РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ПОРІВНЯННЯ КОМБІНАЦІЇ КЛОПІДОГРЕЛЮ ТА АСПІРИНУ
З МОНОТЕРАПІЄЮ АСПІРИНОМ
ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ АТЕРОТРОМБОЗУ

Скорочений виклад

Deepak L. Blatt, Keith A.A., Werner Hacke et al. від імені організаторів дослідження CHARISMA
The New England Journal of Medicine, 2006; Mar 21 [article in press]

ВСТУП

Атеросклеротичні судинні захворювання мають схильність викликати артеріальний тромбоз — наслідок, котрий характеризують як “атеротромботичний процес”. Загалом атеросклеротичні розлади з боку коронарних, мозкових і периферичних артерій є провідною причиною смерті та інвалідизації у світі. Їх частота підвищується, загалом їх недоліковують і тому існує потреба в ліпших засобах профілактики.

Засвідчено, що тромбоцити відіграють ключову роль у патогенезі атеротромбозу. Також продемонстровано, що низькі дози аспірину знижують ішемічні наслідки у хворих, які перебувають вище певного порога ризику. Проте самого лише аспірину в багатьох випадках недостатньо для запобігання ішемічним подіям. Більше того, цей препарат пригнічує лише циклооксигеназний шлях, не впливаючи на аденозиндифосфатні Р2Y12-рецептори. Доведено, що подвійна антитромбоцитарна терапія антагоністом Р2Y12-рецепторів клопідогрелем (плавіксом, “Санофі-Авентіс”) і аспірином знижують ішемічні події у хворих з нестабільною стенокардією, інфарктом міокарда без елевації сегмента ST, а також у хворих, яким виконують ангіопластику і встановлюють стент.

Ми вирішили перевірити гіпотезу, чи тривале лікування комбінацією клопідогрелю і аспірину може забезпечити ліпший захист від серцево-судинних подій порівняно з самим лише аспірином у широкій популяції хворих з високим ризиком.

МЕТОДИ

Структура дослідження

У проспективному, багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні CHARISMA (Клопідогрель при високому ризику атеротромбозу і стабілізації, лікуванні та уникненні ішемії) ефективність і безпеку комбінації клопідогрелю та аспірину порівнювали із самим лише аспірином у хворих із високим ризиком виникнення серцево-судинних подій.

Керували дослідженням Координаційний центр Клівлендської клініки серцево-судинних захворювань і національні координатори в кожній країні, з якої залучали хворих.

Пацієнти

Пацієнти могли бути включені в дослідження, якщо їх вік становив 45 років та більше і вони мали один з таких станів: кілька факторів ризику атеротромбозу, задокументоване захворювання коронарних або мозкових судин чи задокументоване симптомне захворювання периферичних артерій.

Хворих виключали з дослідження, якщо вони тривалий час приймали пероральні антитромботичні препарати чи нестероїдні протизапальні ліки (хоча допускалися інгібітори циклооксигенази-2), а також якщо вони, на думку дослідників, мали встановлені показання для терапії клопідогрелем (наприклад, гострий коронарний синдром у недавньому анамнезі). Пацієнтів, яких планували на втручання типу реваскуляризації, не включали до завершення цієї процедури; подібних хворих також виключали з дослідження, якщо їх вважали кандидатами на прийом клопідогрелю після самої реваскуляризації.

Процедурні моменти

Після підписання письмової згоди на участь у дослідженні хворих рандомізували на прийом клопідогрелю (75 мг/добу) з низькими дозами аспірину (75–162 мг/добу) чи плацебо з низькими дозами аспірину. Розподіл досліджуваного препарату проводився централізовано за наперед визначеною схемою рандомізації. Усі пацієнти також одержували стандартну терапію (наприклад, статини чи бета-адреноблокатори) на розсуд дослідника чи іншого відповідального клініциста.

Оцінки в динаміці здійснювалися через 1, 3 і 6 місяців, а також кожні 6 місяців після того, аж до кінця дослідження. При цьому вивчали комплаєнтність хворого, за необхідності вносили зміни в стандартне лікування, проводили запис усіх процедур, подій, що виникали, і побічних ефектів. Згідно з розрахунками і структурою дослідження за всіма пацієнтами спостерігали до кінцевої дати останнього, ґрунтуючись на наперед визначеній меті досягнення 1040 первинних кінцевих точок ефективності.

Кінцеві точки

Щодо всіх первинних кінцевих точок дослідження приймалося рішення комітету за клінічними подіями, члени якого не знали про схеми лікування пацієнтів. Первинними кінцевими точками ефективності вважалися поява вперше інфаркту міокарда, інсульту (від будь-якої причини) чи смерть унаслідок серцево-судинних причин (включаючи кровотечі). Принциповими вторинними кінцевими точками ефективності були поява вперше інфаркту міокарда, інсульту, смерть унаслідок серцево-судинних причин або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки чи для виконання процедури реваскуляризації (на коронарних, мозкових чи периферичних судинах). Інші кінцеві точки ефективності: смерть від будь-яких причин, зокрема інфаркту міокарда та інсульту (включно з ішемічним), госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки чи проведення процедури реваскуляризації — розглядалися окремо.

Первинними кінцевими точками безпеки були важка кровотеча (згідно з визначенням програми GUSTO [Глобальне застосування стрептокінази і тканиного активатора плазміногену при непрохідності коронарних артерій]), що включає смертельну, внутрішньочерепну чи кровотечу, що викликала гемодинамічну недостатність, яка потребує переливання крові та рідин, підтримки серцевих функцій чи хірургічного втручання. Помірну кровотечу згідно з критеріями GUSTO (кровотеча, що потребує гемотрансфузії, але яка не відповідає критеріям важкої кровотечі) також брали до уваги, аналогічно з летальними геморагіями і первинними внутрішньочерепними крововиливами.

Аналіз первинних кінцевих точок також проводили в кількох проспективно визначених підгрупах. Останні включали симптомних хворих (включених у дослідження на основі встановленого серцево-судинного захворювання) порівняно з безсимптомними (включених на основі наявності кількох факторів ризику атеротромбозу), а також пацієнтів з наявністю чи відсутністю в анамнезі діабету, гіпертензії, гіперхолестеринемії, захворювань периферичних артерій, наявністю в недавньому анамнезі кардіохірургічних чи судинних операцій, інфаркту міокарда, інсульту, транзиторної ішемічної атаки, терапії антитромбоцитарними агентами, інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) (загалом і раміприлом порівняно з іншими інгібіторами АПФ), статинами (загалом і аторвастатином, симвастатином і правастатином зокрема), бета-адреноблокаторами, антагоністами кальцію, протидіабетичними середниками, блокаторами рецепторів ангіотензину-II, інгібіторами циклооксигенази-2 і антикоагулянтами.

Статистичний аналіз

Ми оцінили, що буде необхідно 15 200 пацієнтів (7600 на групу) і 1040 первинних подій для виявлення 20%-го зниження відносного ризику первинних кінцевих точок ефективності. В аналізовані дані включалися всі пацієнти відповідно до рандомізовано визначених груп лікування і наслідки, що виникли від моменту рандомізації до кінцевої дати загального дослідження (29 серпня 2005 року). Для аналізу також застосовували часовий період від першої появи будь-якої події у складних кластерах. Дані про хворих, що не досягали первинних кінцевих точок на момент закінчення дослідження, перевіряли на момент останнього візиту пацієнта до лікаря для клінічної оцінки. Смерть від не-серцевосудинних причин розглядали як конкуруючу подію, а період спостереження завершували на момент смерті.

РЕЗУЛЬТАТИ

Характеристика пацієнтів

У цілому в дослідження CHARISMA було включено 15603 хворих із 32 країн і 768 клінік у діапазоні від 1 жовтня 2002 року до 14 листопада 2003 року. З них 7802 приймали клопідогрель з аспірином, і 7801 — плацебо плюс аспірин. Припинили лікування у 20,4% хворих із групи клопідогрелю і 18,2% у групі плацебо (Р<0,001). Загалом 4,8% пацієнтів із групи клопідогрелю і 4,9% із групи плацебо припинили лікування внаслідок побічних ефектів (Р = 0,67).

Середній вік хворих становив 64 роки, 29,8% з них були жінки. Більше 3/4 учасників дослідження мали встановлене серцево-судинне захворювання, визначене за критеріями включення, а більшість із решти — мали кілька факторів ризику атеротромбозу. При ретроспективному огляді інформації про включення в дослідження 166 осіб не відповідали цим категоріям, але розглядалися в широкому популяційному аналізі.

Майже всі хворі (окрім померлих та виключених з дослідження) приймали аспірин і досліджуваний препарат, а 10,2% також приймали клопідогрель у відкритому режимі. 3/4 досліджуваних осіб приймали статини, більше половини — бета-адреноблокатори, близько 2/3 — інгібітор АПФ, а чверть — блокатори рецепторів ангіотензину-II.

Кінцеві точки ефективності

Спостереження щодо первинних кінцевих точок ефективності (появи вперше інфаркту міокарда чи інсульту або смерті від серцево-судинних причин) було завершене у 99,5% хворих, рандомізованих до прийому клопідогрелю та аспірину, і в 99,6%, які приймали плацебо й аспірин. Результати ефективності наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Складні та індивідуальні первинні і вторинні кінцеві точки дослідження

Кінцеві точки Клопідогрель плюс аспірин
(N = 7802)
Плацебо плюс аспірин
(N = 7801)
Відносний ризик
(95% ДІ)*
Величини Р

Кількість (%)

Кінцеві точки ефективності

Первинні кінцеві точки ефективності

534 (6,8)

573 (7,3)

0,93
(0,83–1,05)

0,22

Смерть від будь-якої причини

371 (4,8)

374 (4,8)

0,99
(0,86–1,14)

0,90

Смерть унаслідок серцево-судинних причин

238 (3,1)

229 (2,9)

1,04
(0,87–1,25)

0,68

Інфаркт міокарда (нелетальний)

147 (1,9)

159 (2,0)

0,92
(0,74–1,16)

0,48

Ішемічний інсульт (нелетальний)

132 (1,7)

160 (2,1)

0,82
(0,66–1,04)

0,10

Інсульт (нелетальний)

149 (1,9)

185 (2,4)

0,80 (0,65–0,997)

0,05

Вторинні кінцеві точки ефективності+

1301 (16,7)

1395 (17,9)

0,92 (0,86–0,995)

0,04

Госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, тразиторної ішемічної атаки чи для проведення реваскуляризації

866 (11,1)

957 (12,3)

0,90
(0,82–0,98)

0,02

Кінцеві точки безпеки

Важка кровотеча

130 (1,7)

104 (1,3)

1,25
(0,97–1,61)

0,09

Летальна кровотеча

26 (0,3)

17 (0,2)

1,53
(0,83–2,82)

0,17

Первинний внутрішньочерепний крововилив

26 (0,3)

27 (0,3)

0,96
(0,56–1,65)

0,89

Помірна кровотеча

164 (2,1)

101 (1,3)

1,62
(1,27–2,10)

< 0,001

* ДІ – довірчий інтервал.

+ Вторинні кінцеві точки ефективності включали інфаркт міокарда чи інсульт, що вперше виникли, смерть унаслідок серцево-судинних причин чи госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки або для проведення процедури реваскуляризації (на коронарних, мозкових чи периферичних судинах).

При середньому періоді спостереження 28 місяців рівень первинних подій становив 6,8% у групі клопідогрелю і 7,3% у групі плацебо (відносний ризик 0,93; 95% ДІ 0,83–1,05; Р = 0,22) (рисунок 1А). Рівень основних вторинних кінцевих точок ефективності (появи вперше інфаркту міокарда чи інсульту, смерті від серцево-судинних причин або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії, транзиторної ішемічної атаки чи для проведення процедури реваскуляризації) становив 16,7% у групі клопідогрелю і 17,9% у групі плацебо (відносний ризик 0,92; 95% ДІ 0,86–0,995; Р = 0,04) (рисунок 1В).

07-01

Секція А вищезгаданого рисунка засвідчує криві зведеної частоти для первинних кінцевих точок інфаркту міокарда, інсульту і смерті від серцево-судинних причин. Вони продемонстровані в діапазоні лише до 30 місяців унаслідок непевності щодо того, що середні величини за довші періоди стануть занадто великими. Кількість хворих, за котрими спостерігали більше 30 місяців, швидко зменшувалась до нуля, і лише 21 первинна подія ефективності сталася після завершення відліку (13 у групі клопідогрелю і 8 у групі плацебо). Секція В засвідчує криві зведеної частоти для вторинних кінцевих точок, котрі включали госпіталізації.

Кінцеві точки безпеки

Рівень первинних кінцевих точок безпеки (важка кровотеча згідно з визначенням GUSTO) становив 1,7% у групі клопідогрелю і 1,3% у групі плацебо (відносний ризик 1,25; 95% ДІ 0,97–1,61; Р = 0,09). Рівень помірних кровотеч становив 2,1% у групі клопідогрелю і 1,3% у групі плацебо (відносний ризик 1,62; 95% ДІ 1,27–2,10; Р < 0,001). Рівень внутрішньочерепних крововиливів був близький у двох групах лікування (таблиця 1).

Спостерігали один випадок нелетальної тромботичної тромбоцитопенічної пурпури серед хворих, лікованих клопідогрелем; цей пацієнт помер через місяць на термінальній стадії хронічного обструктивного захворювання легень. Не повідомлялося про інші серйозні побічні ефекти.

Аналіз у підгрупах

Згідно з кількома наперед визначеними аналізами у підгрупах пацієнтів класифікували відповідно до критеріїв включення (рисунок 2).

img 2

Рисунок 2. Співвідношення ризику інфаркту міокарда (ІМ), інсульту чи смерті від серцево-судинних причин у кожній із досліджуваних підгруп. Співвідношення ризику показані в 95% довірчому інтервалі. Розміри символів згрубша пропорційні кількості проаналізованих пацієнтів. Індекс маси тіла — вага в кілограмах, поділена на корінь квадратний з висоти в метрах. АКШ — аортокоронарне шунтування, ЧВСА — черезшкірне втручання на сонних артеріях.

Хворі, включені в дослідження через наявність у них серцево-судинного захворювання, означувалися як “симптомні”, ті ж, що мали кілька факторів ризику атеротромбозу без задокументованої кардіоваскулярної патології, означувалися як “безсимптомні”. (У групі останніх деякі пацієнти мали в анамнезі серцево-судинні події, включаючи інфаркт міокарда (10,4%), інсульт (5,8%), транзиторні ішемічні атаки (5,2%), черезшкірні втручання на сонних артеріях (7,7%), операції аортокоронарного шунтування (9,8%), хоча вони і не відповідали критеріям включення для встановленого серцево-судинного захворювання.)

Серед 3284 безсимптомних пацієнтів спостерігалося 20% відносне збільшення рівня первинних подій при застосуванні клопідогрелю (6,6% на противагу 5,5% у групі плацебо; Р = 0,20), тоді як серед 12 153 симптомних хворих було наявне незначно достовірне зниження первинних кінцевих точок при терапії клопідогрелем (6,9% на противагу 7,9% у групі плацебо; відносний ризик 0,88; 95% ДІ 0,77–0,998; Р = 0,046). Ефект взаємодії в цьому аналізі при дослідженні диференційованої терапевтичної реакції в симптомних і безсимптомних хворих був мінімально статистично достовірним (Р = 0,045).

У підгрупі безсимптомних хворих спостерігали достовірне підвищення рівня смертності від усіх причин серед хворих, які приймали комбінацію клопідогрелю та аспірину, порівняно з тими, кого лікували плацебо плюс аспірином (5,4% на противагу 3,8%, Р = 0,04), а також підвищення рівня смертності внаслідок серцево-судинних причин серед тих, що приймали клопідогрель (відповідно 3,9% на противагу 2,2%; Р = 0,01). На відміну від вищесказаного, клопідогрель суттєво не впливав на смертність від серцево-судинних причин у підгрупі симптомних хворих.

Рівень важких кровотеч (згідно з визначенням GUSTO) у безсимптомних пацієнтів становив 2,0% при терапії клопідогрелем і 1,2% при застосуванні плацебо (Р = 0,07); відповідні рівні у симптомних хворих становили 1,6% і 1,4% (Р = 0,39). Хоча ця різниця була на користь плацебо, в обох групах вона не була статистично достовірна. Рівень помірних кровотеч (згідно з визначенням GUSTO) у безсимптомних пацієнтів підвищувався (2,2% у групі клопідогрелю і 1,4% у групі плацебо, Р = 0,08), аналогічно до того, що мало місце у симптомних хворих (відповідно 2,1% і 1,3%; Р < 0,001). Знову ж таки, ця різниця була на користь плацебо, але її статистична достовірність спостерігалася лише серед симптомних хворих.

ДИСКУСІЯ

У цьому дослідженні пацієнти із встановленим атеротромботичним захворюванням чи високим його ризиком не мали достовірних переваг на фоні терапії клопідогрелем і аспірином порівняно з плацебо і аспірином стосовно зниження частоти первинних кінцевих точок інфаркту міокарда, інсульту чи смерті внаслідок серцево-судинних причин. Спостерігалося помірне, але статистично достовірне зниження вторинних сукупних кінцевих точок інфаркту міокарда, інсульту, смерті внаслідок серцево-судинних причин чи госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії, транзиторних ішемічних атак чи для проведення процедур реваскуляризації.

Рівень важких кровотеч не був достовірно вищий при лікуванні клопідогрелем порівняно з плацебо, але було зауважено негативну тенденцію — цей препарат асоціювався з достовірним підвищенням рівня помірних кровотеч. Загалом 94 ішемічним (вторинним) кінцевим епізодам запобігли завдяки клопідогрелю, котрий разом з тим спричинив 93 помірні або важкі геморагічні ускладнення.

В оригінальному масштабному дослідженні CAPRIE (Клопідогрель і аспірин у хворих з ризиком ішемічних подій) лише клопідогрель був ліпшим від самого аспірину у зниженні ризику ішемічного інсульту, інфаркту міокарда чи смерті від судинних причин. Однак при цьому мали місце дебати щодо того, чи блокада Р2Y12-рецепторів забезпечувала однорідні переваги. З того часу було проведено ще чотири великі клінічні дослідження, котрі доповнили докази, що підтримують застосування подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих із гострими коронарними синдромами і тими, кому виконують черезшкірні втручання на сонних артеріях. Дослідження CHARISMA є наступним логічним кроком в оцінці потенційної ролі такого підходу в широких популяціях хворих із встановленим судинним захворюванням чи кількома факторами ризику виникнення серцево-судинної патології.

Аналіз у підгрупах дозволяє припустити, що клопідогрель є ліпшим щодо первинних кінцевих точок ефективності у хворих, котрих вважали симптомними для цілей дослідження (наприклад, тих, кого включили в дослідження внаслідок задокументованого судинного захворювання в анамнезі). Однак величини Р для такої асоціації і для взаємодії між статусом включення в дослідження та терапією були лише мінімально достовірні, внаслідок чого це спостереження слід інтерпретувати обережно, особливо тому, що аналіз у підгрупах був лише одним із залучених методів. Більше того, ризик помірної чи важкої кровотечі у симптомних пацієнтів був вищим при використанні клопідогрелю порівняно з плацебо, хоча не спостерігали достовірного підвищення рівня внутрішньочерепних чи летальних крововиливів. І, насамкінець, з практичної точки зору залишається незрозумілим, яким чином клінічно запровадити цю класифікацію, оскільки деякі хворі з підгрупи безсимптомних осіб фактично мали в анамнезі симптоми серцево-судинних подій. Питання полягає в тому, чи подвійна антитромбоцитарна терапія корисна в більш чітко визначених підгрупах пацієнтів з атеротромботичними захворюваннями, чи її ризики потребують подальшого вивчення.

З другого боку, ризик, асоційований з подвійною антитромбоцитарною терапією у групі безсимптомних хворих, не передбачався. Підвищені смертність та ризик геморагічних ускладнень у цій групі дозволяють припускати, що не слід відразу ігнорувати ці неочікувані результати і вважати їх за випадковість. Можливо, встановлене судинне захворювання є свого роду “ареалом афінності” для гіперактивних тромбоцитів. Якщо така гіпотеза прийнятна, то подвійна антитромбоцитарна терапія буде, ймовірно, асоціюватися з вищою ефективністю і нижчим рівнем кровотеч у підгрупі симптомних хворих. Однак знижена базальна тромбоцитарна активність у безсимптомних пацієнтів буде джерелом неприємностей, підвищуючи ризик геморагічних ускладнень, включаючи можливі крововиливи в артеріальні бляшки. Які б не були інші пояснення, можна думати, що за відсутності інших доказів лікарі мають уникати подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих із встановленим захворюванням судин.

Останні дослідження геноміки інфаркту міокарда і атеросклерозу засвідчили виражену різницю між людьми у біологічному базисі чутливості до хвороби. Тоді як багато генів підвищують ймовірність інфаркту, є мало повідомлень щодо молекулярних детермінант атеросклерозу в людей. Останній є набагато більш поширеніший порівняно з будь-якими судинними подіями типу раптової смерті, інфаркту міокарда чи інсульту, що стаються у відносно невеликих підгрупах хворих. Гіпотеза, що підтримує переваги подвійної антитромбоцитарної терапії у симптомних хворих (тих, що мають встановлене захворювання судин), полягає в тому, що в цій групі пацієнтів вже існує схильність до розриву, тріщини чи ерозії бляшки. Тому подвійна антитромбоцитарна терапія є найефективнішою у хворих з чіткою тенденцією до таких уражень — така гіпотеза варта проспективної оцінки.

Замість резюме можна сказати, що поєднання клопідогрелю з аспірином не було достовірно ефективнішим, ніж сам аспірин, у зниженні ризику інфаркту міокарда, інсульту чи смерті від серцево-судинних причин серед хворих із стабільним серцево-судинним захворюванням чи кількома серцево-судинними факторами ризику. Більше того, ризик помірно важкої кровотечі лише зростав. Наші результати не підтримують застосування подвійної антитромбоцитарної терапії в широкій популяції пацієнтів. Вона може мати потенційно позитивну роль у симптомних пацієнтів — це потребує подальших досліджень. Дані щодо смертності дозволяють припускати, що такий лікувальний підхід не варто використовувати у хворих, в яких в анамнезі немає встановленого захворювання судин.

ВІД ВИДАВЦЯ

Харизма підгруп і підгрупи дослідження CHARISMA

Marc A. Pfeffer and John A. Jarcho

Антитромбоцитарна терапія незворотним інгібітором тромбоцитарної циклооксигенази аспірином зайняла своє гідне місце у фармакопрофілактиці серцево-судинних подій у хворих із встановленим захворюванням судин. Це твердження ґрунтується на стабільних результатах на користь вищезгаданого препарату у великій кількості рандомізованих контрольованих досліджень у популяціях з гострою чи хронічною патологією. Клопідогрель, пригнічуючи аденозиндифосфатні Р2Y12-рецептори, пропонує цілком відмінний механізм зниження активації та агрегації тромбоцитів. Засвідчено, що як монотерапія він демонструє ефект у зниженні ризику судинних подій у хворих із встановленим захворюванням судин.

Більше того, коли клопідогрель додавали до аспірину, то досягали серйозних клінічних переваг за відносно короткий час при гострому судинному ураженні. При встановленні коронарного стента подвійна антитромбоцитарна терапія аспірином і тиклопідином (котрий загалом замінили на клопідогрель) викликала достовірне зниження клінічних подій. Аналогічно серед усього спектра гострих коронарних синдромів доповнення аспірину клопідогрелем мало як наслідок помірні переваги. Найпереконливіше дослідження СОММІТ (Дослідження клопідогрелю і метопрололу при інфаркті міокарда), також відоме під назвою CCS-2 (Друге китайське серцеве дослідження), що охоплювало понад 45 000 пацієнтів, засвідчило, що терапія комбінацією аспірину і клопідогрелю викликала очевидне зниження смертності при гострому інфаркті міокарда. У вищезгаданих, дещо короткотермінових дослідженнях серцево-судинних переваг досягали без достовірного збільшення кількості кровотеч. Таким чином, одержані дані підтримують рекомендації з подвійної антитромбоцитарної терапії при гострих судинних станах, незалежно від того, чи вони викликані катетеризацією (при черезшкірному втручанні на коронарних артеріях), чи асоціюються з спонтанним гострим коронарним синдромом.

Продовжуються рандомізовані дослідження доведених шляхів лікування для точного визначення співвідношень ризику-переваг. Дослідження CHARISMA (Клопідогрель при високому ризику атеротромбозу і стабілізації, лікуванні та уникненні ішемії), представлене в цьому числі журналу, розроблялося для перевірки гіпотези, що “тривале застосування комбінації клопідогрелю й аспірину може забезпечити ліпший протекторний вплив щодо серцево-судинних подій, ніж лише сам аспірин у широкій популяції хворих із високим ризиком”. Воно охопило справді “незнану територію” і мало на меті визначити, чи тривала подвійна антитромбоцитарна терапія матиме додаткову клінічну цінність у хворих із судинними захворюваннями без гострих проявів ураження. Якщо додавання клопідогрелю до невеликих доз аспірину викличе зниження первинних кінцевих точок ефективності (смерті від серцево-судинних причин, нелетальних інфаркту міокарда чи інсульту), то такий результат, безсумнівно, буде серйозною клінічною перевагою, особливо якщо в досліджуваних популяціях буде виявлено переваги інших доведених шляхів лікування, наприклад, використання гіпотензивних чи ліпідознижуючих агентів (зокрема, статинів). Будь-яку потенційну ефективність слід зважувати з підвищеним ризиком кровотеч, що є невід’ємним наслідком антитромбоцитарної терапії. Структура дослідження із досягненням принаймні 1040 первинних подій ефективності забезпечила адекватну перевірку первинної гіпотези.

Саме дослідження CHARISMA вже завершене; за 15 603 рандомізованими пацієнтами спостерігали в середньому 28 місяців. Протягом цього періоду 1107 хворих мали принаймні одну із серйозних серцево-судинних подій, що входили в сукупні первинні кінцеві точки. Їх розподіл суттєво не відрізнявся між досліджуваними групами (534 [6,8%] у групі клопідогрелю і 573 [7,3%] у групі плацебо, Р = 0,22). Як таке дослідження адекватно і успішно перевірило основну гіпотезу і не заперечило нульової.

Таким чином, у популяції хворих із встановленим захворюванням коронарних, мозкових чи периферичних артерій або з кількома факторами ризику атеротромбозу доповнення аспірину клопідогрелем не спричиняло зниження ризику. Вчені також виявили підвищений ризик принаймні помірних кровотеч (тих, що потребували переливання крові) — результат, що збігається з даними інших тривалих досліджень подвійної антитромбоцитарної терапії. Справді, у недавно представленому дослідженні ACTIVE (Вивчення клопідогрелю з ірбесартаном при фібриляції передсердь для запобігання судинним подіям), у якому залучили хворих із фібриляцією передсердь, ризик геморагічних ускладнень при подвійній антитромбоцитарній терапії був такий же високий, як і при використанні пероральних антикоагулянтів. У дослідженні CHARISMA відсутність чітких переваг у поняттях клінічних наслідків у поєднанні з підвищеним ризиком кровотеч (а також економічні моменти щодо тривалого лікування клопідогрелем) дає ясну відповідь на ключове питання дослідження і свідчить проти подвійної антитромбоцитарної терапії у цієї популяції пацієнтів.

Зрозуміле бажання багатьох практикуючих лікарів та вчених уточнити загальні результати будь-якого рандомізованого дослідження. Для перших важливо знати більше про ризики і переваги у специфічних категорій пацієнтів, для других серйозне велике міжнародне клінічне дослідження має виправдовувати себе набагато більше, ніж лише в сенсі обчислення величини Р для перевірки конкретної гіпотези. На жаль, вивчення даних, відоме під назвою аналізу в підгрупах, пов’язане з багатьма труднощами і випадковостями. Є багато прикладів рандомізованих досліджень, при яких очевидно важлива диференційована терапевтична реакція, виявлена при аналізі у підгрупах, ставала підґрунтям для гіпотез, котрі спростовувалися дослідженнями, розробленими для перевірки цих гіпотез.

З багатьох підгруп дослідження CHARISMA вчені наголошують на групі, означеній як такій, що або має кілька факторів ризику, або клінічно проявляється атеротромбозом (відповідно “безсимптомна і симптомна”). Серед симптомних хворих виявляли мінімальне зниження первинних кінцевих точок, тоді як серед безсимптомних була тенденція на користь плацебо; не вивірена оцінка критерію взаємодії вказувала на межову достовірність (Р = 0,045). Як вказують автори, ці спостереження слід інтерпретувати обережно, але не лише тому, що ефект взаємодії був мінімально достовірний і не пристосований для множинного аналізу. Суттєвим є також те, що характеристики диференціації хворих у цій підгрупі не є чітко відмінні. Як було сказано, деякі “безсимптомні” хворі мали серйозні серцево-судинні події, а тому можна припускати, що велика кількість “симптомних” пацієнтів також матимуть кілька факторів ризику. Цей аналіз у підгрупах має стати підґрунтям щодо гіпотези для майбутнього дослідження з метою визначення нині досить туманної різниці між перевагами і ризиками подвійної антитромбоцитарної терапії у хворих як з гострими станами, так і з більш стабільним судинним захворюванням.

З представлених даних, на нашу думку, загальні оцінки показників і межі 95% довірчого інтервалу для всієї популяції пацієнтів є переконливими. Ці дані не засвідчують достовірної переваги тривалого застосування клопідогрелю на доповнення до аспірину. Проте потрібні більш гомогенні генотипічні і фенотипічні (патофізіологічні) характеристики хворих перед “персоналізацією” клінічних досліджень. До тих пір харизмі обчислення сприятливих величин Р внаслідок аналізу в підгрупах слід перешкоджати, а подвійної антитромбоцитарної терапії слід уникати в пацієнтів із стабільним захворюванням.

Підготував Юрій Матвієнко