КОНСУЛЬТАНТ

Лікування важких інфекцій,
зумовлених Pseudomonas aeruginosa

Скорочений виклад

Hauser A. R., Sriram P.
Postgrad Med 2005;117(1):41-8

Грамнегативна бактерія P. aeruginosa може інфікувати багато органів та тканин (див. таблицю 1). Це збудник, який найчастіше виділяють у пацієнтів, госпіталізованих протягом більш як 1 тижня. Оскільки синьогнійна паличка зумовлює захворювання передусім у пацієнтів з порушенням фізичного бар’єра проти інвазії бактерій (наявність опіків, внутрішньовенного, сечового або діалізного катетера, ендотрахеальної трубки) або імунодефіцитом (неонатальний період, наявність муковісцидозу, СНІДу, нейтропенії, дефіциту комплементу, гіпогаммаглобулінемії та ятрогенної імуносупресії), її вважають опортуністичним патогеном.

Таблиця 1. Роль P. aeruginosa
як збудника гнійних процесів (CDC, США, 1990–1996 рр.)

  • Грамнегативний збудник №1 ендокардиту та виразок рогівки
  • Збудник №2 нозокоміальної пневмонії (17% позитивних посівів)
  • Збудник №3 інфекцій сечовидільних шляхів (11% позитивних посівів)
  • Збудник №4 інфекцій хірургічної рани (8% позитивних посівів)
  • Збудник №7 серед бактерій, висіяних з крові (3% позитивних посівів)
  • Збудник №5 серед усіх бактерій, висіяних з будь-якої анатомічної локалізації (9% позитивних посівів)

У більш як половині випадків ця бактерія синтезує голубо-зелений пігмент піоціанін. Часто Pseudomonas зумовлює характерний солодкуватий запах. Синьогнійна паличка здатна метаболізувати велику кількість хімічних сполук і тому часто інфікує внутрішньовенні розчини, лікарняне обладнання і навіть дезінфекційні розчини. Це спричинює епідемії, коли багато пацієнтів інфікуються одним і тим же штамом, який первинно походить з єдиного джерела.

Навіть за відсутності такої епідемії P. aeruginosa часто спричинює нозокоміальну інфекцію. На госпіталізованих хворих діють численні протимікробні засоби, завдяки первинній та набутій резистентності до них цей мікроб має селективну перевагу над іншими щодо колонізації та подальшого розвитку інфекції. Крім того, через полірезистентність синьогнійна паличка часто зумовлює дилему щодо лікувальної тактики. Інфекції, зумовлені P. aeruginosa, часто супроводжуються ускладненнями і можуть становити небезпеку для життя.

Бактеріємія, зумовлена P. aeruginosa, часто трапляється при злоякісних захворюваннях, хіміотерапії, СНІДі, дефіциті імуноглобулінів, дифузному дерматиті, сепсисі при опіках, цукровому діабеті та стані після трансплантації органів. До факторів ризику щодо розвитку інфекції кісток належать ін’єкційна наркоманія, цукровий діабет, захворювання периферичних судин, ревматоїдний артрит, похилий вік або хронічні декомпенсовані захворювання, стан після операції або проникаючої травми. Найвищий ризик розвитку інфекції ШКК відзначено у немовлят молодшого віку, загалом дітей та осіб з нейтропенією чи гематологічними злоякісними захворюваннями. Ризик захворювання на ендокардит серед ін’єкційних наркоманів набагато вищий, ніж у хворих з ревматизмом або штучними клапанами серця.

Таблиця 2. Типова локалізація синьогнійної інфекції
при певних захворюваннях та клінічних ситуаціях
(за S. Qarah, B. A. Cunha)

  • Цукровий діабет → важкий зовнішній отит
  • Наркоманія → ендокардит, остеомієліт
  • Лейкоз → сепсис, тифліт
  • Рак → пневмонія, сепсис
  • Опіки → целюліт, сепсис
  • Муковісцидоз → пневмонія
  • Операції на ЦНС → менінгіт
  • Трахеостомія → пневмонія
  • Неонатальний період → діарея
  • Виразка рогівки → панофтальміт
  • Наявність судинного катетера → гнійний тромбофлебіт
  • Наявність сечового катетера → інфекція
    сечовидільної системи

ЛІКУВАЛЬНА ТАКТИКА

Проти P. aeruginosa активні окремі антибіотики, включаючи декілька β-лактамних (табл. 3). Для лікування інфекцій, зумовлених цим мікробом, часто застосовують пеніциліни розширеного спектра дії — піперацилін натрію та двонатрієвий тикарцилін. При цій інфекції тикарцилін менш активний, ніж піперацилін. Слід зазначити, що поєднання цих антибіотиків з інгібіторами β-лактамаз — тазобактамом натрію чи клавуланатом калію — несуттєво підвищує їх ефективність. Тому для успішного лікування серйозних інфекцій, зумовлених P. aeruginosa, слід застосовувати комбінацію піперациліну з тазобактамом (Тазоцин, Lederle Laboratories) у вищих дозах, ніж звичайно. Хоча більшість цефалоспоринів не активні проти P. aeruginosa, цефтазидим (Фортум, GlaxoSmithKline) — препарат третього покоління — та гідрохлорид цефепіму (Максипім, BMS) — препарат четвертого покоління — характеризуються високою та майже однаковою ефективністю. Антибіотик класу монобактамів азтреонам (Азактам, BMS) можна застосовувати в пацієнтів з алергічною реакцією негайного типу до пеніцилінів. З карбапенемів меропенем (Меронем, AstraZeneka) дещо активніший проти P. aeruginosa, ніж іміпінем з циластином (Тієнам, MSD).

Таблиця 3. Антибіотики, які звичайно застосовують для лікування синьогнійної інфекції

Антибіотик Клас препарату Звичайне дозування*
Піперацилін натрію Пеніцилін розширеного спектра дії 3–4 г кожні 4–6 год.
Динатрієва сіль тикарциліну Пеніцилін розширеного спектра дії 3 г кожні 4–6 год.
Піперацилін з тазобактамом натрію (Тазоцин) β-лактамний антибіотик + інгібітор β-лактамази 4,5 г кожні 6 год.; 3,375 г кожні 4 год.
Тикарцилін з клавуланатом калію (Тиментин) β-лактамний антибіотик + інгібітор β-лактамази 3,1 г кожні 4–6 год.
Цефтазидим Цефалоспорин 2 г кожні 8 год.
Цефепім (Максипім) Цефалоспорин 2 г кожні 8–12 год.
Азтреонам (Азактам) Монобактам 2 г кожні 6–8 год.
Іміпенем-циластин (Тієнам) Карбапенем 500–1 000 мг кожні 6 год.
Меропенем (Меронем) Карбапенем 1–2 г кожні 8 год.
Ципрофлоксацин Фторхінолон 400 мг кожні 8 год. в/в; 750 мг кожні 12 год. per os
Левофлоксацин Фторхінолон 750 мг на день в/в або per os
Гатифлоксацин Фторхінолон 400 мг на день в/в або per os
Гентаміцин Аміноглікозид 5–7 мг/кг на день або 2 мг/кг кожні 8 год.
Тобраміцин Аміноглікозид 5–7 мг/кг на день або 2 мг/кг кожні 8 год.
Амікацину сульфат Аміноглікозид 15 мг/кг на день або 7,5 мг/кг кожні 8–12 год.

*Антибіотики вводяться внутрішньовенно, якщо не зазначено інше; дозування розраховане на нормальну функцію нирок.

Перевага представників класу фторхінолонів ципрофлоксацину, левофлоксацину та гатифлоксацину полягає в тому, що їх можна вводити як внутрішньовенно, так і per os, завдяки чому можливе амбулаторне лікування ними. З цих трьох антибіотиків найбільш ефективним проти P. aeruginosa є ципрофлоксацин.

Представники аміноглікозидів гентаміцин, тобраміцин та амікацин були наріжним каменем лікування синьогнійної інфекції. З цих антибіотиків найбільш активним in vitro є тобраміцин. Проте аміноглікозиди мають кілька обмежень: вони погано проникають у легені та секрет бронхолегеневого дерева і не діють у кислому середовищі. Тому зрозуміло, чому ці препарати в режимі монотерапії бувають недостатньо ефективними для лікування деяких важких форм синьогнійної інфекції. До того ж вони часто викликають серйозні побічні прояви, такі як нефротоксичність та ототоксичність.

ПРОБЛЕМА РЕЗИСТЕНТНОСТІ

P. aeruginosa схильна розвивати резистентність до практично будь-якого антибактеріального препарату (табл. 4). Резистентність проявляється на трьох рівнях: первинному, набутому та під час лікування. При виборі антибіотика для лікування хворих, інфікованих P. aeruginosa, слід враховувати всі ці види резистентності.

Таблиця 4. Чутливість P. aeruginosa до деяких антибіотиків (%)
Дослідження Рік та популяція хворих Піперацилін Піперацилін / тазобактам Цефтазидим Цефепім Азтреонам Іміпенем Меропенем Ципрофлоксацин Амікацин Тобраміцин Гентаміцин
Gales et al. 1999; США, амбулаторні та госпіталізовані хворі 83,7 86,6 78,1 83,1 62,3 80,9 90,9 75,4 96,6 92,2 н/д
Gales et al. 1999; Європа, амбулаторні та госпіталізовані хворі 73,8 73,8 71,6 73,8 55,6 71,6 73,8 67,6 78,9 68,4 н/д
Fridkin et al.* 1996-1997; США, ВІТ 87,8 н/д 89,8 н/д н/д н/д н/д 83,6 н/д н/д н/д
Neuhauser et al. 1994-2000; США, ВІТ 74 78 80 71 67 83 н/д 76 90 87 68
Fekete et al. 1992; 500-ліжкова клінічна лікарня 89 н/д 84 86 79 85 н/д 88 н/д 97 н/д
Itokazu et al. 1990-1993; США, ВІТ 90 н/д 86 н/д 77 87 н/д 89 89 93 65
Spencer 1986-1993; лікарні Великобританії 93 н/д 95 н/д н/д 89 н/д 90 н/д н/д 92

Примітки. ВІТ — відділення інтенсивної терапії; н/д — немає даних.

* Дані стосуються мікробів з чутливістю до антибіотика високого та середнього ступеня.

Первинна резистентність

Загалом P. aeruginosa природно менш чутлива, ніж інші грамнегативні бацили, до багатьох антибіотиків, таких як ампіцилін, більшість цефалоспоринів та макроліди, внаслідок наявності відносно непроникної зовнішньої клітинної стінки та здатності до активного транспортування деяких антибіотиків з клітини, запобігаючи їх накопиченню. P. aeruginosa також містить β-лактамазу, яка може руйнувати багато β-лактамних антибіотиків.

Синьогнійна паличка може рости організованими колоніями на поверхні сторонніх тіл в організмі (наприклад, катетері), утворюючи біоплівки, внаслідок чого деякі бактерії стають більш резистентними до антибіотиків, ніж коли вони ростуть у формі планктону (суспензія у рідині).

Набута резистентність

Унаслідок мутацій або отримання екзогенного генетичного матеріалу в P. aeruginosa може розвиватися резистентність до будь-якого антипсевдомонадного антибіотика. Наприклад, β-лактамаза типу AmpC може руйнувати β-лактамні антибіотики, такі як піперацилін та цефтазидим. До речі, інгібітори β-лактамаз — тазобактам, сульбактам натрію і клавуланат — не діють на β-лактамазу типу AmpC. Механізми резистентності до різних представників класу аміноглікозидів можуть відрізнятися, тому резистентність до гентаміцину та тобраміцину часто не супроводжується стійкістю до амікацину.

Згідно з нещодавніми дослідженнями, нині виявлено дві небезпечні тенденції: з роками чутливість синьогнійної палички до антибіотиків знижується, це особливо стосується піперациліну, цефтазидиму, іміпенему та ципрофлоксацину; по-друге, більш як 10% виділених бактерій не реагують адекватно на більшість антибіотиків, які звичайно призначають емпірично у формі монотерапії. Так, чутливість P. aeruginosa, виділеної від хворих, які лікувалися у відділеннях інтенсивної терапії США, до ципрофлоксацину знизилася з 89% в 1990–1993 рр. до 68% у 2000 році (Neuhauser M.M. et al., 2003).

Розвиток резистентності під час лікування

Навіть при призначенні антибіотиків згідно з результатами антибіотикограми результат лікування не обов’язково буде успішним. На жаль, P. aeruginosa може набувати резистентності до антибіотиків під час лікування внаслідок появи мутацій, які змінюють пенетрацію або активність антибіотика. Під впливом наявності антибіотика в інфікованій тканині відбувається природний відбір бактерій з корисними мутаціями, врешті-решт ці мікроорганізми починають становити більшість популяції.

Антибіотики, для зниження ефективності яких достатньо однієї мутації, найбільш схильні до появи резистентності під час лікування. До них належать іміпінем та фторхінолони. Наприклад, резистентність розвинулася у 25–50% пацієнтів, інфікованих P. aeruginosa, які отримували монотерапію Тієнамом, та у 33–58% хворих, яких лікували тільки ципрофлоксацином.

АНТИБІОТИКОТЕРАПІЯ

Оптимальне лікування важких інфекцій, викликаних P. aeruginosa, полягає в початку емпіричної антибіотикотерапії до появи результатів посіву з подальшим внесенням необхідних коректив.

Емпірична антибіотикотерапія

Якщо існує підозра або підтверджено, що збудником важкої інфекції є P. aeruginosa, а результатів аналізу на чутливість до антибіотиків ще не отримано, слід емпірично обрати такі антибіотики, які забезпечують максимальний лікувальний ефект. Наслідки відстрочення лікування навіть на 2–3 дні можуть бути катастрофічними. Враховуючи відносно часті випадки резистентності, бажано призначити комбінацію двох антибіотиків.

Вибір антибіотиків залежить від регіонального переважання резистентності та контакту з антибіотиками в анамнезі. Попереднє лікування Тієнамом, ципрофлоксацином, піперациліном або цефтазидимом підвищує імовірність, що штам синьогнійної палички у пацієнта вже резистентний до цих препаратів. Незалежно від того, який антибіотик призначено, слід застосовувати максимальні дози для підвищення його активності.

Зміна лікувальної стратегії

Як вчинити після отримання результату антибіотикограми: застосовувати комбіноване лікування двома препаратами чи буде достатньо монотерапії одним антибіотиком? У цій ситуації комбіноване лікування має дві переваги: синергічна взаємодія між препаратами та запобігання розвиткові резистентності.

Дослідження іn vitro доводять, що певні комбінації антибіотиків можуть синергічно знищувати P. aeruginosa. До синергічних антибіотиків належать: (1) антипсевдомонадні β-лактами (наприклад, піперацилін, цефтазидим, цефепім, іміпенем, меропенем або азтреонам) з аміноглікозидом; (2) антипсевдомонадні пеніциліни розширеного спектра дії з фторхінолоном. До речі, деякі дані вказують на те, що при одночасному застосуванні два β-лактами можуть діяти антагоністично, тобто менш ефективно, ніж діяв би кожний з них окремо. Як приклад можна навести комбінацію іміпенему з піперациліном: іміпенем є потужним індуктором хромосомної β-лактамази типу AmpC, проте цей антибіотик стійкий до руйнування лактамазою; з іншого боку, піперацилін не є індуктором β-лактамази, але швидко руйнується β-лактамазою у високій концентрації. При комбінації цих двох β-лактамів іміпенем індукує синтез β-лактамази типу AmpC, яка руйнує піперацилін.

Підґрунтя для застосування двох антибіотиків для запобігання появі резистентності полягає в тому, що бактерії, у яких з’явилися мутації для розвитку резистентності до одного антибіотика, будуть швидко знищені іншим до того, як встигне розвинутися резистентність і до нього. Проте ефективність комбінації антибіотиків для запобігання розвитку резистентності у людей залишається контроверсійною. Наприклад, під час дослідження Carmeli Y. et al. (1999) 271 хворих, інфікованих P. aeruginosa, з’ясувалося, що комбіноване лікування не приводило до зниження частоти появи резистентності.

З іншого боку, Jacobson K.L. et al. (1995) під час проспективого контрольованого дослідження хворих, інфікованих P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter або Serratia marcescens, встановили, що при комбінованому лікуванні цефалоспорином розширеного спектра з аміноглікозидом резистентність розвивалася рідше, ніж при монотерапії одним цефалоспорином розширеного спектра дії.

Ефективність комбінованого лікування

Чи є клінічні дані, які доводять ліпші результати лікування комбінацією двох антибіотиків важких інфекцій, зумовлених P. aeruginosa? На підтримку комбінованого лікування найчастіше згадують проспективне багатоцентрове дослідження Hilf M. et al. (1989), у якому проаналізовано результати комбінованого лікування 200 хворих з чітко встановленою бактеріємією, зумовленою P. aeruginosa. Смертність при лікуванні двома антибіотиками становила 27%, тоді як при монотерапії — аж 47% (P = 0,023). Основні недоліки цього дослідження: воно не було рандомізованим, а 37 (86%) з 43 пацієнтів групи монотерапії отримували тільки аміноглікозид — таке лікування було не зовсім оптимальним.

Chamot E. et al. (2003) повідомили про 4-кратне зниження смертності у хворих з бактеріємією, зумовленою P. aeruginosa, яким провели комбіноване лікування, порівняно з адекватною монотерапією, за умови, що лікування починали протягом доби після забору крові для посіву на стерильність. Якщо ж лікування розпочинали аж після отримання результатів антибіотикограми, суттєвої різниці в рівні смертності не виявлено. На відміну від цих даних, під час інших двох досліджень (Vidal F. et al., 1996 та Leibovici L. et al., 1997) за допомогою комбінованого лікування не досягнуто ліпших результатів. Таким чином, існуючі клінічні дані щодо комбінованого лікування хворих з серйозними інфекціями, зумовленими P. aeruginosa, неоднозначні.

Полірезистентність

Полірезистентними вважаються штами P. aeruginosa, стійкі до піперациліну, цефтазидиму, іміпенему, гентаміцину та ципрофлоксацину. В Європі та Латинській Америці кількість цих штамів сягає 3,6–7,7%.

Враховуючи факт, що сьогодні у стадії дослідження перебуває недостатньо нових антипсевдомонадних препаратів, лікарям доведеться звернутися до старих засобів, таких як колістин1 (колістиметат натрію), або по-новому застосовувати звичайні антибіотики. Хоча колістиметат викликає значні побічні прояви (в основному нефротоксичність, нейротоксичність та нейром’язову блокаду), він активний проти більшості полірезистентних штамів і успішно застосовувався для лікування інфекцій, зумовлених цими мікроорганізмами. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 2,5–5,0 мг/кг/день, а максимальна — 300 мг.

1Поліпептидний антибіотик поліміксинової групи. (Прим. перекл.)

Також можна застосовувати способи введення антибіотиків, завдяки яким досягається висока концентрація препарату в місці інфекції (наприклад, аерозолі аміноглікозидів або колістиметату для лікування пневмонії). У певних випадках для дренування гнійного вогнища необхідне хірургічне втручання.

Прогноз

Прогноз залежить від локалізації вогнища інфекції. Бактеріємія, септицемія, менінгіт, сепсис при опіках та інфекції очей пов’язані з несприятливим прогнозом.

Таблиця 5. Фактори, пов’язані із несприятливим прогнозом
у хворих з септицемією або бактеріємією

  • Тривала нейтропенія
  • Наявність септичного шоку
  • Неадекватна антибіотикотерапія
  • Персистуюча інфекція легень, шкіри або м’яких тканин
  • Наявність невиявленого вогнища інфекції
  • Ниркова недостатність
  • Наявність метастатичних вогнищ інфекції
  • Швидке прогресування первинного захворювання
  • Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 клітин/мм3

Таблиця 6. Фактори, пов’язані з несприятливим прогнозом
у хворих з інфекцією серцево-судинної системи

  • Відстрочений початок антибіотикотерапії
  • Вік більше 30 років
  • Ураження лівих камер серця з персистуючою гарячкою, незважаючи на лікування протягом 2 тижнів
  • Наявність пристінкових вегетацій
  • Системна емболізація
  • Комбінована інфекція P. aeruginosa і S. aureus

РЕКОМЕНДАЦІЇ

Хоча багато аспектів лікування важких інфекцій, зумовлених P. aeruginosa, залишаються контроверсійними, можна запропонувати кілька рекомендацій:

1. Якщо відомо або підозрюється, що збудником серйозної інфекції є P. aeruginosa, а результату тесту на чутливість до антибіотиків ще не отримано, слід розпочати емпіричне лікування за допомогою двох антибіотиків з високою активністю проти синьогнійної палички.

2. При емпіричному лікуванні слід уникати призначення антибіотиків, які хворий недавно вже отримував.

3. Якщо вже отримано результати антибіотикограми, можна проводити антибіотикотерапію в режимі комбінації або монотерапії. При серйозних інфекціях, таких як нозокоміальна пневмонія, септичний ендокардит, бактеріємія у хворих з нейтропенією, сепсис, ми віддаємо перевагу одночасному призначенню двох антибіотиків. Хоча такий підхід може запобігти резистентності або не допомогти в разі її появи під час лікування, завдяки йому підвищується імовірність, що хворий отримує щонайменше один препарат, до якого бактерії будуть чутливими навіть при розвитку резистентності.

4. При монотерапії слід уникати призначення аміноглікозидів, фторхінолонів та іміпенему (Тієнаму).

5. При комбінованому лікуванні слід поєднувати антипсевдомонадні β-лактами (наприклад, пеніциліни розширеного спектра дії, цефалоспорини, азтреонам, карбапенем) з аміноглікозидами або фторхінолони з пеніцилінами розширеного спектра дії. Загалом треба уникати комбінації двох β-лактамів.

6. У пацієнтів з полірезистентними штамами P. aeruginosa можна застосовувати колістиметат, хоча цей препарат є токсичним.

При підготовці статті також використано:

  • 1. Selina Chen, Ralph Rudoy. Pseudomonas Infection. —
    http://www.emedicine.com/ped/topic2701.htm
  • 2. Samer Qarah, Burke A. Cunha. Pseudomonas Aeruginosa Infections. —
    http://www.emedicine.com/med/topic1943.htm

Підготував Богдан Борис

  • 1 Поліпептидний антибіотик поліміксинової групи. (Прим. перекл.)