Основанная на доказательствах
патогенетическая терапия рассеянного склероза
(расширенный обзор)
ВВЕДЕНИЕ
Рассеянный склероз (РС) относится к аутоиммунным заболеваниям центральной нервной системы (ЦНС) воспалительной природы и является самой распространенной инвалидизирующей неврологической патологией среди молодых людей и лиц среднего возраста. Клинический диагноз данного заболевания основан на выявлении феномена синдромологической диссоциации во времени и пространстве, то есть необходимо наличие как минимум двух эпизодов неврологического дефицита с вовлечением различных областей ЦНС. Риск развития РС после изолированного клинического дефицита, например, неврита зрительного нерва, повышается по мере удлинения периода катамнестического наблюдения. В одной из категорий пациентов с невритом зрительного нерва 10-летний риск развития клинически четкого РС (КЧРС) составлял 39%, 20-летний — 49%, 30-летний — 54%, а 40-летний — 60%. Самым четким предвестником развития РС было наличие бессимптомных очагов в белом веществе при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Впоследствии были разработаны международные диагностические критерии РС (критерии МакДональда), согласно которым наличие МРТ-признаков диссеминации очагов в ЦНС во времени и пространстве является достаточным для постановки диагноза данного заболевания даже при отсутствии клинических признаков подобного феномена.
Множественность неврологической симптоматики, относительное сочетание обострений и ремиссий с общим прогрессированием или без такового и тяжесть заболевания обуславливают ощутимую гетерогенность клинической картины у таких больных. Для стандартизации подтипов РС была разработана следующая классификация (графическая интерпретация представлена на рис. 1):
Рис. 1. Различные типы клинического течения рассеянного склероза.
- Рецидивно-ремиттирующий РС (РРРС). У большинства пациентов с РС (приблизительно у 85%) заболевание манифестируется именно в такой форме, характеризующейся клинически явными обострениями с последующим полным выздоровлением или остаточным неврологическим дефицитом после него. РРРС не рассматривается как прогрессирующая форма, однако резидуальные микросимптомы можно выявить после каждой экзацербации1.
- Вторично прогрессирующий РС (ВПРС). Как минимум у 50% больных РРРС заболевание переходит в данную форму, для которой характерно прогрессирование болезни с ситуативными рецидивами, короткими ремиссиями и стабильными периодами или без них.
- Первично прогрессирующий РС (ППРС). Приблизительно у каждого десятого больного РС сразу начинается с прогрессирования с нечастыми периодами плато и временным улучшением общего состояния.
- Прогрессивно-рецидивирующий РС (ПРРС). Самая редкая форма заболевания, характеризующаяся изначальным прогрессированием с острыми экзацербациями и непрерывным прогрессированием между обострениями.
Типичным признаком динамики заболевания является то, что у большинства больных РС неврологические функции прогрессивно ухудшаются. Около 50% пациентов с установленным диагнозом РС на протяжении ближайших 10 лет будут передвигаться с помощью палочки; у 90% болезнь приобретет прогрессирующую форму в течение 25 лет после постановки диагноза с развитием клинически выраженной инвалидности. На скорость накопления инвалидизирующих дефектов существенно влияет количество обострений на начальных стадиях болезни. Хотя клинически изолированные синдромы (КИС) и РРРС не рассматриваются как прогрессирующие формы заболевания, необратимые изменения можно найти при каждом обострении, и это будет способствовать стойкому клиническому ухудшению. Поэтому для предотвращения последнего лечение РС следует начинать как можно раньше.
Терапевтические подходы при различных формах РС кардинально изменились за последнее десятилетие — были успешно апробированы и внедрены различные лечебные стратегии, модифицирующие болезнь. Информация о них приведена ниже.
ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ
В большинстве случаев именно обострение является той причиной, по которой пациент с РС, особенно на начальных этапах, обращается к врачу.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды относятся к мощнейшим иммуносупрессивным и противовоспалительным препаратам и остаются ключевыми средствами для лечения РС, особенно во время обострения. Помимо обеспечения противоотечного эффекта, они восстанавливают целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), оказывая противовоспалительный эффект путем индукции апоптоза Т-клеток и уменьшения выброса провоспалительных цитокинов.
В нескольких исследованиях были продемонстрированы преимущества стероидов по сравнению с плацебо в сокращении периода обострения, хотя еще до сих пор не ясно, какой режим их введения является оптимальным. Первым стероидом для лечения РС был использован адренокортикотропный гормон (АКТГ), однако он вызывал неселективное высвобождение эндогенных стероидов надпочечниками в непредсказуемых количествах. Лечение данным препаратом впоследствии заменилось внутривенным введением метилпреднизолона (ВВМП), что оказалось гораздо эффективнее.
До настоящего времени было проведено только одно многоцентровое плацебо-контролированное исследование эффективности стероидов при лечении обострения РС с участием Rose A.S., Kuzma J.W., Kurtzke J.F. et al. Его результаты показали, что назначение АКТГ обеспечивает определенный положительный эффект, преобладающий над плацебо. Другие одноцентровые плацебо-контролированные исследования при РС засвидетельствовали статистически достоверную разность при назначении ВВМП и перорального метилпреднизолона (МП). Как их сопоставить в контексте эффективности, пока еще не понятно. В одной небольшой исследуемой группе больных сравнивались идентичные дозы (500 мг/день на протяжении 5 дней) и какой-либо существенной разности обнаружено не было. Вместе с тем среди невропатологов бытует мнение, что ВВМР все же несколько лучше. Оно основано, в частности, на результатах одного исследования лечения неврита зрительного нерва, в ходе которого наблюдалось значительное улучшение клинического состояния при ВВМП в дозе 1 г. Однако на протяжении шести месяцев такие положительные эффекты нивелировались. В процессе систематического обзора базы данных Cochrane сделан вывод, что МП эффективен для краткосрочного лечения острых экзацербаций РС, однако до сих пор не известно, предотвращает ли он последующие обострения при продолжительном использовании.
В настоящее время преимущество отдается внутривенному режиму введения в суточной дозе 1 г на протяжении 3–5 дней. Последующий пероральный прием преднизолона в качестве поддерживающего лечения остается популярным, особенно в США, принимая во внимание подавление системы “гипоталамус-гипофиз-надпочечники”, хотя короткий курс пульс-терапии не оказывает значительного влияния на изменения в данной нейроэндокринной подсистеме. Дополнительную проблему представляет то, что после отмены ВВМП симптомы иногда могут нарастать в результате рецидива воспалительного процесса, однако данное явление не наблюдалось в исследовании, в котором для лечения применялась только массивная пульс-терапия. В нескольких клинических исследованиях стероидотерапии при РС были представлены достаточно спорные результаты относительно того, какая доза и путь введения данных средств наиболее эффективны. В контексте гетерогенности механизмов заболевания при РС, а также доступных методик иммунотерапии очень сложно провести контролированное многоцентровое исследование ключевых клинических моментов. В настоящее время можно использовать только результаты параклинических методик, например МРТ, для оценки низких, высоких и сверхвысоких режимов дозирования стероидов при острой экзацербации РС. Влияние 1 г МП при внутривенном введении на протяжении 10 дней изучалось в одном небольшом исследовании, при этом обнаружилось 80-процентное снижение количества очагов усиления гадолинием и тесная взаимосвязь между изменениями МРТ-параметров и динамикой клинического улучшения. В одном из дополнительных исследований были обнаружены преимущества 2 г по сравнению с 500 мг МП при внутривенном введении на протяжении 7 дней в улучшении со стороны ГЭБ согласно результатам МРТ.
Хотя абсолютное большинство исследований поддерживает применение глюкокортикоидов для лечения обострений РС, все же для разработки оптимального терапевтического алгоритма их нужно гораздо больше.
Плазмаферез
Еще одной стратегией при обострении РС является плазмаферез (ПФ). Согласно результатам различных серийных исследований пациентам становилось лучше на фоне такого лечения при обострении РС и при других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваниях. В недавно опубликованном обзоре лечения ПФ 59 пациентов с тяжелой экзацербацией демиелинизирующей болезни ЦНС (РРРС, оптикомиелита и острого рассеянного энцефаломиелита) подтвердилось, что у 44,1% больных наблюдалось умеренное или ощутимое функциональное улучшение после начала терапии. Это совпадает с данными другого рандомизированного, двойного слепого, перекрестного исследования эффективности ПФ у больных с тяжелым обострением демиелинизирующих заболеваний ЦНС, не реагировавших на кортикостероиды, — заметное функциональное улучшение на фоне активного лечения наступало приблизительно у 40% больных. Если брать за основу современные подходы, то ВВМП и в дальнейшем остается методом выбора первичного лечения при тяжелых обострениях РС, а возможность использования ПФ следует рассматривать в относительно редких случаях, когда у пациента с экзацербацией на фоне стероидотерапии сохраняется постоянный неврологический дефицит. Американское общество афереза рассматривает острую злокачественную экзацербацию РС как показание для ПФ категории В, то есть такое лечение “в целом приемлемое, но рассматривается как поддерживающее или адъювантное относительно других, более изученных путей терапии”.
ЛЕЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИ ИЗОЛИРОВАННЫХ СИНДРОМОВ
Бета-интерфероны
Было проведено два многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролированных исследования способности интерферона (ИФН) бета-1а замедлять прогрессирование от КИС до КЧРС: (1) так называемое Контролированное исследование профилактики РС у лиц с высоким риском с помощью Авонекса (CHAMPS) и (2) Исследование лечения РС на ранних сроках (ETOMS). Третье исследование, в котором использовалось подкожное введение ИФН бета-1b, в настоящее время в процессе проведения — это так называемое Исследование Бетаферона/Бетасерона в первичной терапии ранних стадий РС (BENEFIT). В исследовании CHAMPS было подобрано 383 больных с первым эпизодом демиелинизирующего процесса и двумя и более клинически немыми очагами на МРТ. Половина пациентов получала ИФН бета-1a внутримышечно в дозе 30 мкг раз в неделю, а половина — плацебо. Исследование было прекращено после получения результатов промежуточного анализа, поскольку совокупная вероятность развития КЧРС на протяжении 3 лет от начала применения препарата была существенно ниже при использовании бета-ИФН по сравнению с группой плацебо (P = 0,002). Положительный терапевтический эффект в плане прогноза, вероятности развития КЧРС и благоприятных изменений на МРТ наблюдался также в отдельных группах, сформированных на основе данных томографии, пола и возраста. Положительный эффект ИФН бета-1a был выражен в начале лечения первого клинического эпизода демиелинизирующего процесса у больных с МРТ-признаками субклинической демиелинизации, а также при неврите зрительного нерва, стволовых, мозжечковых и спинномозговых синдромах.
Приблизительно такое же количество больных было включено в исследование ETOMS (n = 309), но для этого у них на МРТ должны были присутствовать четыре (или три при усилении гадолинием) бессимптомных очага в белом веществе. Половина пациентов получала ИФН бета-1a подкожно в дозе 22 мкг раз в неделю, а половина — плацебо. В группе, принимавшей ИФН, случаев прогрессирования заболевания до КЧРС было гораздо меньше, чем в группе плацебо (P = 0,045); симптоматика КЧРС у 30% больных проявлялась статистически значимо позже в первой группе, у них же наблюдалось значительное снижение годовой частоты обострений. По данным МРТ новых очагов было меньше в основной группе.
На основании приведенных данных вполне реально рассматривать бета-ИФН для лечения любого больного с высоким риском развития КЧРС. Однако как предусмотреть, что у пациента с КИС он разовьется? Для этого было проведено несколько проспективных исследований с использованием МРТ как суррогатного маркера у больных с КИС и признаками скрытого прогрессирования болезни, принимая во внимание наличие бессимптомных очагов в белом веществе. Действительно, у большинства таких пациентов развивался КЧРС. В Исследовании лечения неврита зрительного нерва (ONTT) количество очагов в головном мозге при данной моносимптомной патологии было четким предвестником вероятного развития КЧРС. Недавно опубликованные результаты 14-летнего проспективного исследования возможности применения МРТ для оценки риска развития РС у больных с КИС засвидетельствовали, что практически у 90% больных с патологическими изменениями на МРТ развивался КЧРС на протяжении периода исследования. Интересно, что частота проявления однозначной симптоматики РС не зависела от количества очагов на МРТ в самом начале исследования.
Таким образом, наличие множественных очагов на МРТ при КИС еще раз подтверждает, что клинические проявления не всегда отражают патологические изменения. В свою очередь, проспективные МРТ-исследования засвидетельствовали:
- Диссеминация очагов при МРТ головного мозга у больных с КИС со значительной долей достоверности наводит на мысль о развитии КЧРС в будущем;
- Очаги, усиленные гадолинием, являются четкими предвестниками надвигающегося КЧРС;
- Применение новых диагностических критериев МакДональда более чем вдвое повышает точность диагностики РС на протяжении года после появления КИС;
- У больных с классическим синдромом воспалительной демиелинизации и нетипичной картиной МРТ вероятность альтернативного диагноза весьма незначительна.
В 4-летнем плацебо-контролированном исследовании РРРС (PRIMS) III фазы было засвидетельствовано, что больные РС, лечившиеся вначале плацебо, а спустя 2 года — бета-ИФН, никогда не получали преимуществ, полученных пациентами, лечившимися данным препаратом изначально. Как минимум четыре доказательства наводят на мысль, что несвоевременно начатое лечение бета-ИФН может быть опасным: (1) вторичное относительно воспаления аксональное поражение возникает слишком рано при РС; (2) патологические изменения на начальных стадиях РС предопределяют дальнейшее течение болезни; (3) активность воспалительного процесса при рецидивирующем РС не ограничивается эпизодами обострения, а часто начинается перед первым из них, продолжаясь в основном и в периоды ремиссий; (4) иммуно-опосредованную активность, лежащую в основе РС, по мере прогрессирования болезни контролировать все более сложно. Следовательно, раннюю иммуномодулирующую терапию следует рассматривать как важнейшее направление стратегии профилактики, направленной на ограничение распространения заболевания. Поэтому при помощи МРТ необходимо выявлять больных с КИС и высоким риском развития КЧРС и как можно раньше назначить лечение бета-ИФН.
ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВНО-РЕМИТТИРУЮЩЕГО РС
Если мы решили приступить к лечению больного с диагнозом РРРС, то должны принять во внимание значительные противоречия относительно того, какой препарат избрать. Администрация по лекарствам и пищевым продуктам (FDA) США одобрила несколько средств, включая три типа бета-интерферонов (ИФН бета-1b для подкожного введения [бетаферон/бетасерон]; ИФН бета-1а для внутримышечного введения [авонекс]; ИФН бета-1a для подкожного введения [ребиф]; глатирамер ацетат [копаксон] и митоксантрон [новартрон]).
Бета-интерфероны
Свою эффективность при РС бета-интерфероны засвидетельствовали в различных клинических исследованиях, хотя точный механизм их действия остается невыясненным. Вместе с тем при использовании данных препаратов были обнаружены определенные биологические эффекты — подавление пролиферации лейкоцитов и презентации антигенов, модуляция синтеза цитокинов со склонностью к доминированию их противовоспалительных подтипов, тенденция к подавлению миграции Т-клеток через ГЭБ путем угнетения экспрессии молекул адгезии и активности матриксных металлопротеиназ Т-клеток.
Многоцентровое исследование ИФН бета-1b стало первым рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролированным исследованием РРРС, в котором был доказан клинический эффект фармакологического препарата в лечении указанного типа болезни. 372 пациента с количеством баллов по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS)2 от 0 до 5,5 и как минимум двумя экзацербациями за последние 2 года были включены в исследование, треть из них получала плацебо, треть — 1,6 миллиона международных единиц (ММЕ; 50 мкг) и треть — 8 ММЕ (250 мкг) ИФН бета-1b подкожно. Через два года годовая частота обострений для пациентов из группы плацебо составила 1,27, для больных, получавших 1,6 ММЕ, — 1,17 и для получавших 8 ММЕ — 0,84. Частота обострений была намного ниже в группах лечения ИФН по сравнению с группой плацебо (P8 ММЕ-плацебо = 0,0001; P1.6 ММЕ-плацебо = 0,0101; P8 ММЕ ММЕ = 0,0086). Полученные результаты наталкивают на мысль о дозозависимом эффекте препарата, хотя это и не было первичной целью исследования. Во время проведения МРТ в Т2-режиме при интерферонотерапии также уменьшался объем бляшек по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Более высокая доза также предотвращала прогрессирование заболевания на 1 балл согласно шкале EDSS.
Применение ИФН бета-1а для внутримышечного введения изучалось при содействии MSCRG (Multiple Sclerosis Collaborative Research Group) в комплексном, к сожалению, не полностью законченном, многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании. 301 пациент с количеством баллов по шкале EDSS от 1,0 до 3,5 и как минимум с двумя экзацербациями за последние 3 года был включен в исследование. Пациентам внутримышечно вводилось 6 ММЕ (30 мкг) ИФН бета-1а или плацебо раз в неделю. Одним из главных параметров оценки во время исследования была продолжительность времени до начала устойчивого прогрессирования как минимум на 1 балл по шкале EDSS. Использование ИФН бета-1а приводило к значительному его удлинению (37%, P = 0,02). Относительное число больных с прогрессированием в конце 2 года исследования составляло 34,7% в группе плацебо и 21,9% в группе лечившихся ИФН бета-1а. У последних также наблюдалось намного меньше обострений (P = 0,03), а количество усиленных гадолинием очагов в головном мозге по данным МРТ было меньшим (–33%, P = 0,05). За 2 года годовая частота экзацербаций составляла 0,90 среди больных, принимавших плацебо, в противовес 0,61 у пациентов, лечившихся ИФН бета-1а. Интересным является факт, что в данном исследовании снижение частоты обострений на первом году лечения (–29,6%, статистически недостоверное) было выражено меньше по сравнению с пациентами, принявшими полный курс терапии в течение 2 лет (–32%, P = 0,002), что указывает на вероятный замедленный лечебный эффект препарата. Итак, в данном исследовании ИФН бета-1а был засвидетельствован выраженный положительный эффект у больных с РРРС в плане снижения частоты формирования стойкой инвалидности, частоты обострений и активности болезни, определенной по МРТ-параметрам усиленных гадолинием очагов демиелинизации.
В гораздо большем рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании PRISMS (Профилактика экзацербаций и инвалидизации с помощью подкожного введения ИФН бета-1а при РС) эффект ИФН бета-1а изучался у 560 пациентов с РРРС и оценкой по шкале EDSS до 5, с двумя и более обострениями за предыдущие два года. Больные получали плацебо или подкожный ИФН бета-1а в дозе 22 мкг (6 ММЕ) или 44 мкг (12 ММЕ) три раза в неделю на протяжении 2 лет. Частота обострений значительно уменьшилась при использовании препарата как в одной, так и в другой дозе, по сравнению с плацебо. Кроме того, среднее количество активных очагов при МРТ в Т2-режиме (–78%, P < 0,0001), их объем (–14,7%, P < 0,0001) и подтвержденное прогрессирование снижались как минимум на 1 балл по шкале EDSS (–30%, P < 0,05) в группе больных, принимавших ИФН бета-1а, по сравнению с группой плацебо.
Как и в других испытаниях, в описанном исследовании еще раз были отмечены положительные эффекты терапии бета-ИФН при РРРС. Более того, это было первое исследование, продемонстрировавшее, что ИФН бета-1а значительно задерживает прогрессирование рецидивно-ремиттирующего типа болезни согласно шкале EDSS и по данным МРТ в Т2-режиме. Оно продлилось еще на 2 года, и больные, изначально принимавшие плацебо, были перегруппированы двойным слепым методом и начали принимать ИФН бета-1а в дозе 22 или 44 мкг. Это временное расширение, несмотря на определенные статистические противоречия, должно было подтвердить преимущества продолжительного лечения ИФН бета-1а при РРРС как клинически, так и томографически. Четвертая фаза исследования PRISMS свидетельствует о положительных долгосрочных эффектах на протяжении 3–4 лет лечения, хотя на протяжении первых 2 лет терапии степень уменьшения обострений и регресс МРТ-признаков демиелинизации была значительно заметнее. Через 4 года с момента начала исследования для некоторых (но не всех) клинических и томографических показателей был обнаружен дозозависимый эффект.
В исследовании OWIMS (Изучение действия интерферона по схеме раз в неделю при РС) ИФН бета-1а в дозе 22 или 44 мкг вводился подкожно с целью сравнения с плацебо на протяжении 48 недель. Результаты исследования по томографическим (однако не по клиническим) признакам подтвердили преимущества низких доз ИФН бета-1а при РРРС. Однако проведенный анализ полученных данных в сочетании с результатами исследования ИФН бета-1а при внутримышечном введении наводит на мысль о дозозависимом эффекте как для клинических, так и для МРТ-признаков.
Вопросы дозозависимости изучались Clanet M., Radue E.W., Kappos L. et al. в недавнем многоцентровом, двойном слепом, параллельно-групповом исследовании внутримышечного введения ИФН бета-1а, при котором 802 пациента с РРРС были рандомизированны на дозы препарата 30 или 60 мкг раз в неделю на протяжении 3 лет. В обеих группах наблюдалась тождественная частота прогрессирующей инвалидизации, обострений и увеличения числа очагов поражения на МРТ, а следовательно, какой-либо разности между 60 и 30 мкг ИФН бета-1а при внутримышечном использовании обнаружено не было.
(Окончание в следующем номере журнала)
- 1 Экзацербация [ex- + лат. acerbus — тяжелый] — обострение.
- 2 Шкала EDSS (наряду со шкалой DSS и шкалой функциональных систем FS) была разработана американским неврологом J. Kurtzke в 1981–1983 гг. Согласно данной шкале больной с клинически явными признаками РС оценивается по семи 5-балльным подшкалам, учитывающим состояние пирамидной и координационной систем, чувствительности, тазовых органов, черепно-мозговых нервов, зрительного анализатора и интеллекта. На основании комбинаций баллов данных подшкал с использованием типовой интерпретационной таблицы рассчитывается средний балл в пределах от 0 до 9. Степень тяжести заболевания считается легкой при среднем балле до 2, умеренной — при среднем балле 3–4, тяжелой — при среднем балле выше 4.
