Терапія оральними антикоагулянтами в пацієнтів з ішемічною хворобою серця: мета-аналіз

Скорочений виклад

S. S. Anand, S. Yusuf
JAMA, 1999; Vol 282:2058-2067

Оральні антикоагулянти (ОА) застосовуються у пацієнтів з судинними захворюваннями протягом 40 років, проте їхня роль усе ще суперечлива внаслідок багатьох причин. По-перше, кілька невеликих рандомізованих досліджень виявили суперечливі результати у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ). По-друге, ОА досить незручно застосовувати, оскільки вони потребують пильного моніторингу і корекції дози. По-третє, є застереження з приводу того, чи ризик кровотечі при застосуванні ОА виправдовує саме їх застосування. І по-четверте, антитромбоцитарні засоби довели свою ефективність стосовно зменшення судинних ускладнень і свою безпеку.

Те, чи ОА є ефективними стосовно зменшення кількості серцево-судинних подій у пацієнтів, які перенесли ІМ, було предметом попередніх оглядів. Міжнародна група огляду антикоагулянтів опублікувала комбінований аналіз 9 досліджень (5 рандомізовані), які були проведені з 1950 по 1965 роки. Хоча вона виявила статистично значуще 40% зниження ризику смертності у чоловіків віком менше 55 років при застосуванні ОА, ця група не змогла досягти консенсусу. У 1977 році Chalmers і співавт. опублікували більш формальний систематичний огляд наявних досліджень ОА у пацієнтів, які перенесли ІМ, і повідомили про 21% зменшення смертності (Р < 0,001), 50% зменшення кількості тромбоемболічних подій, включаючи повторний ІМ та ішемічний інсульт, і про 2-кратне зростання епізодів кровотеч при застосуванні ОА. Цей аналіз не було сприйнято частково через те, що мета-аналіз був новою методикою, і частково внаслідок того, що було включено дослідження, у яких застосовували історичні і нерандомізовані методи контролю.

Урешті-решт, дві важливі знахідки скерували напрям досліджень застосування ОА при судинних захворюваннях. По-перше, частота повторних судинних подій у пацієнтів з встановленим судинним захворюванням залишається високою, незважаючи на застосування антитромбоцитарних засобів. По-друге, є докази наявності персистуючих біохімічних стимулів до тромбозу протягом кількох місяців після гострого коронарного синдрому навіть при застосуванні аспірину. Це стимулювало проведення багатьох великих, добре контрольованих досліджень, які перевіряли різну інтенсивність терапії ОА як з супутнім застосуванням аспірину, так і без нього. Спочатку в дослідженнях перевіряли терапію ОА високої інтенсивності (міжнародний нормалізований індекс [МНІ] — 2,8–4,8) при відсутності аспірину, або терапію ОА високої і середньої інтенсивності (МНІ 2–3) порівняно з аспірином чи контролем. Більш недавні дослідження оцінювали комбінацію ОА й аспірину на противагу самому аспірину при середній інтенсивності терапії ОА (МНІ 2–3) і низькій інтенсивності (МНІ < 1,5). Для більш надійного визначення ролі ОА як з антитромбоцитарними засобами, так і без них ми провели огляд усіх наявних досліджень ОА при встановленій ІХС, які ми стратифікували за інтенсивністю (цільовий МНІ) і застосуванням аспірину. Нашою метою було всебічно оцінити ефекти ОА на смертність, повторні ІМ, інсульти і частоту кровотеч у пацієнтів з діагностованою ІХС, а також визначити, чи ці ефекти можуть змінюватися залежно від інтенсивності лікування ОА і застосування аспірину.

Методи

Ми спробували ідентифікувати усі опубліковані рандомізовані дослідження від 1960 по 1999 роки, провівши пошук по базах даних MEDLINE, EMBASE і CURRENT CONTENTS, перевіряючи списки посилань і роблячи запити у фахівців і фармацевтичних компаній. Ми включали дослідження в аналіз, якщо воно: 1) було опубліковане після 1960 року, 2) було рандомізоване, 3) в нього залучали пацієнтів з діагностованою ІХС, 4) застосовувались ОА і 5) лікування тривало 3 місяці і більше.

Дані про смертність, частоту ІМ та інсультів ми отримували з опублікованих результатів. Якщо дослідження подавало дані про фатальні і нефатальні події, ми розраховували сукупний показник смертності чи нефатального ІМ чи нефатального інсульту. Повідомлення про кровотечі були неповними і визначення кровотеч суттєво відрізнялись у дослідженнях, проведених до 1980 року. Однак в усіх дослідженнях повідомлялось про загальну частоту кровотеч, а кровотечі, які вимагали трансфузії, хірургічного втручання чи госпіталізації, кодувались як серйозні кровотечі.

У дослідженнях, проведених до 1980 року, показник МНІ ще широко не застосовувався. Якщо в дослідженнях повідомляли протромбіновий час і тип тромбопластину, то ми за допомогою номограми вираховували наближений МНІ.

У дослідженнях використовувались різні ОА (Варфарин натрію, дикумарол, маркумар тощо), але всі ці засоби діють шляхом інгібування продукції залежних від вітаміну К факторів коагуляції (фактори VII, IX, X, II).

Щоб звести разом дані з різних досліджень, ми використовували модифікований метод Мантеля-Генцеля.

Результати

Ми ідентифікували 43 повідомлення з 44 досліджень пацієнтів з ІХС, в яких оцінювались ОА, виключили з оцінки 13 досліджень. Із 30 досліджень, які було включено в аналіз, 20 класифікувались як терапія ОА високої інтенсивності (МНІ > 2,8), 8 — середньої інтенсивності (МНІ 2–3) і 3 — низької інтенсивності (МНІ < 2).

img 1

Рис. 1. Частота серйозних серцево-судинних подій у групі лікування оральними антикоагулянтами високої і середньої інтенсивності на противагу контролю.

Висока інтенсивність терапії ОА

Із 20 досліджень (n = 10 056) у 16 жоден пацієнт не отримував аспірин і в 4 (n = 1853) ОА порівнювались безпосередньо з аспірином. Дослідження, в яких ОА порівнювались на противагу контролю і ОА на противагу аспірину, аналізувались окремо. Тридцять чотири відсотки пацієнтів отримували терапію варфарином тривалістю до 2 років і 66% — більше 2 років. Тридцять два відсотки пацієнтів припинили лікування ОА раніше, ніж закінчилося дослідження.

02

Рис. 2. Частота серйозних серцево-судинних подій залежно від інтенсивності лікування ОА і застосування аспірину.

Із досліджень, які порівнювали високу інтенсивність лікування ОА на противагу контролю, 5044 пацієнтів отримували ОА і 5012 були рандомізовані на плацебо або контроль. Показники зниження шансів для оральних антикоагулянтів на противагу контролю стосовно смертності, ІМ і тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, були відповідно 22% (95% ДІ, 13–31%; Р < 0,001), 42% (95% ДІ, 34–48%; Р < 0,001) і 63% (95% ДІ, 53–71%; Р < 0,001). Коли про частоту інсультів повідомляли окремо, то зменшення шансів було 48% (95% ДІ, 33–60%; Р < 0,001) на користь оральних антикоагулянтів. Щодо комбінованого показника смерті, ІМ чи інсультів дані з 13 досліджень вказували на зменшення шансів 43% (95% ДІ, 37–49%; Р < 0,001), хоча при терапії ОА спостерігали відносне зростання загальної частоти кровотеч і частоти серйозних кровотеч — співвідношення шансів відповідно 4,7 (95% ДІ, 4,0–5,6%; Р < 0,001) і 6,0 (95% ДІ, 4,4–8,2%; Р < 0,001). На кожну 1000 пацієнтів, які отримували терапію ОА високої інтенсивності, вдавалось запобігти 98 судинним подіям і виникло 39 серйозних кровотеч.

Середня інтенсивність терапії ОА

Вісім досліджень було класифіковано як дослідження середньої інтенсивності (n = 3270). У трьох дослідженнях (n =1562) оральні антикоагулянти порівнювали з аспірином, у 4 дослідженнях (n =1365) ОА порівнювали з контролем і у двох дослідженнях (n = 361) ОА й аспірин порівнювали на противагу самому аспірину.

Таблиця 1. Підсумок результатів аналізу, який було стратифіковано за інтенсивністю оральних антикоагулянтів (ОА) і застосуванням аспірину*

Наслідок Інтенсивність терапії ОА ОА на противагу контролю Інтенсивність терапії ОА ОА на противагу аспірину Інтенсивність терапії ОА ОА і аспірин на противагу аспірину
Смерть Висока 0,78
(0,69-0,87)
Висока 1,05
(0,68-1,61)
Середня 0,74
(0,23-2,33)
Середня 0,82
(0,23-2,33)
Середня 1,03
(0,73-1,44)
Низька 1,03
(0,82-1,30)
Інфаркт міокарда Висока 0,58
(0,52-0,66)
Висока 0,97
(0,62-1,53)
Середня 0,55
(0,26-1,19)
Середня 0,48
(0,36-0,63)
Середня 0,79
(0,48-1,31)
Низька 0,93
(0,66-1,30)
Серйозна кровотеча Висока 6,0
(4,4-8,2)
Висока 5,37
(2,34-12,3)
Середня 1,88
(0,59-6,0)
Середня 7,7
(3,3-17,6)
Середня 3,43
(1,8-6,5)
Низька 1,29
(0,96-1,75)
*Усі показники подано як співвідношення шансів (95% ДІ). Нема значущих відмінностей для групи високої і середньої інтенсивності чи середньої інтенсивності порівняно з групою низької інтенсивності.

Середня інтенсивність терапії ОА на противагу контролю. Були наявні дані про 1365 пацієнтів із 4 досліджень. При застосуванні ОА зниження шансів смертності, ІМ та інсульту відповідно становило 18% (95% ДІ, –6% до 37%; Р > 0,1), 52% (95% ДІ, 37–64%; Р < 0,001) і 53% (95% ДІ, 19–73%; Р = 0,02). Відносне зростання шансів серйозної кровотечі при застосуванні ОА було 7,7 (95% ДІ, 3,3–18%; Р < 0,001). На кожну 1000 пролікованих пацієнтів запобігали 24 судинним подіям і виникало 35 серйозних кровотеч.

Терапія ОА середньої чи високої інтенсивності на противагу аспірину. Були наявні дані про 3457 пацієнтів із 7 досліджень. При застосуванні ОА було виявлено статистично незначуще зниження шансів смерті на 7% (95% ДІ, –28% до 31%; Р > 0,1) та ІМ на 12% (95% ДІ, –24% до 37%; Р > 0,1) і не спостерігали зниження шансів щодо комбінованого показника смерті, ІМ чи інсульту. Інсульт і серйозні кровотечі зростали відповідно у 2,37 разу (95% ДІ, 0,83–6,78%; Р > 0,1) і 2,4 разу (95% ДІ, 1,6–3,6%; Р < 0,001)

img 3

Рис. 3. Частота серйозних кровотеч у пацієнтів з судинними захворюваннями.

Терапія ОА середньої або високої інтенсивності й аспірин порівняно з самим аспірином. Було скомбіновано дані 3 досліджень, хоча загальна кількість пацієнтів є малою (n = 480). Виявлено переваги комбінації ОА й аспірину над самим аспірином, що значно відрізняється від результатів безпосереднього порівняння ОА з аспірином. Щодо комбінованого показника смерті, ІМ чи інсульту шанси були знижені на 56% (95% ДІ, 17–77%%; Р = 0,01). Окремий аналіз індивідуальних показників свідчить про зниження смертності на 26% (Р > 0,1), ІМ на 45% (Р > 0,1) та інсультів на 86% (Р = 0,08). Відносне зростання серйозних кровотеч при застосуванні ОА й аспірину було 1,9 (95% ДІ, 0,6–6,0%; Р > 0,1). На кожну 1000 пролікованих пацієнтів вдалось запобігти 54 судинним подіям і виникло 16 серйозних кровотеч.

Терапія ОА низької інтенсивності

У трьох дослідженнях (n = 8435) порівнювали терапію ОА низької інтенсивності та аспірину з самим аспірином. Не виявили суттєвого позитивного впливу комбінації низької дози ОА й аспірину на противагу самому аспірину стосовно смертності (СШ 1,03; 95% ДІ, 0,81–1,30; Р > 0,1), ІМ (СШ 0,93; 95% ДІ, 0,78–1,11; Р > 0,1), інсульту (СШ 1,00; 95% ДІ, 0,65–1,55; Р > 0,1) чи їх комбінації (СШ 0,91; 95% ДІ, 0,79–1,06; Р > 0,1). Оральні антикоагулянти асоціювались з відносним зростанням серйозних кровотеч (СШ 1,3; 95% ДІ, 1,0–1,7; Р = 0,09).

Піддатливість до лікування

Ми визначали непіддатливість до лікування як припинення прийому ОА раніше запланованої тривалості лікування. Середній показник непіддатливості при лікуванні ОА становив 32% при високій інтенсивності, 20% при середній інтенсивності і 22% при низькій інтенсивності лікування. Основною причиною припинення лікування було побоювання виникнення кровотечі.

Таблиця 2. Співвідношення ризик-користь на 1000 пацієнтів,
пролікованих оральними антикоагулянтами (терапія різної інтенсивності)*

Кількість подій, яким вдалось запобігти,
на 1000 пролікованих пацієнтів (95% ДІ)
Кількість серйозних кровотеч, викликаних
на 1000 пролікованих пацієнтів (95% ДІ)

Висока інтенсивність терапії ОА на противагу контролю

98 (73-123)

39 (35-43)

Середня інтенсивність терапії ОА на противагу контролю

24 (22-26)

35 (21-49)

Середня і висока інтенсивність терапії ОА плюс аспірин на противагу аспірину

54 (43-65)

16 (10-22)

Середня-висока інтенсивність терапії ОА на противагу аспірину

13 (11-14)

14 (12-16)

Низька інтенсивність терапії ОА плюс аспірин на противагу аспірину

7 (6-8)

5 (4-6)

*Комбінація смерті, інфаркту міокарда або інсульту.

Коментар

Базуючись на цьому мета-аналізі рандомізованих досліджень, в які було включено загалом 21 319 пацієнтів, виявлено чітке зниження загальної смертності, ІМ та інсультів у пацієнтів з ІХС, які отримували лікування ОА високої інтенсивності (МНІ 2,8–4,8). Хоча при такому лікуванні також виявлено суттєве зростання частоти кровотеч, переваги лікування явно перевищують ризик. На противагу цьому лікування ОА низької інтенсивності (МНІ < 2,0) разом з аспірином не є корисним, але збільшує частоту кровотеч. У відносно невеликої кількості пацієнтів ми проаналізували 3 категорії, а саме середню інтенсивність терапії ОА на противагу контролю, середню або високу інтенсивність терапії ОА на противагу аспірину або терапію ОА середньої або високої інтенсивності разом з аспірином на противагу аспірину. Лікування ОА середньої інтенсивності є більш ефективним, ніж контроль, стосовно зниження повторних ішемічних подій, лікування ОА середньої або високої інтенсивності є таким же ефективним, але не ліпшим за сам аспірин, і дещо більш ефективним є додавання аспірину до терапії ОА середньої або високої інтенсивності порівняно з самим аспірином. Однак це потребує підтвердження іншими дослідженнями, багато з яких ще тривають.

Дослідження, включені в цей систематичний огляд, стосуються періоду приблизно 40 років. Однак, незважаючи на різну практику проведення терапії ОА та її моніторингу, наш аналіз судинних ускладнень свідчить про повторюваність цих результатів. У ранніх дослідження терапії ОА високої інтенсивності аспірин не застосовували. Щодо аспірину було чітко засвідчено, що він знижує частоту судинних подій (ІМ, інсульт і судинна смерть) приблизно на 25–30%, загальну смертність на 16%, судинну смерть на 18%, нефатальні повторні інфаркти на 34% і нефатальні інсульти на 28%. Однак непряме порівняння ОА та аспірину може призвести до помилкових висновків. Проте безпосередні порівняння ОА й аспірину є надто малими, щоб надійно виявити відмінність у 15–20%. Більш важливим питанням є комбінований вплив ОА й аспірину порівняно з самим аспірином у пацієнтів високого ризику, оскільки сам по собі аспірин має лише помірну ефективність. У пацієнтів з ІХС досліджують також інші антитромбоцитарні засоби або їх комбінації. Дослідження інгібіторів глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів IIb/IIIa не засвідчили своєї переваги над аспірином при тривалому спостереженні, тоді як довготривале застосування клопідогрелю (тієнопіридин) у пацієнтів з діагностованим судинним захворюванням асоціювалось із зниженням на 8,7% частоти повторних серцево-судинних подій, коли цей препарат порівнювали з аспірином. Крім того, видається, що комбінація тієнопіридину (тиклопідин і клопідогрель) з аспірином дає додаткову користь порівняно з самим аспірином у пацієнтів з коронарними стентами, і нині тривають дослідження ефективності і безпеки цих комбінацій у пацієнтів з діагностованим серцево-судинним захворюванням.

Не було виявлено жодної користі у великих дослідженнях, в яких перевіряли терапію ОА низької інтенсивності разом з аспірином порівняно з самим аспірином, проте зростала частота серйозних кровотеч. Цей результат суперечить результатам недавнього Дослідження запобігання тромбозу, в якому терапія ОА низької інтенсивності й аспірин оцінювались в умовах первинної профілактики і було виявлено суттєве зниження коронарної смерті й ІМ. У цьому дослідженні 1268 пацієнтів були рандомізовані на самі ОА, 1268 на сам аспірин, 1277 на комбінацію ОА й аспірину і 1272 на плацебо. Середній МНІ у групі ОА був 1,47 при середній дозі 4 мг/день. Комбінована терапія ОА й аспірином була суттєво ефективнішою за плацебо, також було виявлено статистично незначуще зниження на 15,5% ризику порівняно з самим аспірином. У дослідженні Post-Coronary Artery Bypass Graft trial зниження ризику при застосуванні комбінації ОА й аспірину порівняно з аспірином було помірним і статистично незначущим (11%), була застосована подібна до попереднього дослідження доза варфарину і досягнуто МНІ 1,4. Тому хоча не викликає сумніву, що терапія ОА низької інтенсивності з показниками МНІ менше 1,5 є неефективною при профілактиці ішемічних подій, залишається можливість того, що має позитивний ефект комбінації низької дози ОА (МНІ 1,5–2,0) і аспірину, однак це питання потребує подальшого дослідження.

На противагу лікуванню ОА низької інтенсивності кілька невеликих досліджень, в яких оцінювали лікування ОА середньої інтенсивності та аспірину в пацієнтів з нестабільною стенокардією або ІМ без зубця Q, засвідчили помірний позитивний ефект порівняно з самим аспірином. Також є докази, що підтримують ефективність лікування ОА середньої інтенсивності й аспірину порівняно з самим аспірином у пацієнтів з фібриляцією передсердь і штучними клапанами серця. Додаткова користь лікування ОА середньої інтенсивності, коли їх додавали до аспірину, свідчить на користь незалежного механізму позитивного впливу комбінованого антитромбоцитарного й антитромботичного лікування, однак ця гіпотеза потребує підтвердження.

Ризик кровотечі при застосуванні ОА прямо пов’язаний з інтенсивністю лікування, клінічними факторами і тривалістю терапії, а також застосування супутніх антитромбоцитарних препаратів. У нашому аналізі ми спостерігали зростання абсолютної частоти серйозних кровотеч при збільшенні МНІ (рисунок 3). Наші дані також свідчать, що в пацієнтів, які приймають ОА, більш важливим предиктором кровотечі є МНІ, а не те, чи застосовують одночасно аспірин.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що в пацієнтів з ІХС лікування ОА високої інтенсивності (МНІ 2,8–4,8) є ефективним стосовно зниження смертності, ІМ та інсультів, проте асоціюється з суттєвим ризиком кровотечі. При порівнянні з контролем лікування ОА середньої інтенсивності (МНІ 2–3) є ефективним стосовно зниження ІМ та інсультів, але залишається суттєве зростання частоти кровотеч. Якщо порівнювати з аспірином, то терапія ОА середньої або високої інтенсивності є еквівалентною, проте довірчі інтервали широкі і свідчать про помірну, але клінічно важливу відмінність. При наявності аспірину лікування ОА низької інтенсивності (МНІ < 2,0) не має переваг над самим аспірином, тоді як лікування ОА середньої-високої інтенсивності (МНІ 2–3) та аспірином виглядає перспективним, але необхідні подальші дослідження.

Підготував Володимир Павлюк