимальна концентрація; ГМГ-КоА — 3-гідрокси-3-метилглютарил Коензим А; t1/2 – період півіснування; Tmax – час до максимальної концентрації. |
Статини належать до спільної фармакогрупи, що імітує мевалонат, який є важливим посередником у біосинтезі холестерину. Саме з цієї причини статини переважно формулюються як фармакологічно активні дигідроксикислоти. Єдиними винятками є симвастатин і ловастатин, які призначаються у вигляді неактивних δ-лактонів, які вже в організмі під час метаболізму перетворюються на відповідні форми гідроксикислоти. Саме ця спільна дигідроксигрупа статинів є необхідною для інгібування ферменту ГМГ-КоА редуктази у конкурентій, дозозалежній і зворотній манері. Однак відмінності у структурі молекул ведуть до суттєвих фармакологічних відмінностей і сприяють діям, які є незалежними від інгібування ГМК-КоА редуктази (наприклад, антиоксидантна дія, експресія синтази оксиду азоту [NO]). Особливо треба наголосити на суттєвих відмінностях у ліпофільності серед “природних” або похідних від грибків статинів, які за іншими характеристиками досить подібні між собою (симвастатин, ловастатин, правастатин) (рис. 1). Серед наявних синтетичних статинів аторвастатин* і флювастатин є особливо ліпофільними (рис. 2).
- *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.
Рис. 1. Хімічна структура природних або похідних від грибків статинів.
Рис. 2. Хімічна структура синтетичних статинів.
Клінічні дані, отримані з досліджень PROVE-IT і REVERSAL, підтримують гіпотезу про існування суттєвих міжмолекулярних відмінностей, які є важливими для розуміння ширших фармакологічних ефектів статинів, що виходять за межі інгібування ГМГ-КоА редуктази. Наприклад, хоча правастатин і аторвастатин мають спільний боковий дигідроксиланцюг, необхідний для інгібування ГМГ-КоА редуктази, дистальні ділянки їх структур є досить відмінними. Ковалентна структура правастатину містить нафталенову групу, яка є спільною для інших похідних від грибків статинів (ловастатин, симвастатин). Однак важливою відмінністю є те, що правастатин має полярну гідроксильну групу, зв’язану з цією гідрофобною групою, що сприяє його більшій гідрофільності. І справді, правастатин не може пасивно проходити через клітину, як можуть інші, більш ліпофільні статини, але вимагає для цього активної транспортної системи. На противагу цьому хімічна структура аторвастатину містить піролове кільце, яке ковалентно зв’язане з множинними ароматичними структурами. Ця незвична хімічна структура сприяє його високій ліпофільності і полегшує гідрофобні взаємодії з фосфоліпідними ациловими ланцюгами різних цільових клітинних мембран.
Ароматичні кільця аторвастатину є також субстратами для гідроксилювання (пара- і ортогідроксилювання) під час формування його активних метаболітів, що вільно циркулюють у плазмі. Справді, приблизно 70% циркулюючої інгібіторної активності стосовно ГМГ-КоА редуктази приписують цим активним метаболітам, які формуються після лактонізації аторвастатину під дією Р450 CYP3A. Ці метаболіти наявні в системній циркуляції й інгібують біосинтез холестерину як безпосередньо у стінці судини, так і в печінці. Гідроксиметаболіти аторвастатину є унікальними серед цього класу середників, оскільки вони засвідчують активне інгібування ГМГ-КоА редуктази в манері, еквівалентній самому аторвастатину, таким чином сприяючи подовженню періоду півіснування аторвастатину (20-30 годин).
Такі відмінності у структурі препаратів і фармакокінетичних властивостях транслюються в суттєві відмінності у клінічних перевагах і ризиках. Найсерйознішим побічним ефектом, асоційованим із застосуванням статинів, є рабдоміоліз. Церивастатин асоціюється з неприйнятно високою частотою рабдоміолізу (1/316000) порівняно з правастатином (1/27,1 млн.) та іншими статинами. Хоча церивастатин був шостим статином, введеним на ринок гіполіпідемічних препаратів, його заборонили застосовувати і вилучили в 2001 році через 31 смертельний випадок у США і ще 21 випадок в інших країнах. Смерті стали наслідком пов’язаного з церивастатином рабдоміолізу, який призвів до ниркової недостатності. Ризик був вищим серед пацієнтів, які отримували повну дозу церивастатину і тих, що супутньо отримували гемфіброзил.
Клінічний досвід з церивастатином свідчить, що можуть бути суттєві коливання в рівні безпеки навіть у межах класу препаратів, що добре себе зарекомендували. Механізми, що лежать в основі побічних ефектів церивастатину, повністю не зрозумілі, оскільки цей препарат має хімічну структуру, подібну до інших статинів. Незважаючи на випадок з церивастатином, треба зазначити, що великі клінічні дослідження (HPS, PROVE-IT, MIRACLE, REVERSAL) засвідчили добрий профіль безпеки, навіть коли статини застосовували тривалий проміжок часу в найвищих рекомендованих дозах.
Докази різної взаємодії статинів з клітинними мембранами: молекулярне підґрунтя для диференціації
Щоб продемонструвати, як навіть мінімальні варіації в хімічній структурі статинів можуть приводити до важливих відмінностей у їх ефективності, метаболізмі і безпеці, ми порівняли локалізацію молекул препаратів у ділянці мембрани. Мембранну модель було обрано тому, що ці препарати мають спільну фармакологічну ціль в ендоплазматичному ретикулумі — ГМГ-КоА редуктазу. Статини також взаємодіють із субклітинними мембранами під час метаболізму і в певних клітинах стінки судини, таких як ендотелій, вони впливають на ключові сигнальні шляхи і реакції ізопренилювання. Розуміння того, як ці препарати розподіляються в межах клітинних мембран, може прояснити відмінності в їх фармакологічних властивостях.
Ми застосували потужний біофізичний підхід, відомий як рентгенівська дифракція з малим кутом, щоб оцінити взаємодію між молекулами статинів і мембраною. При низьких концентраціях статини швидко розподіляються і займають певні локалізації в межах мембрани. Цікаво те, що локалізація препаратів корелює з певними фармакокінетичними і хімічними властивостями. Наприклад, хоча і симвастатин, і правастатин є похідними від грибків, кожен з цих препаратів має дуже чітку локалізацію в мембрані (рис. 3). Гідрофільні властивості правастатину не дають йому досягти гідрофобного гідрокарбонатного ядра мембрани. Натомість місце правастатину обмежене гідратованою полярною поверхнею мембрани. Ця мембранна локалізація може пояснювати нездатність правастатину впливати на певні внутрішньоклітинні процеси, за винятком тих клітин, в які він активно транспортується (наприклад, гепатоцити). На противагу цьому молекула симвастатину входить у верхні відділи гідрокарбонатного ядра двошарової ліпідної мембрани.
Рис. 3. Локалізація молекул статинів у стані рівноваги, визначена з використанням рентгенівського дифракційного аналізу.
Аналіз мембранних локалізацій симвастатину і правастатину демонструє, як незначні відмінності в хімічній структурі можуть впливати на взаємодію з ключовими клітинними і субклітинними цільовими зонами. Навіть невеликі відмінності у структурі препарату використовуються комплексною структурою клітинної мембрани і таким чином визначається місце фармакологічної дії і певні аспекти метаболізму. Такі взаємодії не можна повністю передбачити апріорі або за допомогою загальноприйнятих методів оцінки. Це особливо очевидно у класі інгібіторів ГМГ-КоА редуктази. Ми вже раніше засвідчили, що на взаємодію між препаратами і мембраною суттєво впливають зміни у вмісті холестерину в мембрані, що спостерігається при гіперхолестеринемії.
Статини, які ми оцінювали, мали різні локалізації в межах клітинної мембрани, що може бути пов’язане з їхніми фармакологічними властивостями. Тоді як правастатин асоціювався лише з гідратною поверхнею мембрани, більш ліпофільні препарати (такі як аторвастатин, ловастатин, симвастатин) асоціювались з гідрокарбонатним ядром. Характерно, що церивастатин мав унікальну локалізацію — дуже глибоко в мембранному гідрокарбонатному ядрі. Локалізація свідчить про афінність препаратів до певних ділянок мембрани, а також про їх відповідні фізико-хімічні властивості. Локалізація в мембрані також корелювала з відмінностями в їх метаболізмі та антиоксидантних ефектах (табл. 2). Симвастатин, ловастатин і аторвастатин мають подібні локалізації в гідрокарбонатному ядрі мембрани поряд з фосфоліпідними шарами. Усі ці препарати окислюються тим самим ферментом цитохрому Р450 (CYP3A4). Ця локалізація є відмінною від локалізації правастатину (локалізується на поверхні мембрани), а також розувастатину, який займає унікальну локалізацію в ділянці мембрани. І правастатин, і розувастатин мають окремі метаболічні шляхи порівняно з іншими статинами. Звичайно, й інші фактори, крім локалізації в ділянці мембрани, відіграють важливу роль у фармакології, такі як специфічні характеристики зв’язування з ферментом.
Таблиця 2. Мембранна локалізація молекул інгібіторів ГМГ-КоА редуктази
Препарат | Мембранна локалізація | Ліпофільність | Метаболізм |
---|---|---|---|
Правастатин |
Фосфоліпідна головна група |
Ні |
Сульфітація |
Розувастатин |
Фосфоліпідна головна група/гліцерольна основа |
Ні |
CYP2C9, СYP2C19 (незначно) |
Церивастатин |
Фосфоліпідні ацильні ланцюги (нижні)/термінальний метилен |
Так |
CYP2C8, CYP3A4 |
Симвастатин |
Фосфоліпідні ацильні ланцюги (верхні)/гліцерольна основа |
Так |
CYP3A4 |
Ловастатин |
Фосфоліпідні ацильні ланцюги (верхні)/гліцерольна основа |
Так |
CYP3A4 |
Аторвастатин |
Фосфоліпідні ацильні ланцюги (верхні)/гліцерольна основа |
Так |
CYP3A4 |
CYP – цитохром; ГМГ-КоА — 3-гідрокси-3-метилглютарил Коензим А. |
Особливий інтерес у цих структурних дослідженнях становить унікальна локалізація в мембрані церивастатину — потужного статину, який асоціювався з підвищеною частотою міотоксичності і рабдоміолізу. Церивастатин займав чітко визначену локалізацію — близько центра фосфоліпідної двошарової мембрани (рис. 3). Розподіл церивастатину свідчить, що ця молекула має виражені гідрофобні взаємодії з фосфоліпідними ацильними ланцюгами, включаючи термінальні метиленові сегменти. При такій локалізації церивастатин може викликати міотоксичність, втручаючись у функцію протеїну-2 резистентності до препаратів, інтегрального мембранного протеїну, який виражений у м’язах і може відігравати роль у виведенні препаратів. Як і у випадку з іншими статинами, локалізація церивастатину в мембрані може також впливати на доступ до певних ферментів метаболізму. У цьому випадку церивастатин метаболізується з залученням CYP2C8, а також CYP3A4.
Докази позитивного впливу, що виходить за межі зниження холестерину ЛПНГ: огляд недавніх клінічних досліджень
З недавніх клінічних досліджень можна зробити припущення, що відмінності у хімічних властивостях статинів (таких як ліпофільність) можуть впливати на їх ефективність і потенціально на параметри, незалежні від зниження Х-ЛПНГ, такі як запалення. Роль плейотропності статинів у забезпеченні клінічних переваг, які виходять за межі зниження Х-ЛПНГ, залишається все ще спекулятивною. Тому дослідження, які обговорюються в цьому розділі, призначені для генерування нової гіпотези стосовно плейотропних ефектів цих препаратів.
У дослідженні REVERSAL було використано ультразвукову технологію, щоб порівняти ефекти агресивного зниження ліпідів за допомогою аторвастатину (80 мг/день) на противагу помірному зниженню ліпідів за допомогою правастатину (40 мг/день) стосовно прогресування атеросклерозу. Прогресування атеросклерозу було зупинене у групі аторвастатину (–0,4%), однак цього не сталось у групі правастатину, в якій спостерігалось суттєве збільшення від вихідного рівня об’єму бляшки (+2,7%, р=0,02). Навіть серед пацієнтів з групи правастатину, які досягли цільового рівня холестерину ЛПНГ (середній показник 2,3 ммоль/л), спостерігали суттєве прогресування атеросклерозу від вихідного рівня (+1,9%). Рандомізовані пацієнти, які досягли цільового рівня холестерину ЛПНГ при застосуванні 80 мг аторвастатину (середній рівень 1,8 ммоль/л), не засвідчили суттєвих змін об’єму атероми від вихідного рівня, але в них була тенденція до регресу (–0,9%). Крім того, були відмінності стосовно впливу на атерому, коли виконали корекцію за досягнутим рівнем Х-ЛПНГ, що свідчить про інші механізми, ніж зниження холестерину. Більш виражений ефект аторвастатину в дозі 80 мг на зупинення прогресування атеросклерозу в дослідженні REVERSAL мав сильніший зв’язок із зниженням С-реактивного протеїну (СРП), маркеру запалення, ніж із зниженням рівня Х-ЛПНГ.
Аторвастатин знизив СРП на 36,4%, тоді як правастатин — лише на 5,2%. Це неочікувано виражене зниження рівня СРП свідчить про те, що висока доза аторвастатину може мати більш виражений ефект на шляхи запалення порівняно з середньою дозою правастатину. Це особливо важливо, оскільки рівні СРП є незалежним предиктором серцево-судинного ризику, який може бути навіть більш важливим, ніж рівень Х-ЛПНГ. Механізм такого ефекту аторвастатину не є повністю зрозумілим, але про подібний вплив на рівні СРП і клінічні наслідки було також повідомлено у дослідженні PROVE-IT. Крім більш вираженої активності стосовно зниження Х-ЛПНГ, важливим поясненням такого позитивного ефекту може бути потужна антиоксидантна активність активного гідроксиметаболіту аторвастатину. Крім того, метаболіти можуть впливати на активність ГМГ-КоА редуктази в позапечінкових місцях (таких як стінка судин), що приводить до зниження біосинтезу холестерину і модулювання реакцій ізопренилювання, які необхідні для запальної відповіді, на противагу до гідрофільної молекули правастатину. Цю гіпотезу перевіряють у подальших аналізах біомаркерів за даними цих клінічних досліджень.
Протизапальні і антиоксидантні ефекти аторвастатину і його активних метаболітів можуть також бути відповідальними за здатність аторвастатину знижувати кількість клінічних подій за більш короткий проміжок часу порівняно з іншими статинами. Це було засвідчено в дослідженні ASCOT. У ліпідознижуючій гілці цього дослідження (ASCOT-LLA) 10305 пацієнтів з рівнями загального холестерину ≤ 6,5 ммоль/л були рандомізовані на отримання 10 мг аторвастатину або плацебо. Дослідження було припинене завчасно, через 3,3 року замість 5 запланованих, оскільки аторвастатин засвідчив суттєві переваги над плацебо. Лікування аторвастатином викликало суттєве зниження первинної кінцевої точки нефатального ІМ і коронарної смертності навіть при найнижчій рекомендованій дозі — 10 мг/день. Оскільки в цьому дослідженні як основний антигіпертензивний препарат застосовувався амлодипін* і є дані, що він має антиоксидантну активність, цікаво буде оцінити можливу взаємодію між цими двома видами лікування. Ми виявили, що комбінація гідроксиметаболіту аторвастатину і амлодипіну викликає синергістичне зниження оксидативного пошкодження ЛПНГ людини, причому цей ефект не спостерігався при комбінації амлодипіну та інших статинів (таких як ловастатин).
- *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою НОРВАСК.
Друге велике дослідження було недавно зупинено раніше, ніж планувалось, через виражений позитивний ефект аторвастатину. У дослідженні CARDS 2750 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які не мали ІХС чи інсульту в анамнезі, були рандомізовані на отримання 10 мг аторвастатину або плацебо. Оригінально запланована тривалість дослідження була 4 роки, але дослідження вирішили припинити на 2 роки раніше запланованого терміну, оскільки у групі аторвастатину було засвідчено суттєве зниження ризику. На противагу цьому при аналізі пацієнтів з ЦД 2 типу в дослідженні HPS виявилось, що для виникнення суттєвих ефектів симвастатину на противагу плацебо потрібно було 5 років.
Докази властивостей статинів, які не залежать від зниження холестерину ЛПНГ
Недавно стало очевидним, що статини мають багато ефектів, які виходять за межі зниження холестерину ЛПНГ і сприятливо впливають на атерогенний процес, включаючи посилення ендотелій-залежного біосинтезу оксиду азоту. Ці так звані плейотропні властивості мають вплив на різні аспекти функції клітини, запалення, коагуляцію і вазомоторну активність, вони опосередковуються або непрямо через зниження холестерину ЛПНГ, або через безпосередні ефекти на певні функції клітини, такі як активність кіназ. Такі ефекти можуть суттєво сприяти раннім серцево-судинним ефектам, досягнутим при терапії статинами. Хоча багато з плейотропних властивостей статинів можуть бути ефектом класу, деякі з них можуть бути унікальними для певних середників і пояснюють відмінності в їх клінічній активності.
Статини та ендотеліальна функція. Терапевтичні ефекти, асоційовані з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, пов’язані із зниженням холестерину у клітинах і рівня ізопреноїдів. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією певні статини викликають суттєве (від 22% до 45%) зниження рівня тригліцеридів, що пояснюють зменшенням секреції печінкою холестерину ліпопротеїнів дуже низької густини. Статини також викликають відносно незначне зростання (від 5% до 10%) рівня у плазмі холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ). Суттєвий інтерес було сфокусовано на тому, як такі зміни ліпідів у плазмі і всередині клітин впливають на ендотелій-залежну продукцію NO.
Внесок ендотеліальної дисфункції в атеросклеротичний процес і його клінічні прояви (ІХС, серцева недостатність) було добре охарактеризовано. Ключові фактори ризику атеросклерозу, такі як дисліпідемія, куріння і діабет, можуть бути специфічно пов’язані з порушеннями опосередкованої через NO ендотеліальної дилятації. Зниження біодоступності NO також сприяє підвищенню судинної резистентності і втраті чутливості до вазодилятуючих стимулів, що є визначальними рисами гіпертензії. Крім вазодилятації, NO має добре охарактеризований позитивний вплив на судини, включаючи інгібування проліферації гладких м’язів і міграції, адгезію лейкоцитів до ендотелію і агрегацію тромбоцитів. Є також усе більше доказів того, що ендотеліальна дисфункція може сприяти втраті нормальних судинних функцій під час біологічного старіння як наслідок збільшення продукції супероксидного аніону. Враховуючи центральну роль продукування NO ендотелієм для збереження функції судин та інгібування різних атерогенних процесів, сприятливий вплив статинів на метаболізм NO має дуже важливе значення.
Причинний зв’язок між підвищенням холестерину ЛПНГ і ендотеліальною дисфункцією було добре охарактеризовано на клітинному рівні. Підвищені рівні Х-ЛПНГ знижують рівень месинджерної РНК для ендотеліальної NO синтази і рівні протеїну. Підвищення рівня ЛПНГ, особливо окислених ЛПНГ, суттєво зменшує біодоступність NO і збільшує продукцію вільних кисневих радикалів. На підставі цього спостереження ранні клінічні дослідження засвідчили, що комбінація статину з потужним антиоксидантом (пробукол) викликає більш виражене поліпшення ендотелій-залежної вазодилятації, ніж сам статин. І навпаки, втрата здатності судин до релаксації при гіперхолестеринемії може бути викликана дефіцитом наявності субстрату (аргініну) або змінами в самій мембрані (сигнальний процес). Тому є серйозні докази того, що підвищені рівні Х-ЛПНГ у сироватці причинно пов’язані з ендотеліальною дисфункцією.
Статини поліпшують синтез NO через зниження рівня Х-ЛПНГ у сироватці і через механізми, не пов’язані з ГМГ-КоА редуктазою, включаючи посилення експресії NO синтази і зменшення формування супероксиду. Крім того, статини стимулюють продукування NO ендотелієм через зниження у плазмі рівнів мембранного кавеоліну. Було засвідчено, що аторвастатин послаблює експресію кавеоліну-1. Зниження рівнів кавеоліну-1 викликало виражене посилення активації ендотеліальної NO синтази і продукції NO. Ці дані свідчать про новий ефект статину на ендотеліальну функцію через моделювання плазматичних мембранних мікродоменів і експресії кавеоліну.
Статини, які досягають системної концентрації в достатній концентрації, можуть також посилювати ендотелій-залежне вивільнення NO через зниження біосинтезу холестерину. Така зміна вмісту холестерину в мембранах веде до підсилення транспорту L-аргініну, який є субстратом для ендотеліальної NO синтази. Зменшуючи вміст холестерину в мембранах, статини можуть відновлювати нормальне захоплення клітинами цієї важливої амінокислоти.
Статини й оксидативний стрес. Під час розвитку атеросклерозу наявність серцево-судинних факторів ризику (гіперліпідемія, гіпертензія, діабет, куріння) промотує механізми оксидативного стресу у стінці судин. Окисна модифікація ЛПНГ і мембранних ліпідів сприяє формуванню пінистих клітин і деструктивним запальним процесам, асоційованим з атеросклерозом. Було засвідчено, що рівні окислених ліпідів корелювали з важкістю гострого коронарного синдрому і нестабільністю бляшки. У дослідженні, в яке включили 634 пацієнтів, ми виявили, що підвищені рівні окислених ліпідів у плазмі асоціювалися із збільшенням у 3 рази відносного ризику серйозних судинних подій і процедур протягом 3-річного періоду.
Статини втручаються у процес окислення ЛПНГ через кілька механізмів: (1) блокування ізопренилювання rac-1, важливого компонента нікотинамідного аденінового динуклеотидного фосфатного (NADPH) комплексу оксидаз; (2) зниження експресії оксидазних субодиниць NADPH; (3) зниження у сироватці рівнів ЛПНГ, наявних для окислення. Для кількох статинів було засвідчено антиоксидантні ефекти із залученням цих чи інших механізмів. Крім того, для аторвастатину було засвідчено, що він знижує рівні ініціатора вільних радикалів через посилення експресії каталази, що є незалежним від змін ЛПНГ. Знижуючи джерела оксидативного стресу, статини підвищують біодоступність NO через збереження активності ендотеліальної NO синтази і ендотеліальної функції, одночасно зменшуючи втрату NO через його реакцію з супероксидом.
Деякі статини засвідчили антиоксидантні ефекти шляхом безпосереднього усунення вільних радикалів, що не залежало від їх ефекту на метаболізм ліпідів чи реакції ізопренилювання. Але огляд таких досліджень з’ясував, що для такої активності статинів були необхідні супрафармакологічні концентрації. На противагу цьому ми засвідчили, що активний гідроксиметаболіт аторвастатину може збільшувати резистентність ЛПНГ до окисної модифікації при фармакологічних рівнях препарату.
Потужний антиоксидантний механізм аторвастатину специфічно приписується гідроксиметаболітам цього препарату. Феноксигрупа здатна пригнічувати вільнорадикальні реакції шляхом донації протонів і через механізми резонансної стабілізації. Цікаво, що потужну активність активного гідроксиметаболіту аторвастатину не вдається відтворити при застосуванні самого аторвастатину чи інших статинів.
Недавно було повідомлено про клінічні свідчення антиоксидантних ефектів аторвастатину. У дослідженні 2341 пацієнта лікування високою дозою аторвастатину (80 мг, n=1151) викликало суттєве зниження рівнів окислених ліпідів після лише 16-тижневого періоду лікування. Видається, що лікування аторвастатином також полегшує видалення окислених ЛПНГ з ураженої атеросклерозом судини. Невелике клінічне дослідження, в якому оцінювали протеїнові маркери запалення, також засвідчило антиоксидантні ефекти аторвастатину (суттєве зниження продуктів окисного пошкодження). Цікаво, що зниження маркерів окислення спостерігали при низькій дозі (10 мг) через 12 тижнів лікування і це зниження було більш суттєвим, ніж індуковане препаратом зниження СРП.
Цікавим є питання про роль природних антиоксидантів при лікуванні ІХС. Результати великих проспективних клінічних досліджень природних антиоксидантів не змогли засвідчити їх позитивного ефекту. Можливим поясненням цього парадоксу може бути дизайн досліджень, вихідний антиоксидантний статус учасників, доза і джерело антиоксидантів, а також час втручання відносно прогресування захворювання. Іншим поясненням є те, що вітамін Е не нейтралізує важливі оксиданти, наприклад ті, що продукуються мієлопероксидазою. Крім того, може бути знижена пенетраця природного антиоксиданту у збагачену холестерином атеросклеротичну бляшку. Остання концепція була підтверджена в пацієнтів з атеросклерозом після призначення вітаміну Е.
Статини і запалення. На доповнення до оксидативного стресу судинне запалення відіграє інтегральну роль у патофізіології атеросклерозу. Клінічні дані свідчать, що статини можуть модифікувати запальний процес і це підтверджується зниженням рівня СРП, який є прототипним маркером запалення. Хоча протизапальна активність статинів вважається ефектом класу, безпосередні порівняння засвідчили, що певні статини можуть знижувати СРП більше, ніж інші. У субгруповому аналізі з дослідження ASAP після 2 років лікування 325 пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією було засвідчено, що аторвастатин у дозі 80 мг знизив рівні СРП суттєво більше, ніж симвастатин 40 мг. В іншому дослідженні аторвастатин знизив рівні СРП (а також амілоїд А сироватки), тоді як ефект симвастатину був незначним або відсутній. Знову ж таки, у дослідженні REVERSAL аторвастатин викликав суттєво більш виражене зниження СРП, ніж правастатин. Силу плейотропних протизапальних ефектів аторвастатину можна пояснити: (1) його здатністю досягати системної циркуляції в достатніх концентраціях (деякі статини не виходять за межі печінки), (2) ліпофільними властивостями, що полегшують проходження препарату у стінку артерій, (3) тривалим часом півіснування аторвастатину і його метаболітів, що забезпечує захисну дію на судини протягом доби, (4) додатковою антиоксидантною активністю гідроксиметаболітів препарату.
Висновки
Результати цього аналізу свідчать, що хоча статини мають спільну фармакологічну ціль, для них характерні важливі міжмолекулярні відмінності, що сприяють певній для кожного препарату ефективності, безпеці і плейотропним ефектам (протизапальним, ендотеліальним, антиоксидантним властивостям). Ми також продемонстрували, що ці препарати мають характерні для кожного з них взаємодії на клітинному і субклітинному рівнях. Ці знахідки забезпечують новий погляд на молекулярне підґрунтя для функціональних відмінностей серед різних представників цього класу широковживаних препаратів. Недавні клінічні дослідження також засвідчили можливість існування ширшого спектра атеропротекції, ніж лише зниження холестерину ЛПНГ. Ця гіпотеза активно перевіряється в різноманітних експериментальних і клінічних дослідженнях.