ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К МЕДИКАМЕНТОЗНОМУ ЛЕЧЕНИЮ

Сокращенное изложение

Lars Osterberg, Terrence Blaschke
N Engl J Med 2005;353:487-97.

Препараты не действуют у пациентов, не принимающих их.

Everett Koop

Расположенность (или приверженность) к медикаментозному лечению, как правило, подразумевает степень приема пациентами назначенных им препаратов. Преимущественно медики отдают предпочтение термину “расположенность”, поскольку термин “приверженность” означает, что пациент пассивно выполняет назначения врача, а план лечения не основан на сотрудничестве и контакте между пациентом и врачом. Впрочем, оба термина представляют собой несовершенное и неинформативное описание тактики пациентов относительно приема препаратов. К сожалению, применение данных терминов относительно пациентов, не принимающих каждую таблетку в определенное время, может отрицательно повлиять на последующие взаимоотношения таких пациентов с врачами. Термины, описывающие отношение пациентов к приему препаратов, явно требуют изменений, но, тем не менее, данными терминами все еще широко оперируют. Независимо от того, какому термину отдается предпочтение, очевидно, что в полной мере польза от приема многих эффективных препаратов может быть получена при достаточно тщательном выполнении врачебных рекомендаций.

Степень расположенности каждого пациента, как правило, определяется как процент назначенных доз препарата, которые пациент действительно принимает на протяжении определенного периода времени. Некоторые исследователи дополнили определение расположенности данными относительно принятой дозы (прием назначенного количества таблеток ежедневно) и времени приема лекарств (в пределах периода дозирования). Расположенность обычно выше у пациентов с острыми состояниями по сравнению с хроническими, в случае последних расположенность пациентов слишком низкая и особенно снижается после первых шести месяцев терапии. Например, около половины пациентов, получающих терапию статинами, прекращает прием лекарств в первые шесть месяцев после начала лечения.

Средняя степень расположенности к лечению может быть достаточно высокой в клинических исследованиях благодаря вниманию к пациентам и их отбору. Несмотря на это, даже в клинических исследованиях средняя степень расположенности при лечении хронических заболеваний не превышает 43–78%. На сегодняшний день нет стандартов определения адекватной расположенности. В некоторых исследованиях приемлемой считалась расположенность выше 80%, тогда как в других для обеспечения адекватной расположенности ее степень должна была превысить 95%, особенно у пациентов с серьезными состояниями, например, инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Хотя данные о расположенности часто приводятся в виде дихотомических переменных (расположен или нерасположен), расположенность может находиться в пределах от 0 до 100%, поскольку пациенты иногда принимают больше препаратов, нежели им было предписано.

Возможности врачей диагностировать отсутствие расположенности ограничены, а вмешательства с целью ее повышения привели к весьма неоднозначным результатам. Более того, успешные вмешательства, как правило, являются сложными и дорогостоящими. Низкая расположенность к схемам медикаментозного лечения приводит к существенному ухудшению течения заболевания, повышению смертности и существенному возрастанию затрат на лечение. Среди всех случаев поступления в госпиталь, как-либо связанных с медикаментозным лечением, в Соединенных Штатах 33–69% обусловлены низкой расположенностью к лечению. В итоге затраты на предоставление пособия составляют приблизительно 100 млрд долларов в год. У субъектов клинических исследований, не выполняющих рекомендации по приему лекарств (активных препаратов или плацебо), прогноз хуже, нежели у соблюдающих соответствующие рекомендации. Следовательно, расположенность к лечению обеспечивает более благоприятные исходы, а получение информации по данному вопросу является важной частью клинических исследований.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ

Расположенность к схемам лечения контролировалась со времен Гиппократа, когда эффекты различных средств фиксировались с одновременной регистрацией факта приема их пациентами. Даже сейчас информация, сообщаемая пациентами, является простым и эффективным способом оценки расположенности к лечению. Доступные методы оценки расположенности можно разделить на прямые и непрямые (табл. 1). Каждый метод имеет преимущества и недостатки, однако ни один из них не является „золотым стандартом”. Примеры методов прямой оценки расположенности — непосредственное наблюдение за ходом лечения, измерение концентрации препарата или его метаболита в крови или моче, а также определение уровня в крови биологического маркера, добавляемого к препарату. Прямые подходы являются дорогими, представляют собой бремя для системы здравоохранения и являются инвазивными относительно пациента. Впрочем, для некоторых препаратов измерение концентрации является весьма удачным и довольно распространенным методом оценки расположенности. Например, концентрация в сыворотке антиэпилептических препаратов, таких как фенитоин или вальпроевая кислота, вероятно, может отражать расположенность к лечению указанными препаратами, а субтерапевтические уровни могут свидетельствовать о низкой расположенности или низкой дозе.

Таблица 1. Методы оценки расположенности к лечению

Непрямые методы оценки расположенности включают вопрос пациенту, не осложняет ли что-нибудь прием назначенного препарата, оценку клинического ответа, подсчет таблеток, уточнение частоты выписывания рецептов, сбор опросников пациентов, использование электронных мониторов препаратов, измерение физиологических маркеров, ведение пациентом дневника приема лекарств, помощь в оценке расположенности детей к лечению лицами, оказывающими помощь, школьными медсестрами или учителями. Опрос пациентов, ведение дневника и оценка клинического ответа — методы относительно легкие для практического использования, однако при опросе пациента имеет место определенная опасность неверной интерпретации, что может привести к переоценке расположенности к лечению.

Использование клинического ответа пациента для оценки расположенности несколько затруднено в связи с влиянием на клинические исходы многих факторов, а не только расположенности к медикаментозному лечению. Самый распространенный метод оценки расположенности, помимо опроса пациента, — подсчет таблеток (то есть количества таблеток, остающихся в упаковке или посуде пациента). Хотя простота и эмпирическая природа данного метода привлекают многих исследователей, при практическом использовании метода возникает немало проблем, поскольку пациенты могут перемещать таблетки из одной бутылочки в другую или уничтожать их перед визитами для демонстрации выполнения рекомендаций. С такой точки зрения подсчет таблеток нельзя рассматривать в качестве эффективного метода оценки расположенности. Кроме того, указанный метод не предоставляет какой-либо информации о других аспектах приема препаратов, таких как время приема прописанной дозы и продолжительность перерывов между приемами лекарственного средства (например, на протяжении трех и более дней подряд), способных повлиять на клинические исходы.

Частота выписывания новых рецептов — точное измерение общей расположенности к лечению в закрытых системах аптек (например, организаций здравоохранения у военнослужащих или в странах с полным покрытием расходов пациентов на приобретение препаратов государством), при условии, что контроль осуществляется регулярно. Медицинская система, использующая электронные карточки пациентов или закрытые аптечные системы, может обеспечить врача или исследователя доступной объективной информацией о частоте выписки новых рецептов, по которой можно оценить расположенность пациента к лечению без, и проанализировать ответы пациента на прямые вопросы или вопросы анкеты. Электронные мониторы, регистрирующие время открывания бутылочек, использования капель (при глаукоме) или активации ингалятора (при астме), применяются уже около 30 лет. Такие устройства скорее обеспечивают не оценку еженедельных или ежемесячных средних уровней, а точное и подробное представление о приеме препарата пациентом. Тем не менее они все равно представляют собой непрямые методы оценки расположенности, поскольку не позволяют документировать, действительно ли пациент принял нужный препарат в необходимой дозе.

Пациенты могут вскрыть контейнер, но не принять препарат. Данные невозможно использовать в том случае, если препарат помещается в другой контейнер или из одного контейнера было одновременно принято несколько доз препарата. Стоимость электронного контроля не покрывается страховкой, и использование данных устройств не является рутинным. В то же время указанный подход обеспечил наиболее точные и ценные данные относительно расположенности в тяжелых клинических случаях, при проведении клинических исследований и исследований расположенности и позволил усовершенствовать наши знания о приеме препаратов пациентами. Хотя в определенных клинических ситуациях или в условиях клинических исследований можно предпочесть какие-либо определенные методы оценки расположенности к лечению, точность измерения возрастает при сочетании различных методов.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ЛЕКАРСТВ

Устройства электронного контроля приема лекарств обеспечили довольно полную информацию о типах поведения пациентов при необходимости приема препаратов. Большинство отклонений от схемы приема представляет собой пропуск доз (чаще, нежели прием дополнительных доз) или удлинение времени между приемами последующих доз. Поведение пациентов относительно приема препаратов нередко улучшается на протяжении 5 дней до и после визита к врачу по сравнению с периодом через 30 дней после визита. Такой феномен определяется термином „расположенность белого воротничка”. В исследованиях с использованием таких мониторов было зафиксировано шесть общих типов поведения пациентов при необходимости приема препаратов в случае хронической патологии. Приблизительно у одной шестой пациентов расположенность к лечению приближается к идеальной; одна шестая принимает практически все дозы, но с определенной нерегулярностью приема; одна шестая иногда пропускает одну дозу и принимает лекарства нерегулярно; одна шестая делает „каникулы” в приеме препаратов три-четыре раза в день, с периодическими пропусками доз; одна шестая делает такие „каникулы” ежемесячно или даже чаще, с частыми пропусками доз и одна шестая пациентов принимает всего несколько доз или не принимает их вообще, создавая впечатление хорошей расположенности к лечению.

Простое дозирование (одна таблетка один раз в день) помогает достичь максимальной расположенности, особенно в сочетании с частыми визитами. Несмотря на это, у 10–40% пациентов, следующих таким простым схемам лечения, такой дозы недостаточно. В большом систематическом обзоре 76 исследований с использованием электронных мониторов расположенность была обратно пропорциональна частоте приема. При приеме препаратов четыре раза в день средняя степень расположенности достигала 50% (в пределах от 31 до 71%).

ВЫЯВЛЕНИЕ НИЗКОЙ РАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ

Индикаторы плохой расположенности к лечению являются полезным источником информации для врачей, который помогает выявить пациентов, больше других требующих вмешательства с целью улучшения расположенности к приему лекарств. Основные предикторы низкой расположенности к лечению:

• Психологические проблемы, особенно депрессия
• Когнитивные расстройства
• Бессимптомное заболевание
• Неправильное планирование наблюдения или выписки
• Побочные эффекты препаратов
• Отсутствие веры пациента в успех лечения
• Отсутствие понимания пациентом характера заболевания
• Плохая связь пациента с лицом, оказывающим медицинскую помощь
• Наличие препятствий для оказания помощи или получения препаратов
• Пропуск визитов к врачу
• Сложность лечения
• Стоимость препаратов и других видов лечения

Следует отметить, что раса, пол и социально-экономический статус не были как-либо связаны со степенью расположенности к лечению.

При наличии указанных предикторов врачи должны предполагать вероятность низкой расположенности к лечению. Впрочем, даже пациенты без перечисленных индикаторов пропускают прием назначенных препаратов. Следовательно, всегда следует учитывать вероятность плохой расположенности при отсутствии ответа на лечение.

Самый простой и наиболее практичный совет врачам — прямо спрашивать пациентов, как часто они пропускают прием очередных доз. Обычно пациенты не хотят расстраивать своих врачей и говорят то, что, по их мнению, хочет услышать врач. Для успокоения пациента лучше сказать: “Я знаю, как тяжело принимать все препараты регулярно. Как часто Вы пропускаете их прием?” При использовании такого подхода пациенты спокойно говорят правду, а врачу легче выявить низкую расположенность к терапии. Пациент, признающий плохую расположенность к лечению, обычно является объективным. Пациента следует также спросить, не чувствует ли он каких-либо побочных эффектов на фоне приема назначенных препаратов, знает ли он об основаниях для назначения ему такого лечения и о своих преимуществах при соблюдении схемы приема лекарств. Ответы на перечисленные вопросы позволяют выявить низкую расположенность к лечению.

ФАКТОРЫ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНОЙ РАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ

В исследованиях расположенности обычно оценивались препятствия для приема лекарств пациентами. Данные препятствия, как правило, можно преодолеть, так как они зависят собственно от пациентов, и внимание к ним является необходимым и важным шагом в улучшении расположенности к лечению. В ответах на вопросы анкет пациенты указывали такие причины пропуска приема препаратов: забывчивость (30%), другие приоритеты (16%), решение пропустить прием дозы (11%), нехватка информации (9%) и эмоциональные факторы (7%); 27% респондентов не указали причину плохой расположенности к лечению. Врачи также иногда способствуют низкой расположенности к лечению, назначая сложные схемы терапии, не объясняя в достаточной степени преимущества и побочные эффекты препаратов, не обращая внимание на стиль жизни пациента или стоимость препаратов, а также не установив достаточно тесный контакт с пациентами.

Системы здравоохранения также в определенной степени препятствуют расположенности к лечению, ограничивая доступ к медицинским услугам, используя ограниченные формуляры, переходя на другой формуляр, а также по причине высокой стоимости препаратов и в связи с значительными затратами на другие аспекты оказания медицинской помощи. Для повышения способности пациента соблюдать схему лечения следует учесть все потенциальные препятствия на пути к приверженности к лечению. Максимальный эффект будет иметь широкомасштабная точка зрения, с учетом способности пациента соблюдать схему лечения, а также взаимоотношения между пациентом и врачом, пациентом и системой здравоохранения (табл. 2).

Таблица 2. Факторы, препятствующие расположенности к лечению

ПОДХОДЫ К УЛУЧШЕНИЮ РАСПОЛОЖЕННОСТИ

Методы, использующиеся для повышения расположенности к лечению, в целом можно сгруппировать в четыре категории: образование пациента; усовершенствование схем приема; увеличение продолжительности работы клиники (включая вечерние часы) и сокращение времени ожидания; более тесный контакт между врачами и пациентами. Образовательные мероприятия с участием пациентов и членов их семей могут обеспечить улучшение расположенности к лечению. Стратегии усовершенствования схем лечения включают использование коробочек для таблеток с целью организации приема лекарств на протяжении дня, упрощение режима ежедневного приема, а также напоминание пациентам о необходимости приема препарата. Пациенты, пропускающие визиты к врачу, больше других нуждаются в помощи с целью улучшения их способности выполнять рекомендации врача; такие пациенты часто требуют помощи в планировании визитов к врачу, в частности, обеспечения удобства и эффективности визитов во время продолжительного наблюдения. Отсрочка осмотров пациентов и транспортные проблемы могут отрицательно отражаться на желании пациента следовать терапевтическим рекомендациям и регулярно посещать клинику. Наконец, ключевой и эффективной стратегией обеспечения расположенности к лечению является установление хорошего контакта между врачом и пациентом.

Большинство методов, улучшающих расположенность к лечению, включает комбинацию вмешательств для коррекции поведения с обеспечением удобного доступа к оказанию помощи, предоставлением образовательной информации о сути заболевания и его лечении, других формах наблюдения и уделения внимания пациенту. Методы, обеспечивающие успех, являются сложными и трудоемкими, следовательно, необходимы инновационные стратегии, удобные для рутинного клинического применения. Учитывая множественность факторов, от которых зависит расположенность к лечению, требуется многофакториальный подход, ввиду ограничения отдельных методов влияния.

Основные стратегии оптимизации способности пациента придерживаться режима лечения:

• Идентифицировать плохую расположенность. Поиск факторов, указывающих на нерасположенность: пропуск визитов к врачу, отсутствие ответа на лечение, отсутствие новых рецептов. Спросить о препятствиях для расположенности в неконфронтационном, дружелюбном тоне
• Подчеркнуть значение и эффект соблюдения режима лечения
• Оценить собственное отношение пациента к его способности придерживаться режима лечения и, если это необходимо, обдумать методы улучшения расположенности к лечению
• Предоставить простые, понятные инструкции и максимально упростить схему лечения
• Способствовать разработке пациентом системы приема препаратов
• Прислушаться к пациенту и обеспечить соответствие схемы лечения потребностям пациента
• Получить помощь от других членов семьи, друзей и при необходимости — социальных служб
• Поддерживать желаемое поведение и подчеркивать полученные результаты, если это нужно
• Если улучшить расположенность к лечению представляется маловероятным, следует рассмотреть целесообразность назначения таких препаратов, на эффективность которых пропуск дозы или отсрочка ее приема не влияют: препараты с длительным периодом полувыведения, формы депо (с замедленным высвобождением), трансдермальные средства.

ПРОБЛЕМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ РАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ

ВИЧ-инфекция

В лечении пациентов с ВИЧ-инфекцией важно достичь более 95% расположенности к высокоактивной антиретровирусной терапии для подавления репликации вируса и профилактики развития резистентности. Достижение такой высокой степени расположенности является непростой задачей для пациентов с ВИЧ, поскольку в схемы их лечения входит несколько, нередко дорогих, препаратов со сложными схемами приема, вероятностью взаимодействий с пищей и побочными эффектами, что в итоге приводит к плохой переносимости. Кроме того, факторы образа жизни и взаимоотношения между пациентом и лицом, оказывающим медицинскую помощь, могут осложнять достижение расположенности к лечению.

В рандомизированных клинических исследованиях изучались следующие перспективные стратегии улучшения расположенности к лечению: индивидуальные вмешательства при участии клинического фармаколога и когнитивно-поведенческие образовательные вмешательства. Упомянутые вмешательства обеспечили достижение уровня расположенности 95% более чем у 90% пациентов, однако они требовали значительных затрат, а после прекращения вмешательства расположенность к лечению, как правило, не удерживалась на достигнутом уровне.

Артериальная гипертензия

Для достижения стойкого контроля уровня артериального давления у пациентов с гипертензией необходимо соблюдение режима медикаментозного лечения и диеты. Однако антигипертензивная терапия может привести к нежелательным побочным эффектам, оказывая при этом незначительное влияние на симптомы, поскольку гипертензия часто бывает бессимптомной. Независимо от эффективности объяснения клиницистом пользы антигипертензивной терапии, прием препаратов полностью зависит от пациента. Расположенность удается улучшить тогда, когда пациенты принимают участие в принятии решений относительно тактики их лечения и в контроле его эффективности. Поэтому традиционная модель авторитарного отношения к оказанию помощи должна быть заменена более динамичным, совместным принятием решений врачом и пациентом.

Пациент должен активно участвовать в выборе и коррекции дозы лекарств, принятии решений относительно изменений образа жизни для обеспечения максимальной эффективности лечения. Самостоятельное мониторирование артериального давления также способствует улучшению расположенности к лечению. Важное место отводится упрощению инструкций для пациента и режима приема лекарств. Уменьшение общего количества приемов в день является более важным для обеспечения расположенности к лечению, чем уменьшение общего количества принимаемого препарата.

При выявлении неадекватной расположенности к лечению, когда доступные стратегии улучшения расположенности не обеспечили целевого уровня артериального давления, целесообразно избрать антигипертензивные средства, эффективность которых не зависит от периода полувыведения, или препараты с пролонгированным периодом полувыведения. Следовательно, на эффективность данных препаратов не повлияет задержка времени приема или пропуск очередной дозы. Это может способствовать более стабильному уровню артериального давления, несмотря на слабую расположенность к лечению. Во время выбора среди основных классов антигипертензивных средств — блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ типа 1, альфа-блокаторов и прямых вазодилятаторов — врач должен отдать преимущество препарату с максимальным периодом полувыведения из каждого класса. Антигипертензивный эффект некоторых препаратов, таких как тиазидные диуретики, не зависит от концентрации в плазме или периода полувыведения, и для данных препаратов время принятия доз или короткие периоды утраты расположенности к лечению, вероятно, не имеют клинического значения.

Другая стратегия, предпринятая в отношении пациентов с рефрактерной гипертензией, заключалась в объективной проверке расположенности к лечению с помощью микроэлектронных мониторов. Более чем у 30% пациентов, у которых первоначально была диагностирована рефрактерная гипертензия, контроля артериального давления удалось достичь только при мониторировании, а еще у 20% пациентов была диагностирована недостаточная приверженность к лечению. Лучший контроль уровня артериального давления был достигнут в подгруппе пациентов с низкой приверженностью к лечению, согласившихся продолжить мониторирование и коррекцию терапии.

Психиатрические заболевания

Пациенты с психиатрическими заболеваниями обычно испытывают трудности при соблюдении схемы лечения, однако обеспечение расположенности к лечению может принести им наибольшую пользу. Половина пациентов с депрессией, которым назначаются антидепрессанты, прекращают прием указанных препаратов уже через три месяца после начала терапии. Степень расположенности к лечению у пациентов с шизофренией составляет 50–60%, а у больных с биполярными аффективными расстройствами — 35%. В систематическом обзоре средняя расположенность к лечению у пациентов с психическими расстройствами составляла 76% (диапазон 40–90%), у пациентов с психозами — 58% (24–90%), с депрессией — 65% (58–90%).

Был апробирован ряд вмешательств для улучшения расположенности к лечению у пациентов с психическими заболеваниями. Успешным стало сочетание образовательных мероприятий (с привлечением пациента и его семьи), когнитивно-поддерживающих вмешательств, а также периодическое использование методик поощрения. Образовательные подходы наиболее эффективны в сочетании с поведенческими методиками.

Поощрение включает ряд методов, в частности материальную стимуляцию (ваучеры), частый контакт с пациентом и другие типы персональных напоминаний. К сожалению, данные вмешательства требуют наличия тренированного персонала и многократного повторения с целью поддержания более высокого уровня расположенности к лечению, в противном случае расположенность снижается со временем.

Новые антидепрессанты и антипсихотические средства в целом реже вызывают побочные эффекты по сравнению с более “старыми” препаратами. Поэтому их прием сопряжен с меньшей частотой отказа от лечения. Новым средствам можно отдавать преимущество по ряду причин, однако такие факторы, как стоимость и эффективность, могут оказать наибольшее влияние на расположенность некоторых пациентов к лечению. Депо-нейролептики часто являются препаратами выбора у пациентов с шизофренией в случае их нерасположенности к лечению пероральными препаратами.

Детские болезни

Каждый, кто видел ребенка со сжатыми зубами и медика, в отчаянии пытающегося ввести очередную дозу препарата, понимает важность расположенности к лечению в педиатрической практике. Достижение полной расположенности к лечению требует сотрудничества не только с ребенком, но и с внимательными и настойчивыми родителями или лицом, оказывающим помощь. Еще больше проблем возникает с подростками в связи с особенностями развития, психосоциальными проблемами и образом жизни подростков. Хотя факторы, порождающие плохую расположенность к лечению у детей, подростков и взрослых, подобны, особенность педиатрической практики заключается в активном вовлечении семей пациентов. Степень расположенности к лечению у детей с хроническими заболеваниями подобна таковой у взрослых и в среднем составляет около 50%, а со временем уменьшается.

С целью улучшения расположенности к лечению у педиатрических пациентов изучались различные подходы, но с ограниченным успехом. Относительно успешными оказались поведенческие вмешательства или их сочетание с другими мероприятиями. Наиболее распространенной является система поощрения, предусматривающая мотивацию к регулярному приему лекарств посредством определенных знаков или другие вознаграждения. Специальные знаки можно применить для получения привилегий, обеспечения доступа к определенным видам активности или других вознаграждений. Поведенческие стратегии часто требуют ресурсов и тренированного персонала, однако простые системы поощрения удобны для практического применения родителями или другими лицами, оказывающими помощь. Для улучшения расположенности к лечению определенный эффект принесло использование более вкусной формы препарата. Привлечение членов семьи, школы и другие методы социальной поддержки представляют собой ценную стратегию достижения максимальной расположенности к лечению.

ВЫВОДЫ

Плохая расположенность к лечению является довольно частым явлением, она приводит к существенному ухудшению течения заболевания, смерти и увеличения расходов системы здравоохранения. Врачи должны всегда обращать внимание на недостаточную расположенность к лечению. Они могут ее улучшить, подчеркивая значение соблюдения схемы лечения, назначая простую схему терапии и учитывая особенности образа жизни пациента. Прямой вопрос относительно способа приема лекарств позволяет обнаружить плохую расположенность к лечению.

Пациенты, которым тяжело сохранять адекватную расположенность к лечению, нуждаются в более интенсивных стратегиях и назначении максимально безопасной схемы лечения. Новые технологии, такие как напоминание по мобильному телефону, персональные дигитальные напоминания и специальные коробочки для лекарств, могут способствовать достижению задач лечения у наиболее проблемных пациентов.

Подготовил Олег Жаринов