Комплаєнс місцевої офтальмологічної
гіпотензивної терапії в загальній популяції

(Скорочений виклад)

Reardon G., Schwarz G. F., Mozaffari E.
Am J Ophthalmol 2004; 137: S3-S12

Фармакотерапія при будь-якому захворюванні може бути ефективною тільки тоді, коли пацієнт постійно купує ліки за рецептом та приймає їх так, як це вказано (комплаєнс). У принципі комплаєнс неможливий, якщо пацієнт не реалізовує рецепт перед вживанням ліків. З часом пацієнти, які не реалізовують свої рецепти, не отримують адекватного лікування; при цьому комплаєнсу немає, а це еквівалентно припиненню лікування.

У пацієнтів з очною гіпертензією чи відкритокутовою глаукомою лікування зосереджене на зниженні внутрішньоочного тиску (ВОТ) з метою сповільнення або запобігання прогресуванню очної гіпертензії до глаукоми та сповільнення прогресування глаукоми. Лікування першого ряду, як звичайно, полягає в монотерапії місцевими гіпотензивними ліками. Комплаєнс такого лікування, очевидно, відображає багато факторів, включаючи задоволення пацієнта від переносимості препарату та задоволення лікаря від контролю ВОТ, вартість препарату та розуміння пацієнтом необхідності приймання цього препарату протягом тривалого часу. Комплаєнс важливий для пацієнтів з такими захворюваннями, оскільки у пацієнтів, які не дотримуються лікування, зростають рівні ВОТ і з часом захворювання прогресує до сліпоти.

Результати сучасних досліджень з використанням природного перебігу, когортного дизайну та аналізу наводять на думку, що комплаєнс очних гіпотензивних препаратів відрізняється залежно від препарату. Дизайн цього дослідження враховує природний перебіг та передбачає аналіз для оцінки комплаєнсу до ряду поширених очних гіпотензивних препаратів у пацієнтів, яким уперше призначили фармакологічне лікування глаукоми чи очної гіпертензії.

Методи

У цьому популяційному ретроспективному когортному дослідженні використали дані з наукової медичної бази даних PROTOCARE (США). Ця база даних включає інформацію про приблизно 3 млн споживачів медичних послуг.

Популяція включала пацієнтів у віці 20 років і старших, які розпочали лікування у період між 1 липня 1996 року і 30 червня 2002 року; вони приймали бетаксолол, біматопрост, бримонідин, дорзоламід, латанопрост*, тимолол або травопрост, усі препарати у вигляді монотерапії.

У первинному аналізі відміну лікування (дату відміни) визначали як відсутність реалізації наступного рецепта на вказаний препарат протягом 90 днів (якщо виписаний один флакон) або 180 днів (якщо виписано більш як один флакон) після останнього виписування. Зміну лікування визначали як перехід на інше лікування або додавання іншого очного гіпотензивного препарату. Комплаєнс препарату визначали в кількостях днів від вказаної дати початку лікування до (1) дати відміни лікування (випадок відміни препарату) та до (2) дати відміни чи зміни препарату (випадок відміни/зміни препарату). Відміну лікування виконував пацієнт, і це відображало небажання пацієнта повторно реалізовувати рецепт на вказаний препарат. Відміну/зміну лікування виконував пацієнт та лікар, це відображало або небажання пацієнта повторно реалізовувати рецепт на вказаний препарат, або вибір лікарем іншого препарату.

Ми також порівняли комплаєнс пацієнтів до очних гіпотензивних препаратів з комплаєнсом до лікування іншої асимптоматичної патології (підвищеного рівня холестерину) за допомогою статинів.

Результати

Протягом періоду дослідження загалом 75 125 пацієнтам було виписано який-небудь з таких препаратів: бетаксолол, біматопрост, бримонідин, дорзоламід, латанопрост, тимолол або травопрост. З них 28741 пацієнт відповідав додатковим критеріям включення. Трьома найчастішими препаратами були тимолол (виписано 43% пацієнтів), латанопрост (33%) та бримонідин (18%); відносно небагатьом пацієнтам виписано або травопрост, або біматопрост (по 1%).

Демографічні на офтальмологічні характеристики наведено в таблиці 1. Приблизно 60% пацієнтів були жінками, майже 3/4 — у віці 65 років і більше. Приблизно у половини пацієнтів в медичній документації зафіксовано діагноз відкритокутової глаукоми.

Таблиця 1. Демографічні та офтальмологічні характеристики

Статистичну регресійну модель Кокса щодо припинення лікування у первинній моделі персистентності наведено в таблиці 2. Пацієнти, яких лікували будь-якими іншими очними гіпотензивними ліками, суттєво частіше відміняли лікування вказаними ліками порівняно з пацієнтами, яких лікували латанопростом. Порівняно з пацієнтами, які приймали латанопрост, пацієнти, які приймали тимолол або дорзоламід, на 37% та на 41% відповідно частіше відміняли лікування. Так само пацієнти, які приймали травопрост та біматопрост, на 58% та на 72% відповідно частіше відміняли лікування. Рисунок 1 демонструє відповідний графік Каплана-Меєра щодо цих очних гіпотензивних препаратів і засвідчує, що пацієнти, ліковані латанопростом, з плином часу мають найліпший комплаєнс до лікування. На 12-й місяць 33% пацієнтів, лікованих латанопростом, та 19% пацієнтів, яких лікували іншими очними гіпотензивними препаратами, не припиняли лікування. Врахування віку та статі несуттєво змінювало діапазон підвищеного ризику відміни лікування у будь-якій групі лікування.

Таблиця 2. Коефіцієнти частоти (КЧ) та 95% довірчого інтервалу (95% ДІ) для припинення первинної очної гіпотензивної терапії з використанням регресійної моделі Кокса: первинна модель комплаєнсу*

* Коефіцієнт частоти випадків та 95% довірчий інтервал для регресійної моделі Кокса.

** Усі показники щодо цієї групи.

Рис. 1. Крива Каплана-Меєра для показника часу до моменту відміни очної гіпотензивної терапії. * Кількість пацієнтів ризику — це пацієнти, які не припинили лікування або яких ретельно перевірили на початку кожного тримісячного періоду.

Порівняно з латанопростом пацієнти, яких лікували іншими очними гіпотензивними препаратами, також суттєво відмінювали/змінювали лікування (таблиця 3). Зокрема, підвищений ризик відміни/зміни лікування становив від 20% у пацієнтів, лікованих тимололом, до 58% у пацієнтів, які застосовували дорзоламід. Рисунок 2 представляє графіки Каплана-Меєра щодо відміни або зміни лікування цими препаратами; нахил цих графіків униз після 90 дня відображає зміни первинного лікування. На 12-й місяць 23% пацієнтів з групи латанопросту та 13% пацієнтів, яких лікували іншими очними гіпотензивними препаратами, не змінювали і не відмінювали лікування. Врахування віку та статі не змінювало величини підвищеного ризику відміни/зміни лікування у пацієнтів, яких лікували альтернативною терапією, порівняно з пацієнтами, яких лікували латанопростом.

Таблиця 3. Коефіцієнти частоти та 95% довірчі інтервали для припинення або зміни первинного очного гіпотензивного лікування з застосуванням регресійної моделі Кокса: первинна модель комплаєнсу*

* Коефіцієнт частоти (КЧ) випадків та 95% довірчий інтервал (ДІ) для регресійної моделі Кокса.

** Усі показники щодо цієї групи.

Рис. 2. Крива Каплана-Меєра, яка показує відношення часу та відміни/зміни очної гіпотензивної терапії. * Кількість пацієнтів ризику — це пацієнти, які не припинили лікування або яких ретельно перевірили на початку кожного тримісячного періоду.

Взаємовідношення між латанопростом та альтернативними очними гіпотензивними препаратами, які показані в цих моделях первинного комплаєнсу, були стабільними в когорті пацієнтів, яким дозволили отримати супутнє лікування будь-яким іншим очним гіпотензивним препаратом протягом 180 днів до вказаної дати (n = 34 010) (таблиці 2 та 3). Відсоток пацієнтів, які постійно входили в дослідження до кінця першого періоду реалізації рецепта (90 або 180 днів) і хто не придбав ліки за черговим рецептом на вказаний препарат, сягав від 34% для латанопросту до 54% для біматопросту (табл. 4). Порівняно з латанопростом відсотки пацієнтів, які придбали ліки тільки за одним рецептом на вказаний препарат, були суттєво вищими (Р < 0,01) для кожного з цих очних гіпотензивних ліків. Середні доплати за вказані ліки наведено в таблиці 5. Для п’яти із вказаних препаратів, які були комерційно доступними до 2001 року (бетаксолол, бримонідин, дорзоламід, латанопрост та тимолол), середня доплата між 1 липня 1996 року та 30 червня 2002 року становила від 7,46 USD для тимололу до 11,38 USD для бримонідину. Ми також оцінили різницю в доплатах у коротший проміжок часу (від 1 липня 2001 до 30 червня 2002 року), що включало також дані для сучасніших очних гіпотензивних препаратів (травопросту та біматопросту). Середня доплата для всіх ліків була вищою протягом цього періоду, ніж протягом ширшого періоду часу, і сягала від 8,92 USD для тимололу до 18,30 USD для дорзоламіду.

Рис. 3. Коефіцієнти частоти відміни очної гіпотензивної терапії: аналізи чутливості та стабільності.

Рис. 4. Коефіцієнти частоти відміни/зміни очної гіпотензивної терапії: аналізи чутливості та стабільності.

Таблиця 4. Відсотки пацієнтів, які реалізували тільки один рецепт на вказаний препарат

Таблиця 5. Середня (CВ) доплата за вказані препарати

* Кількість реалізованих рецептів.

** Комерційно доступний з березня 2001 року.

СВ — середнє відхилення.

Загалом 7055 пацієнтів (25%) лікували одночасно очними гіпотензивними препаратами та статинами. Порівняння графіків Каплана-Меєра для показника часу лікування до відміни або відміни/зміни для очних гіпотензивних препаратів та статинів засвідчило однакові крутизни зниження графіків протягом першого року лікування, а також подібні абсолютні показники комплаєнсу (рисунки 5 та 6). На 12-й місяць комплаєнс статинів був дещо ліпшим, ніж комплаєнс очних гіпотензивних препаратів (не було відміни лікування — 23% та 22% відповідно, не було відміни чи зміни лікування — 20% та 15% відповідно).

Рис. 5. Крива Каплана-Меєра, яка показує відношення часу до відміни очної гіпотензивної терапії та відміни інгібіторів HMG-CoA-редуктази (статинів). * Кількість пацієнтів ризику — це пацієнти, які не припинили лікування або яких ретельно перевірили на початку кожного тримісячного періоду.

Рис. 6. Крива Каплана-Меєра, яка показує відношення часу до відміни/зміни очної гіпотензивної терапії та відміни інгібіторів HMG-CoA-редуктази (статинів). * Кількість пацієнтів ризику — це пацієнти, які не припинили лікування або яких ретельно перевірили на початку кожного тримісячного періоду.

Обговорення

Хоча відсотки пацієнтів, які не продовжували підтримувати лікування протягом року, були низькими серед усіх препаратів, пацієнти, які отримували бетаксолол, біматопрост, бримонідин, дорзоламід, тимолол та травопрост, суттєво частіше припиняли або припиняли/змінювали вказане лікування протягом періоду дослідження та менш імовірно реалізовували другий рецепт, ніж пацієнти, яких лікували латанопростом. Результати цього аналізу підтверджують результати попередніх досліджень, у яких використовували подібні методики. Наприклад, три ретроспективні когортні дослідження, кожне з яких включало більш як 1000 пацієнтів у віці до 65 років, порівнювали комплаєнс до препаратів протягом періоду від 18 до 30 місяців у пацієнтів, яких лікували бета-блокаторами, бримонідином, інгібіторами карбоангідрази або латанопростом. Пацієнти, яких лікували первинно монотерапією латанопростом, продовжували лікуватися латанопростом суттєво довше, ніж пацієнти, яких лікували препаратами порівняння. Дослідження, яке залучало 2850 пацієнтів у віці 20 років і більше та мало період спостереження 21 місяць, засвідчило, що пацієнти, які отримували латанопрост, набагато менш імовірно припиняли або припиняли/змінювали лікування порівняно з пацієнтами, яких лікували бетаксололом, бримонідином, дорзоламідом або тимололом. Ще одне дослідження, яке включало 4356 пацієнтів у віці 20 років і більше та мало період спостереження 15 місяців, порівнювало комплаєнс серед трьох аналогів простагландинів; у пацієнтів, яких лікували латанопростом, був суттєво ліпший комплаєнс, ніж у тих, кого лікували біматопростом чи травопростом. Як і в попередніх повідомленнях, довготривалий комплаєнс очних гіпотензивних препаратів був низьким.

Факт, що комплаєнс поступово падав у перші 90–180 днів для всіх препаратів, відповідає іншим знахідкам — 37% з 89 пацієнтів із уперше діагностованим асимптоматичним підвищенням ВОТ не приходили на контрольний огляд протягом 12–20-місячного періоду спостереження і більшість із цих пацієнтів не з’являлися протягом 1 місяця після вперше поставленого діагнозу. Низькі рівні комплаєнсу є поширеною проблемою фармакотерапії хронічних захворювань, особливо асимптоматичних станів. У цьому разі в пацієнтів, яких одночасно лікували очними гіпотензивними препаратами та статинами, показано паралельне поступове зниження терапевтичного комплаєнсу протягом першого року лікування. Це наводить на думку, що прогресуюче зниження комплаєнсу може не залежати від терапевтичного класу ліків. Дослідження продемонстрували слабкий довготерміновий комплаєнс у пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, особливо при вперше призначеному лікуванні. Варіабельність частот комплаєнсу серед антигіпертензивних препаратів можна гіпотетично пояснити різницею ефективності та переносимості медикаментів. Такі різниці можуть привести до більшого комплаєнсу, що засвідчено в цьому дослідженні пацієнтів, яких лікували латанопростом. З точки зору ефективності клінічні дослідження засвідчили, що латанопрост ефективніше знижує ВОТ порівняно з бримонідином, дорзоламідом або тимололом, а латанопрост, біматопрост та травопрост є порівняльними щодо їх здатності знижувати ВОТ. Системні побічні ефекти виникали рідше при лікуванні латанопростом, ніж бримонідином чи тимололом, а гіперемія кон’юнктиви виникала частіше при лікуванні біматопростом чи травопростом порівняно з латанопростом. Гіперемія може призводити до зниження очної переносимості і негативно впливати на комплаєнс.

Слід звернути увагу, що хоча методи, використані в цьому дослідженні, визначають пацієнта як «некомплаєнтного» на підставі одного випадку відміни, ми знайшли неопубліковану роботу, у якій з’ясовано, що деякі пацієнти повертаються до лікування після великого проміжку часу між реалізаціями рецептів; результати цього аналізу будуть опубліковані найближчим часом. Справжні абсолютні рівні комплаєнсу протягом тривалого терміну можуть бути суттєво вищі від наведених у цьому та інших дослідженнях комплаєнсу.

Проте результати дослідження можуть бути тенденційними, якщо брати до уваги різницю у важкості захворювання серед пацієнтів, які приймали різні досліджувані препарати, або вплив інших факторів (інших, ніж стать та вік), які не можна проконтролювати. До факторів, які можуть впливати на комплаєнс, належать вартість лікування, розуміння пацієнтом серйозності захворювання та якість взаємин лікар–пацієнт.

Це дослідження засвідчує варіабельність у комплаєнсі пацієнтів до медикаментозного лікування. Це важлива проблема, оскільки лікарі часто стикаються з пацієнтами, яким виписують очні гіпотензивні ліки, але в яких все-таки піднімається ВОТ або утримуються зміни поля зору. У таких випадках окуліст повинен з’ясувати, чому виписаний препарат неефективний, і призначити агресивніше лікування, або переконатися, що пацієнт приймає препарат так, як це призначено. Для зведення до мінімуму обставин, у яких слабий комплаєнс призводить до гіршого клінічного результату, лікарі повинні хотіти використовувати інформацію щодо довготривалого застосування препаратів (це відображено в аналізі повторних реалізацій рецептів) при виборі одного з них.

Висновки

Хоча комплаєнс до препаратів низький, пацієнти, яких лікували латанопростом, засвідчують суттєво ліпший комплаєнс, ніж пацієнти, яких лікували альтернативними місцевими очними гіпотензивними препаратами. Майбутні дослідження повинні оцінити причини таких відмінностей та з’ясувати вплив зниженого комплаєнсу на короткотерміновий контроль ВОТ та довготермінове прогресування захворювання.

Скорочений виклад Федора Юрочка

• * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою КСАЛАТАН.