РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Телмизартан/гидрохлортиазид* по сравнению с лозартаном/гидрохлортиазидом при лечении пациентов с гипертензией легкой
и средней степени тяжести

Сокращенное изложение

J. M. Neutel, T. W. Littlejohn, S. G. Chrysant, А. Singh от имени Исследовательской группы Телмизартана
Hypertens Res 2005, 28: 555-563

• *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Берингер Ингельхайм” под названием МикардисПлюс^®.

ВВЕДЕНИЕ

Лечение гипертензии, важного и независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, лучше всего осуществлять путем поддержки артериального давления ниже 140/90 мм рт. ст. Лица, у которых диастолическое артериальное давление (ДАД) в состоянии покоя постоянно ≥ 90 мм рт. ст. и/или систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140 мм рт. ст., риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности повышен. Было доказано, что снижение ДАД на 5–6 мм рт. ст. и САД на 10 мм рт. ст. уменьшает риск инсульта приблизительно на 33%, а коронарных событий — на 17%. Lewington и соавт. засвидетельствовали удвоение риска сердечно-сосудистых нарушений при повышении САД/ДАД на каждые 20/10 мм рт. ст. у лиц в возрасте 40–69 лет. Циркадный характер артериального давления отмечался как у нормотензивных пациентов, так и среди лиц с гипертензией, причем максимальные цифры АД отмечались на протяжении дня, оно снижалось ночью и достигало минимального уровня между 12 и 3 часами ночи. В ранние утренние часы отмечается повышение АД, что совпадает с периодом пробуждения от сна. Также подтвердилось, что частота инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, внезапной коронарной смерти и инсульта возрастает между 4 и 6 часами утра, достигая пика между 8 и 9 часами утра. Другие потенциально опасные факторы, такие как учащение пульса, повышение фибринолитической активности, агрегации тромбоцитов и уровня циркулирующих катехоламинов, также отражают пик отрицательных изменений на протяжении утренних часов. Исследования поддерживают гипотезу, что неблагоприятные клинические последствия прямо связаны с неспособностью поддерживать среднее АД на протяжении 24 часов в нормальных пределах. Поэтому теоретически можно достичь более благоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, если гипотензивная активность антигипертензивных средств поддерживается на протяжении 24-часового интервала между дозами, включая критические ранние утренние часы.

Блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) являются относительно новым классом антигипертензивных средств, мишенью для которых является ренин-ангиотензин-альдостероновая система, предотвращающим связывание ангиотензина ІІ с рецепторами первого типа. Помимо доказанной клинической эффективности при назначении данных препаратов в виде монотерапии 1 раз в день, БРА отличаются также переносимостью, подобной плацебо. Телмизартан и лозартан представляют собой БРА с различными периодами полувыведения: конечный период полувыведения телмизартана из плазмы составляет приблизительно 24 часа по сравнению с 2 часами для лозартана и 6–9 часами для его активного метаболита — ЕХР3174. Несмотря на относительно короткий период полувыведения лозартана, фармакодинамическое исследование на здоровых добровольцах засвидетельствовало, что блокада прессорного ответа на экзогенный ангиотензин ІІ сохранялась на протяжении 24 часов после приема лозартана. Подобное исследование продемонстрировало, что угнетающий эффект телмизартана на введение ангиотензина ІІ сохраняется на протяжении 48 часов после приема дозы. Встречались сообщения, что прием лозартана один раз в день обеспечивает эффективный контроль АД у гипертоников, сохраняющийся на протяжении 24-часового интервала дозирования и сопоставимый с эналаприлом, атенололом и ретардной формой фелодипина. Недавно подтвердилось, что монотерапия телмизартаном эффективно снижает утренний подъем артериального давления при амбулаторном мониторинге, а также способствует уменьшению ригидности артериальной стенки.

Гипотензивную активность можно усилить, если два класса антигипертензивных средств назначать вместе. В настоящее время признано, что для достижения рекомендуемых целевых уровней АД большинству пациентов требуется комбинация антигипертензивных средств. Комбинация БРА и низкой дозы диуретика повышает антигипертензивную эффективность, однако не за счет ухудшения переносимости, если сравнивать с назначением по отдельности. Как телмизартан, так и лозартан доступны в фиксированных комбинациях с низкой дозой гидрохлортиазида (ГХТЗ).

Первичной целью данного исследования являлось сравнение эффективности низкодозовой фиксированной комбинации телмизартан/ГХТЗ с низкодозовой фиксированной комбинацией лозартан/ГХТЗ, а также определение дополнительной реакции, полученной на фоне фиксированной комбинации телмизартан/ГХТЗ в более высоких дозах при лечении гипертензии легкой и средней степни тяжести, контроль которой проводился при помощи 24-часового амбулаторного мониторинга артериального давления (АМАД).

МЕТОДЫ

Субъекты исследования

Исследуемая популяция состояла из взрослых мужчин и женщин (≥ 18 лет), страдающих гипертензией легкой и средней степени тяжести, т. е. среднее ДАД в положении сидя составляло 95–109 мм рт. ст. Кроме того, требовалось, чтобы исходное среднее ДАД при АМАД у пациентов составляло ≥ 85 мм рт. ст. Пациенты не включались в исследование при наличии какого-либо из нижеперечисленных явлений: среднее САД в положении сидя ≥ 180 мм рт. ст. или среднее ДАД в положении сидя ≥ 110 мм рт. ст., известная вторичная гипертензия или подозрение на нее, выраженные нарушения со стороны сердца, печени или почек или плохо контролируемый сахарный диабет 1 типа. Критериями исключения являлись также ангионевротический отек в анамнезе, алкогольная или наркотическая зависимость, сопутствующий прием медикаментов, снижающих АД, либо известная аллергия на любой из компонентов исследуемых препаратов.

Дизайн исследования

Исследование являлось многоцентровым, проспективным, рандомизированным, открытым (относительно препаратов), с ослепленной оценкой конечных точек (дизайн PROBE) и параллельными группами. Дизайн PROBE позволяет проводить непосредственное сравнение между группами лечения, а ослепленная оценка амбулаторного давления снижает вероятность предвзятости. Пациенты подвергались клиническому обследованию, включающему сбор анамнеза, проведение ЭКГ в 12-ти отведениях, клинические лабораторные пробы и физикальное исследование перед периодом приема плацебо на протяжении 2–4 недель. По завершении периода вхождения (плацебо) АД регистрировалось в положении сидя и проводился 24-часовой амбулаторный мониторинг АД (прибор программировался таким образом, чтобы регистрировать АД через каждые 20 минут на протяжении 24 часов). Соответствующим пациентам рандомизированно назначалось 6-недельное лечение с помощью одной из следующих фиксированных комбинаций в соотношении 2 : 2 : 1: телмизартан 40 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (Т40/Г12,5), лозартан 50 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (Л50/Г12,5) либо телмизартан 80 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (Т80/Г12,5). Пациенты получали инструкции принимать исследуемый препарат один раз в день приблизительно в одно и то же время каждое утро. Все визиты в клинику назначались на одно и то же время дня. Во время визитов назначался исследуемый медикамент в клинике после регистрации АД в положении сидя и/или установка аппарата для амбулаторного измерения АД. Нежелательные явления и результаты мониторинга приема сопутствующих медикаментов также регистрировались во время каждого визита.

Оценка эффективности

Первичной конечной точкой исследования было снижение исходного уровня среднего ДАД в конце 6-недельного активного периода лечения (за последние 6 часов относительно времени приема дозы), при этом сравнивались Т40/Г12,5 с Л50/Г12,5 и после этого Т80/Г12,5. Вторичными конечными показателями эффективности являлись: снижение исходного уровня за последние 6 часов периода дозирования САД, изменение исходного уровня среднего ДАД и САД при 24-часовом АМАД, изменение исходного уровня среднего ДАД и САД в различные моменты времени на протяжении 24-часового интервала дозирования (утро [6:00–11:59], день [6:00 утра — 9:59 вечера], ночь [10:00 вечера — 5:59 утра]), снижение исходных показателей ДАД и САД на протяжении 24-часового интервала и снижение исходного уровня среднего минимального показателя (корыто) ДАД и САД.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в 67 центрах было рандомизировано 805 пациентов. Три группы лечения не отличались по демографическим и исходным характеристикам. Через 6 недель активного лечения была обнаружена статистически значимая разница (р = 0,0004) среднего ДАД в последние 6 часов интервала дозирования между тремя группами лечения. Комбинация Т40/Г12,5 более значительно снижала среднее ДАД в последние 6 часов по сравнению с комбинацией Л50/Г12,5 (–12,1 мм рт. ст. в противовес –10,2 мм рт. ст., р = 0,0031) (см. рис. 1). Результатом этого стала средняя разность в –2,0 мм рт. ст. на фоне Л50/Г12,5 в пользу Т40/Г12,5 (95% ДИ: –3,2 до –0,7). Комбинация Т80/Г12,5 также вызывала более значительное снижение среднего ДАД в последние 6 часов по сравнению с Л50/Г12,5 (–13,0 мм рт. ст. в противовес –10,2 мм рт. ст., р = 0,003), результатом чего стало корригированное среднее отличие на фоне Л50/Г12,5 в –2,8 мм рт. ст. в пользу Т80/Г12,5 (95% ДИ: –4,4 до –1,3; рис. 1). Не обнаружилось существенной разницы в среднем ДАД за последние 6 часов в зависимости от возраста пациентов (то есть < 65 лет в противовес ≥ 65 лет), пола или расы.

Рис. 1. Корригированное среднее снижение среднего ДАД по сравнению с исходным в последние 6 часов (междозового интервала) при приеме Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 и Т80/Г12,5. * По сравнению с Л50/Г12,5.

Рис. 2. Корригированное среднее снижение среднего САД по сравнению с исходным в последние 6 часов (междозового интервала) при приеме Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 и Т80/Г12,5. * По сравнению с Л50/Г12,5.

Комбинированные фиксированные дозы телмизартана также приводили к статистически значимому (р = 0,004) среднему снижению САД за последние 6 часов. Средняя степень снижения, скорригированная по исходному уровню и эффектам центров, составляла –18,3, –15,7 и –19,1 мм рт. ст. соответственно для комбинаций Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 и Т80/Г12,5; корригированная средняя разность –2,6 мм рт. ст. (95% ДИ: –4,5 до –0,8, р = 0,0048) и –3,5 мм рт. ст. (95% ДИ: –5,6 до –1,3, р = 0,0018) свидетельствовала соответственно в пользу Т40/Г12,5 и Т80/Г12,5 (см. рис. 2).

Средние изменения исходного уровня для почасовых средних значений ДАД свидетельствуют, что лечение Т40/Г12,5 приводило к более значительному снижению ДАД по сравнению с лечением Л50/Г12,5 не только для каждого из последних 6 часов 24-часового интервала дозирования, но также для последних 15 часов (см. рис. 3а). Комбинация Т80/Г12,5 также засвидетельствовала преимущества перед Л50/Г12,5. Подобные изменения исходного уровня также наблюдались для средних профилей почасовых средних значений САД на протяжении 24 часов (см. рис. 3б).

Рис. 3. Почасовое среднее снижение по данным АМАД (а) диастолического артериального давления (ДАД) и (б) систолического артериального давления (САД), для Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 и Т80/Г12,5.

Суммарные статистические данные в таблице 1 свидетельствуют, что для каждой из вторичных конечных точек АМАД, а именно среднего АД за 24 часа, среднего АД в утренние часы, среднего АД в ночные часы и общей нагрузки артериальным давлением комбинация Т40/Г12,5 обеспечивала существенно более выраженное (р < 0,05) корригированное среднее снижение ДАД и САД, чем Л50/Г12,5, это же касается и комбинации Т80/Г12,5 (p < 0,01). Комбинация Т40/Г12,5 приводила к существенно более выраженному корригированному среднему снижению ДАД, чем Л50/Г12,5 (р = 0,0452), а комбинация Т80/Г12,5 гораздо эффективнее снижала ДАД (р = 0,0001) и САД (р = 0,0032), чем комбинация Л50/Г12,5.

Таблица 1. Изменения вторичных конечных точек амбулаторного артериального давления по сравнению с исходными данными

Т40 (80) /Г12,5 — телмизартан 40 (80) мг плюс гидрохлортиазид (ГХТЗ) 12,5 мг; Л50/Г12,5 — лозартан 50 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг; ДАД — диастолическое артериальное давление; САД — систолическое артериальное давление. * Скорригировано по исходным данным и эффектам центров.

Конечные точки минимальных показателей ДАД в положении сидя (корыто) для изменений исходного уровня были также существенно более выраженными как для Т40/Г12,5 (–12,5 мм рт. ст., р = 0,0007), так и для Т80/Г12,5 (–14,1 мм рт. ст., р < 0,0001), по сравнению с Л50/Г12,5 (–10,3 мм рт. ст.). Подобные явления наблюдались и тогда, когда корригированные средние изменения по сравнению с исходными относительно минимальных показателей САД (корыто) для Т40/Г12,5 (–18,5 мм рт. ст., р = 0,0043) и Т80/Г12,5 (–20,5 мм рт. ст., р = 0,0001) сравнивались с Л50/Г12,5 (–15,6 мм рт. ст.).

После 6 недель активного лечения частота ответа среднего АД во время 24-часового АМАД была более высокой для Т40/Г12,5, чем для Л50/Г12,5, хотя эта разница и не достигла статистической значимости. На фоне комбинации Т80/Г12,5 среднее АД при 24-часовом АМАД значительно лучше контролировалось ДАД, а частота ответа ДАД и САД сравнительно с группой пациентов, получавших комбинацию Л50/Г12,5 оказалась выше. Частота ответа и частота контроля на основе минимальных показателей АД (корыто) в положении сидя также оказалась существенно выше для комбинаций Т40/Г12,5 и Т80/Г12,5, нежели для Л50/Г12,5.

Исследуемые препараты хорошо переносились. Частота отмены лечения вследствие побочных эффектов была низкой во всех трех группах лечения (2,5%, 0,9% и 0,6% соответственно для Т40/Г12,5, Л50/Г12,5 и Т80/Г12,5). Частота развития связанных с препаратами побочных эффектов также была подобной между тремя группами лечения (соответственно 4,4%, 2,8% и 6,0%). Количество побочных эффектов, возникавших у ≥ 2% пациентов, было незначительным во всех трех группах лечения, к ним относились головная боль, усталость, головокружение и инфекции верхних дыхательных путей (табл. 2).

Таблица 2. Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 2% пациентов

Т40 (80) /Г12,5 — телмизартан 40 (80) мг плюс гидрохлортиазид (ГХТЗ) 12,5 мг; Л50/Г12,5 — лозартан 50 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг; ВДП — верхние дыхательные пути.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты описанного 6-недельного антигипертензивного лечения доказывают, что у пациентов с гипертензией легкой и средней степени тяжести фиксированная комбинация телмизартан 40/ГХТЗ12,5 обеспечивала более значимое снижение среднего ДАД в последние 6 часов, нежели комбинация лозартан 50/ГХТЗ12,5. Дополнительная антигипертензивная эффективность комбинации телмизартан 80/ГХТЗ12,5, обнаруженная в нашем исследовании, подтверждает четкий дозозависимый эффект телмизартана. В предыдущих исследованиях, оценивавших монотерапию, были четко продемонстрированы преимущества повышения дозы телмизартана с 40 мг до 80 мг. Положительные эффекты телмизартана не ограничиваются только гипотензивным действием. В исследовании Uchida и соавт. было доказано, что телмизартан повышал эластичность артериальной стенки и поэтому данный препарат может играть важную роль в снижении показателей сердечно-сосудистой смертности, тогда как Derosa и соавт. засвидетельствовали, что, помимо оптимизированного контроля ДАД по сравнению с эпрозартаном, телмизартан обеспечивал существенное улучшение липидного профиля.

Клиническое применение БРА в фиксированных комбинациях возрастает, поскольку в настоящих рекомендациях предлагается, чтобы такие комбинации препаратов применялись не только в качестве терапии второй линии, но также для лечения гипертензивных пациентов, ранее не получавших гипотензивных медикаментов при АД, превышающем целевое не более чем на 20/10 мм рт. ст. Именно по этой причине важно всесторонне оценивать клиническую эффективность, которая обеспечивается различными фиксированными комбинациями гипотензивных средств, доступных на рынке. Телмизартан 40 мг и лозартан 50 мг являются стартовыми дозами описанных двух БРА при их назначении в виде монотерапии, причем было засвидетельствовано, что телмизартан 40 мг обеспечивает более эффективный контроль АД по сравнению с лозартаном 50 мг. Однако мало исследований, в которых бы сравнивались указанные препараты в комбинациях с фиксированной дозой гидрохлортиазида, для оценки возможных отличий между описанными двумя БРА. Одно предшествующее многоцентровое исследование с использованием дизайна PROBE (Lacourciere et al.) засвидетельствовало, что Т40/Г12,5 обладает преимуществами перед Л50/Г12,5 у пациентов с гипертензией легкой и средней степени тяжести.

Мы признаем, что недостатком нашего исследования является отсутствие сравнения Т80/Г12,5 с эквипотентной фиксированной комбинацией лозартана/ГХТЗ (то есть лозартан 100 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг); однако такая фиксированная комбинация доступна для клинического применения. Можно поспорить, что повышение дозы лозартана до 100 мг может обеспечить улучшение контроля АД при комбинации с ГХТЗ, однако в предыдущих исследованиях взаимосвязь между дозой и ответом при разных дозах лозартана вплоть до 150 мг не была доказана однозначно. Например, в исследовании Gradman и соавт. сообщается, что дозы лозартана, превышающие 50 мг, при приеме 1 раз в сутки не обеспечивали дополнительного снижения АД. Исследования с 24-часовым АМАД, в которых сравнивался телмизартан и лозартан (оба один раз в день), засвидетельствовали, что телмизартан обеспечивает стабильный контроль АД на протяжении 24 часов и обеспечивает преимущества перед монотерапией лозартаном. На основе такой находки Messerli предположил, что прием лозартана дважды в день может более адекватно контролировать АД в последние 6 часов 24-часового периода дозирования. Тем не менее стандартной схемой лечения лозартаном остается режим приема один раз в день.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что добавление ГХТЗ к каждому из двух БРА не стало универсальным эквалайзером, и разность в эффективности между монотерапией телмизартаном и лозартаном сохраняется, несмотря на добавление диуретика. Тот факт, что Т40/Г12,5 лучше обеспечивает контроль АД, чем Л50/Г12,5, вероятно, связан с доказанными фармакокинетическими отличиями между телмизартаном и лозартаном. Низкодозовая фиксированная комбинация телмизартана с ГХТЗ (Т40/Г12,5 ) показала преимущества перед фиксированной комбинацией Л50/Г12,5 относительно достижения контроля АД в конце междозового интервала. Если для первичного лечения целесообразно назначение комбинированной терапии, то прием Т40/Г12,5 вместо Л50/Г12,5 позволит лучше контролировать АД и таким образом избежать неудобств при титровании дозы у некоторых пациентов.

Более оптимальный контроль АД, обеспечиваемый Т40/Г12,5 по сравнению с Л50/Г12,5, на протяжении 24-часового интервала дозирования и, что очень важно, в конце междозового промежутка, может обеспечить существенные долгосрочные клинические преимущества для пациента. Для большинства пациентов прием препарата утром является наиболее удобным; поэтому конец интервала дозирования совпадает со временем суток, что коррелирует с высокой частотой сердечно-сосудистых событий. Clement и соавт. недавно сделали вывод, что более высокие показатели амбулаторного ДАД и САД предполагают возникновение нежелательных сердечно-сосудистых явлений. После коррекции по клиническому АД их исследование засвидетельствовало, что рост амбулаторного АД на протяжении 24 часов, на протяжении дня (8 час. утра — 8 час. вечера) и ночью (8 час. вечера — 8 час. утра) ассоциировался с возрастанием риска сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда или инсульта. Кроме того, у пациентов со средним САД на протяжении 24 часов ≥ 135 мм рт. ст. риск сердечно-сосудистых событий был повышен (относительный риск 1,74; 95% ДИ: 1,15 до 2,63). Кроме того, Kario и соавт. засвидетельствовали, что у пожилых пациентов с гипертензией 78% инсультов (у пациентов с максимальным уровнем АД утром) возникают между 6 час. утра и полуднем. Данный факт свидетельствует о корреляции между более высокой частотой сердечно-сосудистых событий в часы, предшествующие пробуждению и следующие за ним, и возрастанием АД утром у людей с гипертензией.

Подводя итог, следует отметить, что в данном исследовании подтвердились эффективность и хорошая переносимость фиксированных комбинаций телмизартан/ГХТЗ и лозартан/ГХТЗ при снижении АД. Однако при приеме Т40/Г12,5 достигался стабильный контроль АД на протяжении 24-часового интервала дозирования, при этом низкие цифры артериального давления поддерживались эффективнее, чем на фоне Л50/Г12,5, причем Т80/Г12,5 обеспечивал дополнительное снижение АД. Преобладающая антигипертензивная активность телмизартана/ГХТЗ особенно ощущается в последние 6 часов 24-часового цикла дозирования. Это совпадает с периодом утреннего скачка артериального давления и свидетельствует об истинной 24-часовой эффективности телмизартана, препарата с достаточно длительным периодом полувыведения при комбинации с ГХТЗ.