Терапия оральными антикоагулянтами у пациентов с ишемической болезнью сердца: мета-анализ

Сокращенное изложение

S. S. Anand, S. Yusuf
JAMA, 1999; Vol 282:2058-2067

Оральные антикоагулянты (ОА) применяются у пациентов с сосудистыми заболеваниями на протяжении 40 лет, однако их роль по ряду причин все еще спорна. Во-первых, в нескольких небольших рандомизированных исследованиях были обнаружены противоречивые результаты у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Во-вторых, ОА достаточно не удобны в применении, поскольку требуют тщательного контроля и коррекции дозы. В-третьих, имеются опасения по поводу того, оправдывает ли риск кровотечения на фоне ОА собственно их назначение. И, в-четвертых, антитромбоцитарные средства доказали свою эффективность относительно уменьшения частоты сосудистых осложнений и свою безопасность.

Эффективность ОА в плане снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ИМ, было предметом предыдущих обзоров. Международная группа по изучению антикоагулянтов опубликовала комбинированный анализ 9 исследований (среди которых 5 были рандомизированными), проведенных с 1950 по 1965 годы. Несмотря на то, что было обнаружено статистически значимое 40% снижение риска смерти при применении ОА у мужчин моложе 55 лет, консенсуса по данному вопросу все же не удалось достичь. В 1977 году Chalmers и соавт. опубликовали более формальный систематический обзор исследований ОА, проведенных у пациентов, перенесших ИМ, по результатам которого отмечалось 21% снижение показателей смертности (Р < 0,001), 50% уменьшение частоты тромбоэмболий, включая повторный ИМ и ишемический инсульт, и 2-кратное возрастание частоты кровотечений на фоне ОА. Данный анализ не был воспринят отчасти в связи с тем, что на то время мета-анализ представлял собой новую методику, и в некоторой степени в силу того, что он включал исследования с использованием исторических и нерандомизированных методов контроля.

В конце концов последующее направление исследований применения ОА при сосудистых заболеваниях предопределилось двумя важными находками. Во-первых, частота повторных сосудистых событий у пациентов с установленным диагнозом сосудистой патологии остается высокой, несмотря на применение антитромбоцитарных средств. Во-вторых, существуют доказательства наличия персистирующих биохимических стимулов тромбоза на протяжении нескольких месяцев после острого коронарного синдрома даже при применении аспирина. Данные факты привели к необходимости проведения большого числа крупномасштабных, хорошо контролируемых исследований с контролем различных подходов к терапии ОА как с сопутствующим применением аспирина, так и без него. Сначала в исследованиях проверялась мощная терапия ОА, т. е. высокоинтенсивное лечение (международный нормализованный индекс [МНИ] — 2,8–4,8) при отсутствии аспирина, либо терапия ОА высокой и средней интенсивности (МНИ 2–3) по сравнению с аспирином или контролем. В недавних исследованиях оценивалась комбинация ОА и аспирина в противовес только лишь аспирину при средней интенсивности терапии ОА (МНИ 2–3) и низкой интенсивности (МНИ <1,5). Для более точного изучения роли ОА как с антитромбоцитарными средствами, так и без них нами был проведен обзор всех имеющихся исследований ОА при подтвержденной ИБС, стратифицированных по интенсивности (целевой МНИ) и применению аспирина. Нашей целью являлась всесторонняя оценка влияния ОА на смертность, повторные ИМ, инсульты и частоту кровотечений у пациентов с установленным диагнозом ИБС, а также изменений эффекта в зависимости от интенсивности лечения ОА и применения аспирина.

Методы

Была предпринята попытка идентифицировать все опубликованные рандомизированные исследования с 1960 по 1999 годы с поиском по базам данных MEDLINE, EMBASE и CURRENT CONTENTS, проверкой списков ссылок и запросами к специалистам и фармацевтическим компаниям. Исследование включалось в анализ, если оно: 1) было опубликовано после 1960 года, 2) являлось рандомизированным, 3) включало пациентов с установленным диагнозом ИБС, 4) подразумевало использование ОА и 5) предусматривало лечение на протяжении 3 и более месяцев.

Данные о смертности, частоте ИМ и инсультов были получены из опубликованных результатов. Если в исследовании предоставлялись данные о фатальных и нефатальных событиях, нами рассчитывался совокупный показатель смертности или нефатального ИМ или нефатального инсульта. Сообщения о кровотечениях были неполными, а определение случая кровотечения как такового оказалось существенно иным в исследованиях, проведенных до 1980 года. Однако во всех исследованиях присутствовала информация об общей частоте кровотечений, а кровотечения, требовавшие трансфузии, хирургического вмешательства или госпитализации, кодировались как тяжелые кровотечения.

В исследованиях, проведенных до 1980 года, показатель МНИ еще широко не применялся. Если в исследованиях было указание на протромбиновое время и тип тромбопластина, то с помощью номограммы нами рассчитывался приблизительный МНИ.

В исследованиях использовались различные ОА (варфарин натрия, дикумарол, маркумар и тому подобное), однако все упомянутые средства воздействуют путем угнетения продукции зависимых от витамина К факторов коагуляции (факторы VII, IX, X, II).

С целью объединения данных различных исследований использовался модифицированный метод Мантеля-Генцеля.

Результаты

Было идентифицировано 43 сообщения из 44 исследований по изучению ОА у пациентов с ИБС, в оценку не входили 13 исследований. Из 30 исследований, включенных в анализ, в 20 проводилась терапия ОА высокой интенсивности (МНИ > 2,8), в 8 — средней интенсивности (МНИ 2–3) и в 3 — низкой интенсивности (МНИ < 2).

img 1

Рис. 1. Частота серьезных сердечно-сосудистых событий для группы лечения оральными анти­коагу­лянтами высокой и средней интенсивности по сравнению с контролем.

Терапия ОА высокой интенсивности

02

Рис. 2. Частота серьезных сердечно-сосудистых событий в зависимости от интенсивности лечения ОА и применения аспирина.

Из 20 исследований (n =10056) в 16 ни один пациент не получал аспирин и в 4 (n =1853) проводилось непосредственное сравнение ОА с аспирином. Испытания, в которых ОА сравнивались с контролем, и исследования ОА по сравнению с аспирином анализировались отдельно. Тридцать четыре процента пациентов получали терапию варфарином продолжительностью до 2 лет, а 66% — более 2 лет. Тридцать два процента пациентов прекратили лечение ОА раньше, чем закончились исследования.

Из исследований, сравнивавших высокую интенсивность лечения ОА в противовес контролю, 5044 пациентов получали ОА и 5012 были рандомизированы на плацебо или препарат контроля. Показатели снижения риска для оральных антикоагулянтов в противовес контролю относительно смертности, ИМ и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, составили соответственно 22% (95% ДИ, 13–31%; Р < 0,001), 42% (95% ДИ, 34–48%; Р < 0,001) и 63% (95% ДИ, 53–71%; Р < 0,001). Если частоту инсультов рассматривать отдельно, то снижение риска достигало 48% (95% ДИ, 33–60%; Р < 0,001) в пользу оральных антикоагулянтов. Что касается комбинированного показателя смерти, ИМ или инсультов, то данные 13 исследований указывали на снижение риска на 43% (95% ДИ, 37–49%; Р < 0,001), хотя при терапии ОА наблюдалось относительное возрастание общей частоты кровотечений и частоты тяжелых кровотечений — соотношение шансов соответственно 4,7 (95% ДИ, 4,0–5,6%; Р < 0,001) и 6,0 (95% ДИ, 4,4–8,2%; Р < 0,001). Для каждой 1000 пациентов, получавших терапию ОА высокой интенсивности, удавалось предотвратить 98 сосудистых событий, при этом наблюдалось 39 случаев тяжелых кровотечений.

Терапия ОА средней интенсивности

Восемь исследований рассматривались как исследования средней интенсивности (n = 3270). В трех из них (n =1562) оральные антикоагулянты сравнивались с аспирином, в 4 — (n =1365) ОА сравнивались с контролем и в двух исследованиях (n = 361) ОА и аспирин сравнивались только лишь с аспирином.

Таблица 1. Результаты анализа, стратифицированного по интенсивности лечения оральными антикоагулянтами (ОА) и применению аспирина*

Последствие Интенсивность лечения ОА ОА в противовес контролю Интенсивность лечения ОА ОА в противовес аспирину Интенсивность лечения ОА ОА и аспирин в противовес аспирину
Смерть Высокая 0,78
(0,69-0,87)
Высокая 1,05
(0,68-1,61)
Средняя 0,74
(0,23-2,33)
Средняя 0,82
(0,23-2,33)
Средняя 1,03
(0,73-1,44)
Низкая 1,03
(0,82-1,30)
Инфаркт миокарда Высокая 0,58
(0,52-0,66)
Высокая 0,97
(0,62-1,53)
Средняя 0,55
(0,26-1,19)
Средняя 0,48
(0,36-0,63)
Средняя 0,79
(0,48-1,31)
Низкая 0,93
(0,66-1,30)
Тяжелое кровотечение Высокая 6,0
(4,4-8,2)
Высокая 5,37
(2,34-12,3)
Средняя 1,88
(0,59-6,0)
Средняя 7,7
(3,3-17,6)
Средняя 3,43
(1,8-6,5)
Низкая 1,29
(0,96-1,75)
*Все показатели приведены как соотношение шансов (95% ДИ). Нет значимых отличий для группы лечения высокой и средней интенсивности или средней интенсивности по сравнению с группой низкой интенсивности.

Терапия ОА средней интенсивности в противовес контролю. Были получены данные о 1365 пациентах из 4 исследований. При использовании ОА снижение риска смерти, ИМ и инсульта составляло соответственно 18% (95% ДИ, –6% до 37%; Р > 0, 1), 52% (95% ДИ, 37–64%; Р < 0,001) и 53% (95% ДИ, 19–73%; Р = 0,02). Относительное возрастание риска тяжелого кровотечения при использовании ОА составило 7,7 (95% ДИ, 3,3–18%; Р < 0,001). Для каждой 1000 пролеченных пациентов отмечалось предотвращение 24 сосудистых событий, при этом наблюдалось 35 случаев тяжелых кровотечений.

Терапия ОА средней или высокой интенсивности в противовес аспирину. Рассматривались данные 3457 пациентов из 7 исследований. При использовании ОА обнаружилось статистически незначимое снижение риска смерти на 7% (95% ДИ, –28% до 31%; Р > 0,1) и ИМ на 12% (95% ДИ, –24% до 37%; Р > 0,1), при этом не наблюдалось снижение риска комбинированного показателя смерти, ИМ или инсульта. Частота инсульта и тяжелых кровотечений возрастала соответственно в 2,37 раза (95% ДИ, 0,83–6,78%; Р > 0,1) и 2,4 раза (95% ДИ, 1,6–3,6%; Р < 0,001).

img 3

Рис. 3. Частота тяжелых кровотечений у пациентов с сосудистыми заболеваниями.

Терапия ОА средней или высокой интенсивности в комбинации с аспирином по сравнению только лишь с аспирином. Комбинировались данные 3 исследований, хотя общее количество пациентов является небольшим (n = 480). Были обнаружены преимущества комбинации ОА и аспирина по сравнению только лишь с аспирином, что значительно отличается от результатов непосредственного сравнения ОА с аспирином. Для комбинированного показателя смерти, ИМ или инсульта риск уменьшился на 56% (95% ДИ, 17–77%; Р = 0,01). Анализ показателей по отдельности свидетельствует о снижении смертности на 26% (Р > 0,1), ИМ на 45% (Р > 0,1) и инсультов на 86% (Р = 0,08). Относительное возрастание риска тяжелых кровотечений при использовании ОА и аспирина составил 1,9 (95% ДИ, 0,6–6,0%; Р > 0,1). Для каждой 1000 пролеченных пациентов удалось предотвратить 54 сосудистых события, при этом наблюдалось 16 случаев тяжелых кровотечений.

Таблица 2. Соотношение риск-польза на 1000 пациентов, лечившихся оральными антикоагулянтами (терапия различной интенсивности)*

Количество событий, которые удалось пред­отвратить на 1000
про­лечен­ных пациентов (95% ДИ)
Количество тяжелых кровотечений на 1000 пролеченных пациентов
(95% ДИ)

Высокая интенсивность терапии ОА в противовес контролю

98 (73-123)

39 (35-43)

Средняя интенсивность терапии ОА в противовес контролю

24 (22-26)

35 (21-49)

Средняя и высокая интенсивность терапии ОА плюс аспирин в противовес аспирину

54 (43-65)

16 (10-22)

Средняя-высокая интенсивность терапии ОА в противовес аспирину

13 (11-14)

14 (12-16)

Низкая интенсивность терапии ОА плюс аспирин в противовес аспирину

7 (6-8)

5 (4-6)

*Комбинация смерти, инфаркта миокарда или инсульта.

Терапия ОА низкой интенсивности

В трех исследованиях (n = 8435) проводилось сравнение терапии ОА низкой интенсивности и аспирина только лишь с аспирином. Не было обнаружено значимого положительного влияния комбинации низкой дозы ОА и аспирина в противовес только лишь аспирину относительно смертности (СШ 1,03; 95% ДИ, 0,81–1,30; Р > 0,1), ИМ (СШ 0,93; 95% ДИ, 0,78–1,11; Р > 0,1), инсульта (СШ 1,00; 95% ДИ, 0,65–1,55; Р > 0,1) или их комбинации (СШ 0,91; 95% ДИ, 0,79–1,06; Р > 0,1). Оральные антикоагулянты ассоциировались с относительным возрастанием частоты серьезных кровотечений (СШ 1,3; 95% ДИ, 1,0–1,7; Р = 0,09).

Приверженность лечению

Мы определяли неприверженность к лечению как досрочное прекращение приема ОА при определенной запланированной продолжительности лечения. Средний показатель неприверженности при лечении ОА составлял 32% при высокой интенсивности, 20% при средней интенсивности и 22% при низкой интенсивности лечения. Основной причиной отмены лечения был риск кровотечения.

Комментарий

На основании проведенного мета-анализа рандомизированных исследований с учетом данных 21 319 пациентов было обнаружено явное снижение показателей общей смертности, ИМ и инсультов у пациентов с ИБС, получавших лечение ОА высокой интенсивности (МНИ 2,8–4,8). Хотя при таком лечении отмечалось также существенное повышение частоты кровотечений, преимущества лечения явно преобладают над риском. В противовес этому лечение ОА низкой интенсивности (МНИ < 2,0) в комбинации с аспирином не приносит пользы, однако приводит к повышению риска кровотечений. У относительно небольшого количества пациентов мы проанализировали три категории лечения, а именно — среднюю интенсивность терапии ОА в противовес контролю; среднюю или высокую интенсивность терапии ОА по сравнению с аспирином; терапию ОА средней или высокой интенсивности в комбинации с аспирином в противовес только лишь аспирину. Лечение ОА средней интенсивности является более эффективным, нежели контрольное лечение, в плане снижения частоты повторных ишемических событий, лечение ОА средней или высокой интенсивности является настолько же эффективным, однако не обладает преимуществами перед аспирином по отдельности. Комбинация аспирина и терапии ОА средней или высокой интенсивности оказалась несколько эффективнее по сравнению только лишь с аспирином. Однако данные факты требуют подтверждения в других исследованиях, многие из которых продолжаются в настоящее время.

Исследования, включенные в данный систематический обзор, перекрывают период около 40 лет. Однако, несмотря на различную практику проведения терапии ОА и ее мониторинга, наш анализ сосудистых осложнений свидетельствует о повторении данных результатов. В ранних исследованиях терапии ОА высокой интенсивности аспирин не применялся. На фоне аспирина было четко засвидетельствовано снижение частоты сосудистых событий (ИМ, инсульта и сосудистой смерти) приблизительно на 25–30%, общей смертности на 16%, сосудистой смерти на 18%, нефатальных повторных инфарктов на 34% и нефатальных инсультов на 28%. Однако непрямое сравнение ОА и аспирина может привести к ошибочным выводам. Кроме того, исследования с непосредственным сравнением ОА и аспирина являются слишком малочисленными, чтобы однозначно утверждать наличие разности в 15–20%. Более важным вопросом является сочетанное влияние ОА и аспирина по сравнению только лишь с аспирином у пациентов группы высокого риска, поскольку сам по себе аспирин характеризуется достаточно умеренной эффективностью. У пациентов с ИБС исследуются также и другие антитромбоцитарные средства или их комбинации. В исследованиях ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa не подтвердились преимущества указанных средств перед аспирином при продолжительном наблюдении, тогда как долгосрочное лечение клопидогрелем (тиенопиридин) у пациентов с установленным диагнозом сосудистого заболевания ассоциировалось со снижением частоты повторных сердечно-сосудистых событий на 8,7% при сравнении данного препарата с аспирином. Кроме того, считается, что комбинация тиенопиридина (тиклопидин или клопидогрель) с аспирином приносит дополнительную пользу по сравнению только лишь с аспирином у пациентов с установленными коронарными стентами, поэтому в настоящее время продолжаются исследования эффективности и безопасности упомянутых комбинаций у пациентов с подтвержденным диагнозом сердечно-сосудистой патологии.

В крупномасштабных исследованиях по оценке терапии ОА низкой интенсивности в комбинации с аспирином преимуществ последней по сравнению только лишь с самим аспирином обнаружено не было, однако частота тяжелых кровотечений возрастала. Данный результат противоречит результатам недавнего Исследования профилактики тромбоза, в котором проводилась оценка терапии ОА низкой интенсивности и аспирина в условиях первичной профилактики и было обнаружено существенное снижение риска коронарной смерти и ИМ. В данном исследовании 1268 пациентов были рандомизированы только на ОА, 1268 на аспирин, 1277 на комбинацию ОА с аспирином и 1272 на плацебо. Средний МНИ в группе ОА составлял 1,47 при средней дозе варфарина 4 мг/день. Комбинированная терапия ОА и аспирином оказалась гораздо эффективнее плацебо, также было обнаружено статистически незначимое снижение на 15,5% риска по сравнению только лишь с аспирином. В исследовании Post-Coronary Artery Bypass Graft trial снижение риска при использовании комбинации ОА и аспирина в противовес аспирину было умеренным и статистически незначимым (11%), назначалась доза варфарина, аналогичная таковой в предыдущем исследовании, при этом МНИ достиг 1,4. Поэтому, несмотря на то, что терапия ОА низкой интенсивности с показателями МНИ ниже 1,5, несомненно, является неэффективной при профилактике ишемических событий, все же остается вероятность положительного эффекта комбинации низкой дозы ОА (МНИ 1,5–2,0) и аспирина, однако данный вопрос требует дальнейших исследований.

В отличие от лечения ОА низкой интенсивности, в нескольких небольших исследованиях по оценке эффективности ОА средней интенсивности и аспирина у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q был засвидетельствован умеренный положительный эффект по сравнению только лишь с аспирином. Имеются также доказательства в поддержку эффективности лечения ОА средней интенсивности и аспирина по сравнению только лишь с аспирином у пациентов с фибрилляцией предсердий и искусственными клапанами сердца. Дополнительная польза лечения ОА средней интенсивности в комбинации с аспирином свидетельствует о независимом механизме положительного влияния комбинированного антитромбоцитарного и антитромботического лечения, однако данная гипотеза требует подтверждения.

Риск кровотечения при применении ОА прямо связан с интенсивностью лечения, клиническими факторами и продолжительностью терапии, а также применением сопутствующих антитромбоцитарных препаратов. В нашем анализе наблюдается повышение абсолютной частоты тяжелых кровотечений при возрастании МНИ (рисунок 3). Наши данные также свидетельствуют, что у пациентов, принимающих ОА, более важным предиктором кровотечения является МНИ, а не факт сопутствующего приема аспирина.

Подводя итог, следует отметить, что у пациентов с ИБС лечение ОА высокой интенсивности (МНИ 2,8–4,8) эффективно снижает смертность, риск ИМ и инсульта, однако ассоциируется с существенным риском кровотечения. Лечение ОА средней интенсивности (МНИ 2–3) эффективно снижает риск ИМ и инсульта по сравнению с контролем, однако при этом сохраняется существенное повышение частоты кровотечений. Лечение ОА средней или высокой интенсивности является эквивалентным аспиринотерапии, однако доверительные интервалы довольно широкие и свидетельствуют об умеренной, но клинически значимой разности. При наличии аспирина лечение ОА низкой интенсивности (МНИ <2,0) не обладает преимуществами перед монотерапией аспирином, тогда как лечение ОА средней-высокой интенсивности (МНИ 2–3) в комбинации с аспирином выглядит перспективным, но, тем не менее, должно подтверждаться результатами дальнейших исследований.

Подготовил Владимир Павлюк