МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Влияние рамиприла* в противовес другим ингибиторам АПФ на клинические последствия у неотобранных пациентов с острым инфарктом миокарда c элевацией сегмента ST

Сокращенное изложение

H. Wienbergen, R. Schiele, А. Kai Gitt et al. от имени исследователей “MITRA PLUS”
Am J Cardiol 2002;90:1045-1049

В исследованиях среди пациентов с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью неожиданно была обнаружена взаимосвязь между терапией ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и снижением частоты острого инфаркта миокарда (ИМ). Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) засвидетельствовало, что рамиприл снижает риск острого ИМ у пациентов с хроническим атеросклеротическим поражением сосудов и сохраненной функцией левого желудочка. В различных недавних рандомизированных клинических исследованиях было засвидетельствовано снижение смертности при раннем лечении ингибиторами АПФ у пациентов с острым ИМ. В данном исследовании мы провели анализ положительного влияния лечения рамиприлом на показатели смертности и частоту сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с острым ИМ в реестре данных неотобранных пациентов, с которыми приходится сталкиваться в клинической практике. Изучалась также взаимосвязь лечения рамиприлом с улучшением клинических исходов по сравнению с терапией другими генерическими ингибиторами АПФ.

Методы

MITRA PLUS (Maximal Individual Therapy Acute Myocardial Infarction Plus registry) представляло собой проспективное многоцентровое обсервационное исследование, в котором анализировались данные пациентов, получавших современное лечение острого ИМ в Германии. В реестр исследования MITRA PLUS с 1992 по 2002 год вошло 53 853 последовательных пациента с острым ИМ. Реестр исследования MITRA PLUS состоит из трех последовательных субреестров, описанных ранее: 60 minutes Myocardial Infarction Project (60 minutes MIP), Maximal Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction (MITRA), а также Myocardial Infarction Registry (MIR). Четвертый субреестр — Acute Coronary Syndromes registry (ACOS) — все еще продолжается.

Данное исследование представляет собой анализ 14 608 последовательных пациентов с острым ИМ и элевацией сегмента ST (за период с 1996 по 1998 год). В этот временной промежуток реестра MITRA PLUS документировалась информация о генерических ингибиторах АПФ. Набор пациентов проводился в 217 госпиталях Германии. Включались только пациенты с установленным диагнозом острого ИМ с элевацией сегмента ST. Проспективно регистрировались все пациенты, поступавшие в стационар в пределах 96 часов с момента возникновения болевого синдрома, сразу после постановки диагноза острого ИМ.

Определение. Диагноз острого ИМ с элевацией сегмента ST устанавливался при наличии двух следующих критериев: персистирующая стенокардитическая боль продолжительностью ≥20 минут и элевация сегмента ST ≥ 1 мм в ≥ 2 стандартных отведениях или ≥2 мм в ≥2 последовательных грудных отведениях, или наличии полной блокады левой ножки пучка Гиса. Позже острый ИМ с элевацией сегмента ST подтверждался более чем двукратным превышением верхней границы нормы уровней сердечных ферментов. Под сердечной недостаточностью подразумевалась комбинация симптомов (II, III и IV класс по NYHA) с умеренным или выраженным снижением фракции выброса левого желудочка.

Результаты

В группе последовательных 14 608 пациентов с диагнозом острого ИМ с элевацией сегмента ST 685 пациентов (4,7%) получали терапию рамиприлом, 5696 пациентов (39%) — другим ингибитором АПФ и 8227 пациентов (56,3%) не принимали ингибиторы АПФ. Из пациентов, лечившихся рамиприлом в острой фазе ИМ, 89% продолжали получать данный препарат на момент выписки.

Клинические характеристики. В целом 41,6% пациентов, получавших терапию рамиприлом, были старше 70 лет. Не было существенных отличий в исходных клинических характеристиках и сопутствующих заболеваниях между пациентами, лечившимися рамиприлом, и пациентами, получавшими другие ингибиторы АПФ. Пациенты, не получавшие ингибиторы АПФ, были моложе и не так часто страдали сопутствующими заболевания по сравнению с пациентами, лечившимися ингибиторами АПФ.

Клинические последствия. Госпитальная смертность среди пациентов, получавших рамиприл, составила 5,8% в противовес 8,9% у пациентов, лечившихся другим ингибитором АПФ (р < 0,05; однофакторный анализ) (табл.). Госпитальная смертность пациентов, вообще не получавших ингибиторы АПФ, оказалась более чем вдвое выше, нежели среди пациентов, лечившихся рамиприлом (12,3% в противовес 5,8%, р < 0,05; однофакторный анализ). Показатели выживаемости среди пациентов, получавших рамиприл, оказались существенно выше, чем среди больных, принимавших другие ингибиторы АПФ (рис. 1). Показатели выживаемости пациентов, не получавших упомянутое лечение, были существенно ниже, чем у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ.

Рисунок 1. Выживаемость пациентов, получавших терапию рамиприлом, лечение другими ингибиторами АПФ, и больных, не получавших ингибиторов АПФ (кривые Каплана-Мейера).

Корригированная госпитальная смертность и осложнения. В многофакторном анализе было обнаружено, что терапия рамиприлом, в противовес отсутствию лечения ингибитором АПФ, независимо ассоциировалась со снижением показателей госпитальной смертности (СШ 0,47, 95% ДИ 0,29–0,78) и частоты нефатальных коронарных и цереброваскулярных катастроф (СШ 0,54, 95% ДИ 0,38–0,77). Преимущества терапии рамиприлом отмечались как у пациентов с передним ИМ (СШ 0,48, 95% ДИ 0,32–0,73), так и нижним ИМ (СШ 0,52, 95% ДИ 0,34–0,79).

По сравнению с лечением другими ингибиторами АПФ (рис. 2) терапия рамиприлом независимо ассоциировалась с существенным снижением госпитальной смертности (СШ 0,54, 95% ДИ 0,32–0,90) и частоты нефатальных коронарных и цереброваскулярных катастроф (СШ 0,65, 95% ДИ 0,46–0,93). Терапия рамиприлом не ассоциировалась со снижением частоты сердечной недостаточности на момент выписки (СШ 0,79, 95% ДИ 0,50–1,27).

Рисунок 2. Клинические исходы у пациентов, получавших терапию рамиприлом, в противовес пациентам, лечившимся другими ингибиторами АПФ, в многофакторном анализе.

*Инсульт, повторный ИМ, ургентная ангиопластика/АКШ и реанимация (> 48 часов), скорригированные по 17 параметрам.

Анализ в подгруппах. Взаимосвязь ранней терапии рамиприлом со снижением смертности и частоты коронарных и цереброваскулярных катастроф зафиксирована во всех подгруппах, в отличие от лечения другими ингибиторами АПФ (рис. 3 и 4). Пациенты в возрасте до 70 лет и старше практически в равной степени получали пользу при лечении рамиприлом. Положительный эффект терапии рамиприлом также обнаружился у пациентов, принимающих и не принимающих бета-блокаторы, а также у больных, получивших и не получавших реперфузионную терапию.

Рисунок 3. Клинические исходы у пациентов, получавших терапию рамиприлом, в противовес пациентам, принимавшим другие ингибиторы АПФ, в подгруппах (исходные характеристики, сопутствующие заболевания).

* Инсульт, повторный ИМ, ургентная ангиопластика/АКШ и реанимация (<48 часов), скорригированные (за исключением анализируемой подгруппы) по 17 параметрам.

Рисунок 4. Клинические исходы у пациентов, получавших терапию рамиприлом, в противовес пациентам, лечившимся другим ингибитором АПФ, в подгруппах (клиническая картина при поступ­лении, лечение).

* Инсульт, повторный ИМ, ургентная ангиопластика/АКШ и реанимация (<48 часов), скорригированные (за исключением анализируемой подгруппы) по 17 параметрам.

Обсуждение

Изучалось влияние терапии рамиприлом в противовес другим ингибиторам АПФ на клинические исходы у случайных пациентов с острым ИМ в проспективном многоцентровом реестре MITRA PLUS. При многофакторном анализе рамиприл, назначенный в остром периоде ИМ, ассоциировался с существенным снижением госпитальной смертности и частоты коронарных и цереброваскулярных катастроф по сравнению с пациентами, не получавшими ингибиторы АПФ. Такое положительное влияние терапии рамиприлом по сравнению с отсутствием лечения ингибитором АПФ отмечалось у пациентов с передним и нижним ИМ. По сравнению с другими ингибиторами АПФ лечение рамиприлом ассоциировалась с существенным снижением госпитальной смертности и частоты коронарных и цереброваскулярных катастроф, однако взаимосвязь с существенным снижением частоты сердечной недостаточности не прослеживалась. Наши результаты свидетельствуют, что положительный эффект терапии рамиприлом на госпитальную смертность, частоту коронарных и цереброваскулярных событий можно обнаружить в реестре случайных пациентов с острым ИМ с элевацией сегмента ST.

Последние рандомизированные исследования засвидетельствовали, что ингибиторы АПФ способны уменьшать смертность в пределах первых недель лечения при наличии острого ИМ с элевацией сегмента ST. В исследовании ISIS-4 было обнаружено значительное снижение смертности через 5 недель према каптоприла у пациентов с подозрением на острый ИМ. В исследовании SMILE зофеноприл обеспечил существенное улучшение краткосрочных показателей смертности при назначении терапии в пределах 24 часов после начала переднего острого ИМ. В исследовании GISSI-3 было засвидетельствовано снижение смертности при раннем лечении лизиноприлом у пациентов с острым ИМ. В некоторых исследованиях предполагается, что эффект ингибиторов АПФ при остром ИМ прослеживается преимущественно у пациентов с обширными передними инфарктами миокарда. В исследовании HOPE было засвидетельствовано снижение частоты ИМ и цереброваскулярных катастроф на фоне лечения рамиприлом у пациентов с хроническим атеросклеротическим поражением. В исследовании SECURE во время ультразвукового исследования сонных артерий было засвидетельствовано замедление прогрессирования атеросклероза при лечении рамиприлом. Yusuf сообщал о таких механизмах действия рамиприла, как непосредственный антиатеросклеротический эффект, усиление фибринолитических эффектов или стабилизация бляшки, однако они требуют подтверждения в предстоящих исследованиях. Все еще не известно, обнаруживаются ли эффекты рамиприла также и при лечении другими ингибиторами АПФ как “эффект класса”. Furberg и соавт. и Zusman утверждают, что препараты одного и того же класса часто демонстрируют различные фармакологические эффекты и вследствие этого не являются взаимозаменяемыми при отсутствии научных доказательств сопоставимых эффектов.

Относительно наших данных можно сделать предположение о “классовых эффектах” ингибиторов АПФ, поскольку у пациентов, получавших другие ингибиторы АПФ, отличные от рамиприла, показатели выживаемости были лучше, нежели у больных, не получавших каких-либо ингибиторов АПФ вообще. Помимо такого “классового эффекта” среди пациентов, получавших рамиприл, были засвидетельствованы наиболее благоприятные клинические исходы среди всех проанализированных больных.

Полученные результаты засвидетельствовали, что благоприятное влияние терапии рамиприлом, начатой в остром периоде ИМ, на смертность и частоту коронарных и цереброваскулярных катастроф можно выявить в реестре данных неотобранных пациентов с острым ИМ с элевацией сегмента ST. Снижение показателей смертности и частоты коронарных и цереброваскулярных катастроф на фоне терапии рамиприлом было зафиксировано среди пациентов как с передним, так и с нижним ИМ. Поэтому можно предполагать, что рамиприл более эффективен с точки зрения снижения риска сердечно-сосудистых катастроф, чем какой-либо другой ингибитор АПФ.

Ограничение исследования. По сравнению с рандомизированными исследованиями терапии ингибиторами АПФ, назначенной в остром периоде ИМ с элевацией сегмента ST, снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых событий, выявленное на фоне приема рамиприла в противовес отсутствию лечения ингибиторами АПФ с помощью многофакторного анализа, было достаточно значимым. Несмотря на коррекцию по 17 прогностически важным параметрам в многофакторном анализе, следует принимать во внимание, что коррекция по всем важным факторам невозможна.

Мы не смогли проанализировать отличия в дозовых режимах ингибиторов АПФ, поскольку они не отмечались в реестре.

Подготовил Владимир Павлюк

* Рамиприл зарегистрирован в Украине компанией “Эгис” под названием ХАРТИЛ.