РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

СРАВНЕНИЕ КОМБИНАЦИИ КЛОПИДОГРЕЛЯ И АСПИРИНА
С МОНОТЕРАПИЕЙ АСПИРИНОМ
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОТРОМБОЗА

Сокращенное изложение

Deepak L. Blatt, Keith A.A., Werner Hacke et al. от имени организаторов исследования CHARISMA
New England Journal Medicine, 2006; Mar 21 [article in press]

ВВЕДЕНИЕ

Cосудистые заболевания атеросклеротической природы зачастую вызывают артериальный тромбоз — следствие, характеризующееся как “атеротромботический процесс”. В целом атеросклероз коронарных, мозговых и периферических артерий является ведущей причиной смерти и инвалидизации в мире. Их частота возрастает, в основном их недолечивают и поэтому возникает необходимость в усовершенствовании методов профилактики.

Засвидетельствовано, что тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе атеротромбоза. Также продемонстрировано, что низкие дозы аспирина снижают риск ишемических последствий у больных, находящихся выше определенного порога риска. Однако применения только лишь аспирина во многих случаях недостаточно, чтобы избежать ишемических нарушений. Более того, данный препарат подавляет только циклооксигеназный путь, не влияя на аденозиндифосфатные Р2Y12-рецепторы. Доказано, что комбинированная антитромбоцитарная терапия антагонистом Р2Y12-рецепторов клопидогрелем (плавиксом, Санофи-Авентис) и аспирином снижает риск ишемических явлений у больных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без элевации сегмента ST, а также у больных, подвергающихся ангиопластике и установке стента.

Мы решили проверить гипотезу, может ли продолжительное лечение комбинацией клопидогреля и аспирина более надежно защищать от сердечно-сосудистых катастроф по сравнению с монотерапией аспирином в широкой популяции больных групп высокого риска.

МЕТОДЫ

Структура исследования

В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании CHARISMA (Клопидогрель при высоком риске атеротромбоза и стабилизации, лечении и профилактике ишемии) проводилось сравнение эффективности и безопасности комбинации клопидогреля и аспирина с монотерапией аспирином у больных группы высокого риска сердечно-сосудистых катастроф.

Исследование проходило под руководством Координационного центра Кливлендской клиники сердечно-сосудистых заболеваний и национальных координаторов в каждой стране, в которой включались больные.

Пациенты

Пациенты включались в исследование, если их возраст составлял 45 лет и старше и при наличии одного из следующих состояний: несколько факторов риска атеротромбоза, задокументированное заболевание коронарных или мозговых сосудов или задокументированное симптомное заболевание периферических артерий.

Больные не включались в исследование при длительном приеме пероральных антитромботических препаратов или нестероидных противовоспалительных средств (однако допускался прием ингибиторов циклооксигеназы-2), а также если, по мнению исследователей, больным однозначно была показана терапия клопидогрелем (например, острый коронарный синдром в недавнем анамнезе). Пациенты, в отношении которых планировались процедуры реваскуляризации, не включались до завершения последних; подобные больные также исключались из исследования, если попадали в категорию кандидатов на прием клопидогреля после проведенной реваскуляризации.

Процедуры исследования

После подписания информированного согласия на участие в исследовании больных рандомизировали на прием клопидогреля (75 мг/сут.) в сочетании с низкими дозами аспирина (75–162 мг/сут.) или плацебо с низкими дозами аспирина. Распределение исследуемого препарата проводилось централизованно по заранее определенной схеме рандомизации. Все пациенты также получали стандартную терапию (например, статины или бета-адреноблокаторы) на усмотрение исследователя или другого ответственного клинициста.

Оценка в динамике проводилась через 1, 3 и 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев до завершения исследования. При этом изучалась комплайентность больного, при необходимости вносились изменения в стандартное лечение, производилась регистрация всех процедур, явлений и побочных эффектов, имевших место во время участия пациента в исследовании. Согласно расчетам и структуре исследования за всеми пациентами проводилось наблюдение до даты завершения последнего, основываясь на заранее определенной цели достижения 1040 первичных конечных точек эффективности.

Конечные точки

По всем первичным конечным точкам исследования принималось решение комитета по клиническим событиям, члены которого не знали о схемах лечения пациентов. Первичные конечные точки эффективности: впервые возникший инфаркт миокарда, инсульт (любого генеза) или сердечно-сосудистая смерть (включая кровотечения). Основные вторичные конечные точки эффективности: впервые возникший инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, транзиторной ишемической атаки или с целью выполнения реваскуляризации (на коронарных, мозговых или периферических сосудах). Другие конечные точки эффективности — смерть по любой причине, в частности инфаркта миокарда и инсульта (включая ишемический), госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, транзиторной ишемической атаки или для проведения реваскуляризации — рассматривались отдельно.

Первичными конечными точками безопасности были тяжелое кровотечение (по определению программы GUSTO [Глобальное применение стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена при непроходимости коронарных артерий]), к которому относились: смертельные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, кровотечения, вызвавшие гемодинамическую недостаточность, требующую переливания крови и жидкостей, поддержки сердечных функций или хирургического вмешательства. Умеренные кровотечения согласно критериям GUSTO (кровотечения, требующие гемотрансфузии, но не соответствующие критериям тяжелых кровотечений) также принимались во внимание, аналогично летальным геморрагиям и первичным внутричерепным кровоизлияниям.

Анализ первичных конечных точек также проводился в нескольких проспективно определенных подгруппах. К последним относились симптомные больные (включенные в исследование на основе установленного сердечно-сосудистого заболевания) по сравнению с бессимптомными (включенными на основе наличия нескольких факторов риска атеротромбоза), а также пациенты с наличием и отсутствием в анамнезе диабета, гипертензии, гиперхолестеринемии, заболеваний периферических артерий, наличием в недавнем анамнезе кардиохирургических или сосудистых операций, инфаркта миокарда, инсульта, транзиторной ишемической атаки, терапии антитромбоцитарными средствами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (вообще и рамиприлом по сравнению с другими ингибиторами АПФ), статинами (вообще и аторвастатином, симвастатином и правастатином в частности), бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, противодиабетическими препаратами, блокаторами рецепторов ангиотензина-II, ингибиторами циклооксигеназы-2 и антикоагулянтами.

Статистический анализ

Предполагалось, что будет необходимо 15 200 пациентов (7600 на группу) и 1040 первичных событий для выявления 20%-го снижения относительного риска первичных конечных точек эффективности. В анализ включались все пациенты в соответствии с группами рандомизированного лечения и последствия, имеющие место с момента рандомизации до даты завершения исследования в целом (29 августа 2005 года). В анализе также учитывался временной промежуток с момента первого появления какого-либо события в сложных кластерах. Данные по больным, не достигшим первичных конечных точек на момент завершения исследования, проверялись на момент последнего визита пациента к врачу для клинической оценки. Смерть он не-сердечно-сосудистых причин рассматривалась как конкурирующее событие, а период наблюдения завершался на момент смерти.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция пациентов

В целом в исследование CHARISMA было включено 15603 больных в 32 странах и 768 клиниках за период с 1 октября 2002 года до 14 ноября 2003 года. Из них 7802 принимали клопидогрель в сочетании с аспирином, а 7801 — плацебо плюс аспирин. Отмена лечения имела место у 20,4% больных группы клопидогреля и 18,2% группы плацебо (Р < 0,001). Всего 4,8% пациентов группы клопидогреля и 4,9% группы плацебо прекратили лечение по причине побочных эффектов (Р = 0,67).

Средний возраст больных составлял 64 года, 29,8% из них являлись женщинами. Более 3/4 участников исследования имели установленное сердечно-сосудистое заболевание, определенное по критериям включения, а у большинства остальных — имелось несколько факторов риска атеротромбоза. При ретроспективном пересмотре информации по включению в исследование 166 лиц не соответствовали данным категориям, но учитывались в широком популяционном анализе.

Практически все больные (кроме умерших и исключенных из исследования) принимали аспирин и исследуемый препарат, а 10,2% также принимали клопидогрель в открытом режиме. 3/4 исследуемых лиц принимали статины, свыше половины — бета-адреноблокаторы, практически 2/3 — ингибиторы АПФ, а четверть — блокаторы рецепторов ангиотензина-II.

Конечные точки эффективности

Наблюдение относительно первичных конечных точек эффективности (впервые возникший инфаркт миокарда или инсульт либо сердечно-сосудистая смерть) было завершено у 99,5% больных, рандомизированных на прием клопидогреля и аспирина, и у 99,6%, принимавших плацебо и аспирин. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Сложные и индивидуальные первичные и вторичные конечные точки исследования

Конечные точки Клопидогрель плюс аспирин (N = 7802) Плацебо плюс аспирин (N = 7801) Относительный риск (95% ДИ)* Величины Р

Количество (%)

Конечные точки эффективности

Первичные конечные точки эффективности

534 (6,8)

573 (7,3)

0,93 (0,83–1,05)

0,22

Смерть по любой причине

371 (4,8)

374 (4,8)

0,99 (0,86–1,14)

0,90

Сердечно-сосудистая смерть

238 (3,1)

229 (2,9)

1,04 (0,87–1,25)

0,68

Инфаркт миокарда (нелетальный)

147 (1,9)

159 (2,0)

0,92 (0,74–1,16)

0,48

Ишемический инсульт (нелетальный)

132 (1,7)

160 (2,1)

0,82 (0,66–1,04)

0,10

Инсульт (нелетальный)

149 (1,9)

185 (2,4)

0,80 (0,65–0,997)

0,05

Вторичные конечные точки эффективности+

1301 (16,7)

1395 (17,9)

0,92 (0,86–0,995)

0,04

Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, тразиторной ишемической атаки или для проведения реваскуляризации

866 (11,1)

957 (12,3)

0,90 (0,82–0,98)

0,02

Конечные точки безопасности

Тяжелое кровотечение

130 (1,7)

104 (1,3)

1,25 (0,97–1,61)

0,09

Летальное кровотечение

26 (0,3)

17 (0,2)

1,53 (0,83–2,82)

0,17

Первичное внутричерепное кровоизлияние

26 (0,3)

27 (0,3)

0,96 (0,56–1,65)

0,89

Умеренное кровотечение

164 (2,1)

101 (1,3)

1,62 (1,27–2,10)

<0,001

* ДИ — доверительный интервал.

+ Вторичные конечные точки эффективности включали впервые возникшие инфаркт миокарда или инсульт, сердечно-сосудистую смерть либо госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, транзиторной ишемической атаки или для проведения процедуры реваскуляризации (на коронарных, мозговых или периферических сосудах).

При среднем периоде наблюдения 28 месяцев частота первичных событий составляла 6,8% в группе клопидогреля и 7,3% в группе плацебо (относительный риск 0,93; 95% ДИ 0,83–1,05; Р = 0,22) (Рисунок 1А). Частота основных вторичных конечных точек эффективности (впервые возникший инфаркт миокарда или инсульт, сердечно-сосудистая смерть либо госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, транзиторной ишемической атаки или для проведения реваскуляризации) составляла 16,7% в группе клопидогреля и 17,9% в группе плацебо (относительный риск 0,92; 95% ДИ 0,86–0,995; Р = 0,04) (Рисунок 1В).

07-01

Секция А показывает кривые совокупной частоты для первичных конечных точек инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Они учитывают только период до 30 месяцев в связи с неуверенностью относительно того, что средние величины за более длительные промежутки времени станут слишком большими. Число больных, за которыми проводилось наблюдение более 30 месяцев, быстро уменьшалось до нуля, и только 21 первичная точка эффективности имела место после завершения отсчета (13 в группе клопидогреля и 8 в группе плацебо). Секция В показывает кривые совокупной частоты для вторичных конечных точек, включающих госпитализации.

Конечные точки безопасности

Частота первичных конечных точек безопасности (тяжелое кровотечение согласно определению GUSTO) составляла 1,7% в группе клопидогреля и 1,3% в группе плацебо (относительный риск 1,25; 95% ДИ 0,97–1,61; Р = 0,09). Частота умеренных кровотечений составляла 2,1% в группе клопидогреля и 1,3% в группе плацебо (относительный риск 1,62; 95% ДИ 1,27–2,10; Р < 0,001). Частота внутричерепных кровоизлияний была подобной в обеих группах лечения (таблица 1).

Наблюдался один случай нелетальной тромботической тромбоцитопенической пурпуры среди больных, лечившихся клопидогрелем; пациент умер через месяц на терминальной стадии хронического обструктивного заболевания легких. О каких-либо других серьезных побочных эффектах сообщений не было.

Анализ по подгруппам

Согласно нескольким запланированным анализам пациенты в подгруппах классифицировались в соответствии с критериями включения (рисунок 2).

img 2

Рисунок 2. Соотношение риска инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или сердечно-сосудистой смерти в каждой из исследуемых подгрупп. Соотношение риска показано в 95% доверительном интервале. Размеры символов в целом пропорциональны числу проанализированных пациентов. Индекс массы тела — вес в килограммах, разделенный на корень квадратный из роста в метрах. АКШ — аортокоронарное шунтирование, ЧВСА — чрескожное вмешательство на сонных артериях.

Больные, включенные в исследование в связи с наличием у них сердечно-сосудистого заболевания, считались “симптомными”, а пациенты с несколькими факторами риска атеротромбоза без задокументированной кардиоваскулярной патологии — “бессимптомными”. (В группе последних у некоторых пациентов в анамнезе были сердечно-сосудистые катастрофы, включая инфаркт миокарда (10,4%), инсульт (5,8%), транзиторные ишемические атаки (5,2%), чрескожные вмешательства на сонных артериях (7,7%), операции аортокоронарного шунтирования (9,8%), хотя они и не соответствовали критериям включения для установленного сердечно-сосудистого заболевания.)

Среди 3284 бессимптомных пациентов наблюдалось 20% относительное возрастание частоты первичных событий при применении клопидогреля (6,6% в противовес 5,5% в группе плацебо; Р = 0,20), тогда как среди 12 153 симптомных больных имело место незначительно достоверное снижение частоты первичных конечных точек на фоне терапии клопидогрелем (6,9% в противовес 7,9% в группе плацебо; относительный риск 0,88; 95% ДИ 0,77–0,998; Р = 0,046). Эффект взаимодействия в данном анализе при исследовании дифференцированной терапевтической реакции у симптомных и бессимптомных больных был минимально статистически достоверным (Р=0,045).

В подгруппе бессимптомных больных наблюдалось достоверное повышение уровня смертности от всех причин среди больных, принимавших комбинацию клопидогреля и аспирина по сравнению с получавшими плацебо и аспирин (5,4% в противовес 3,8%, Р = 0,04), а также возрастание уровня сердечно-сосудистой смертности среди принимавших клопидогрель (соответственно 3,9% в противовес 2,2%; Р = 0,01). В отличие от вышесказанного, клопидогрель существенно не влиял на сердечно-сосудистую смертность в подгруппе симптомных больных.

Частота тяжелых (согласно определению GUSTO) кровотечений у бессимптомных пациентов составляла 2,0% на фоне терапии клопидогрелем и 1,2% при приеме плацебо (Р = 0,07); соответствующие показатели у симптомных больных составляли 1,6% и 1,4% (Р = 0,39). Хотя данная разность свидетельствует в пользу плацебо, в обеих группах она не была статистически достоверна. Частота умеренных (согласно определению GUSTO) кровотечений у бессимптомных пациентов повышалась (2,2% в группе клопидогреля и 1,4% в группе плацебо, Р = 0,08), аналогично показателям у симптомных больных (соответственно 2,1% и 1,3%; Р < 0,001). И опять-таки, такая разница свидетельствовала в пользу плацебо, однако статистическая достоверность наблюдалась только среди симптомных больных.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном исследовании пациенты с установленным диагнозом атеротромботического поражения или высоким риском последнего не получили достоверных преимуществ от терапии клопидогрелем и аспирином по сравнению с плацебо и аспирином относительно снижения частоты первичных конечных точек инфаркта миокарда, инсульта или смерти в результате сердечно-сосудистых причин. Наблюдалось умеренное, но статистически достоверное снижение вторичных совокупных конечных точек инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак или для проведения процедур реваскуляризации.

Частота тяжелых кровотечений не была достоверно выше при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо, тем не менее отмечалась неблагоприятная тенденция — данный препарат ассоциировался с достоверным повышением частоты умеренных кровотечений. В целом благодаря клопидогрелю удалось предотвратить 94 ишемических (вторичных) конечных эпизода, однако при этом наблюдалось 93 случая умеренных или тяжелых геморрагических осложнений.

В оригинальном масштабном исследовании CAPRIE (Клопидогрель и аспирин у больных с риском ишемических событий) клопидогрель более заметно снижал риск ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти, нежели аспирин. Однако при этом имели место дебаты относительно того, обеспечивала ли блокада Р2Y12-рецепторов однородные преимущества. С того времени было проведено еще четыре больших клинических исследования, подтвердившие доказательства в пользу применения двойной антитромбоцитарной терапии у больных с острыми коронарными синдромами и пациентов, подвергающихся чрескожным вмешательствам на сонных артериях. Исследование CHARISMA представляет собой следующий логический шаг в оценке потенциальной роли такого подхода в широких популяциях больных с установленным диагнозом сосудистого заболевания или несколькими факторами риска сердечно-сосудистой патологии.

Анализ в подгруппах позволяет предполагать, что клопидогрель более благоприятно отражается на первичных конечных точках эффективности у больных, считавшихся симптомными для целей исследования (например, тех, кого включили в исследование в связи с задокументированным сосудистым заболеванием в анамнезе). Однако величины Р для такой взаимосвязи и для взаимодействия между статусом включения в исследование и терапией были лишь минимально достоверными, в результате чего данное наблюдение следует интерпретировать с осторожностью, особенно потому, что анализ в подгруппах был только одним из предпринятых методов. Более того, риск умеренного или тяжелого кровотечения у симптомных пациентов был выше при лечении клопидогрелем, нежели плацебо, хотя достоверного повышения частоты внутричерепных или летальных кровоизлияний не наблюдалось. И, в конце концов, с практической точки зрения остается непонятным, каким образом данную классификацию использовать клинически, поскольку у некоторых больных из подгруппы бессимптомных лиц в анамнезе все же были указания на сердечно-сосудистые катастрофы. Вопрос заключается в том, приносит ли двойная антитромбоцитарная терапия пользу в более четко определенных подгруппах пациентов с атеротромботическими заболеваниями, или риск, сопряженный с ней, требует последующего изучения.

С другой стороны, риск, связанный с двойной антитромбоцитарной терапией в группе бессимптомных больных, не предполагался. Возрастание смертности и риска геморрагических осложнений в данной группе позволяют предполагать, что не следует сразу игнорировать такие неожиданные результаты и расценивать их как случайность. Возможно, установленное сосудистое заболевание представляет собой своего рода “ареал аффинности” для гиперактивных тромбоцитов. Если такая гипотеза приемлема, то двойная антитромбоцитарная терапия, по всей вероятности, будет ассоциироваться с более высокий эффективностью и низкой частотой кровотечений в подгруппе симптомных больных. Однако снижение исходной тромбоцитарной активности у бессимптомных пациентов будет служить источником неприятностей, так как это сопряжено с риском геморрагических осложнений, включая возможное кровоизлияние в бляшки. Какими бы ни были другие объяснения, все выглядит так, что при отсутствии других доказательств врачи должны избегать двойной антитромбоцитарной терапии у больных с установленным заболеванием сосудов.

Последние исследования геномики инфаркта миокарда и атеросклероза засвидетельствовали значительные отличия между людьми в биологических основах чувствительности к болезни. Известно, что многие гены сопряжены с повышением вероятности инфаркта, однако при этом имеется мало сообщений о молекулярных детерминантах атеросклероза у людей. Последний распространен гораздо шире и встречается чаще, нежели какие-либо сосудистые катастрофы типа внезапной смерти, инфаркта миокарда или инсульта, имеющие место в относительно небольших подгруппах больных. Гипотеза, поддерживающая преимущества двойной антитромбоцитарной терапии у симптомных больных (с установленным заболеванием сосудов), заключается в том, что в данной группе пациентов уже существует риск разрыва, трещины или эрозии бляшки. Поэтому двойная антитромбоцитарная терапия наиболее эффективна у больных с четкой тенденцией к упомянутым поражениям — такая гипотеза стоит того, чтобы проспективно оценить ее.

Вместо вывода можно сказать, что комбинация клопидогреля с аспирином не засвидетельствовала достоверного повышения эффективности по сравнению с монотерапией аспирином с точки зрения снижения риска инфаркта миокарда, инсульта либо сердечно-сосудистой смерти среди больных со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием или несколькими сердечно-сосудистыми факторами риска. Более того, возрастал риск умеренно тяжелого кровотечения. Наши результаты не поддерживают назначение двойной антитромбоцитарной терапии широкой популяции пациентов. Она может играть потенциально положительную роль у симптомных пациентов — это требует последующих исследований. Показатели смертности позволяют предполагать, что такой лечебный подход не должен предприниматься в отношении больных без установленного заболевания сосудов в анамнезе.

ОТ ИЗДАТЕЛЯ

Харизма подгрупп
и подгруппы исследования CHARISMA

Marc А. Pfeffer and John А. Jarcho

Антитромбоцитарная терапия необратимым ингибитором тромбоцитарной циклооксигеназы аспирином заняла свое достойное место в медикаментозной профилактике сердечно-сосудистых катастроф у больных с установленным диагнозом заболевания сосудов. Данное утверждение основано на стабильных результатах в пользу вышеупомянутого препарата в большом количестве рандомизированных, контролированных исследований в популяциях с острой или хронической патологией. Клопидогрель, подавляя аденозиндифосфатные Р2Y12-рецепторы, предлагает изначально иной механизм снижения активации и агрегации тромбоцитов. Засвидетельствовано, что при использовании в качестве монотерапии он эффективно снижает риск сосудистых катастроф у больных с установленным заболеванием сосудов.

Более того, при добавлении клопидогреля к аспирину достигались серьезные клинические преимущества за относительно короткое время при острых сосудистых нарушениях. При установлении коронарного стента двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и тиклопидином (который в основном заменили на клопидогрель) была сопряжена с достоверным снижением частоты неблагоприятных последствий. Аналогично среди всего спектра острых коронарных синдромов сочетание клопидогреля с аспирином обеспечивало умеренные преимущества. Наиболее убедительное исследование СОММИТ (Исследование клопидогреля и метопролола при инфаркте миокарда), также известное под названием CCS-2 (Второе китайское сердечное исследование), охватывавшее свыше 45 000 пациентов, показало, что лечение комбинацией аспирина и клопидогреля обеспечивало очевидное снижение смертности при остром инфаркте миокарда. В вышеупомянутых относительно краткосрочных исследованиях сердечно-сосудистые преимущества достигались без достоверного возрастания частоты кровотечений. Таким образом, полученные данные поддерживают рекомендации по двойной антитромбоцитарной терапии при острой сосудистой патологии, независимо от того, вызвана ли она катетеризацией (при чрескожном вмешательстве на коронарных артериях) или связана со спонтанным острым коронарным синдромом.

Продолжаются рандомизированные исследования доказанных путей лечения для точного определения соотношений риска/преимуществ. Исследование CHARISMA (Клопидогрель при высоком риске атеротромбоза и стабилизации, лечении и профилактике ишемии), представленное в данном номере журнала, разрабатывалось для проверки гипотезы, что “длительное применение комбинации клопидогреля и аспирина может эффективнее защищать от сердечно-сосудистых событий, чем только лишь аспирин в широкой популяции больных групп высокого риска”. Оно охватило действительно “неизведанную территорию” и мело целью определить, будет ли иметь длительная двойная антитромбоцитарная терапия дополнительную клиническую ценность у больных с сосудистыми заболеваниями без острой симптоматики. Если добавление клопидогреля к невысоким дозам аспирина обеспечит снижение частоты первичных конечных точек эффективности (сердечно-сосудистой смерти, нелетальных инфаркта миокарда или инсульта), то такой результат, несомненно, будет представлять весомую клиническую пользу, особенно если в исследуемых популяциях обнаружатся преимущества других доказанных путей лечения, например, использования гипотензивных или липидоснижающих средств (в частности, статинов). Любую потенциальную эффективность следует соизмерять с повышенным риском кровотечений, которые являются неизбежным следствием антитромбоцитарной терапии. Структура исследования с достижением как минимум 1040 первичных точек эффективности обеспечила адекватную проверку первичной гипотезы.

Само исследование CHARISMA уже завершено; за 15 603 рандомизированными пациентами наблюдение проводилось в среднем 28 месяцев. На протяжении этого периода у 1107 больных наблюдалась как минимум одна сердечно-сосудистая катастрофа, входящая в совокупную первичную конечную точку. Их распределение существенно не отличалось между исследуемыми группами (534 [6,8%] в группе клопидогреля и 573 [7,3%] в группе плацебо, Р = 0,22). Как таковое исследование адекватно и успешно проверило основную гипотезу и не опровергло нулевую. Таким образом, в популяции больных с установленным заболеванием коронарных, мозговых или периферических артерий или с несколькими факторами риска атеротромбоза дополнение аспирина клопидогрелем не было сопряжено со снижением риска. Было обнаружено повышение риска, в частности, умеренных кровотечений (требовавших переливания крови) — результат, совпадающий с данными других длительных исследований двойной антитромбоцитарной терапии. Действительно, в недавно представленном исследовании ACTIVE (Изучение клопидогреля с ирбесартаном при фибрилляции предсердий для предотвращения сосудистых катастроф) при участии больных с фибрилляцией предсердий риск геморрагических осложнений при двойной антитромбоцитарной терапии был так же высок, как и при использовании пероральных антикоагулянтов. В исследовании CHARISMA отсутствие четких преимуществ с точки зрения клинических последствий наряду с повышенным риском кровотечений (а также экономические соображения относительно длительного лечения клопидогрелем) дают ясный ответ на ключевой вопрос исследования и выступают против назначения двойной антитромбоцитарной терапии в данной популяции пациентов.

Существует понятное желание многих практикующих врачей и ученых уточнить общие результаты любого рандомизированного исследования. Для первых является важным расширить свою осведомленность о риске и преимуществах в определенных категориях пациентов, для вторых серьезное большое международное клиническое исследование должно оправдывать себя намного больше, чем только в смысле вычисления величины Р для проверки конкретной гипотезы. К сожалению, изучение данных, известное под названием подгруппового анализа, может быть связано с рядом трудностей и случайностей. Существует много примеров рандомизированных исследований, при которых очевидно важная дифференцированная терапевтическая реакция, обнаруженная во время подгруппового анализа, становилась основой для гипотез, опровергавшихся исследованиями, разработанными для проверки данных гипотез.

Из многих подгрупп исследования CHARISMA учеными выделяется группа, отмеченная как имеющая несколько факторов риска или с клиническими признаками атеротромбоза (соответственно, “бессимптомная” и “симптомная”). Среди симптомных больных обнаруживалось минимальное снижение частоты первичных конечных точек, тогда как среди бессимптомных существовала тенденция в пользу плацебо; не выверенная оценка критерия взаимодействия указывала на пограничную достоверность (Р = 0,045). По мнению авторов, такие наблюдения следует интерпретировать с осторожностью, но не только потому, что эффект взаимодействия был минимально достоверен и не приспособлен для множественного анализа. Важно также и то, что дифференциация больных в данной подгруппе не достаточно четкая. Как уже упоминалось, у некоторых “бессимптомных” больных в анамнезе были указания на серьезные сердечно-сосудистые события, а поэтому можно предположить, что у большого числа “симптомных” пациентов также будут иметь место несколько факторов риска. Проведенный подгрупповой анализ должен стать основой гипотезы для будущего исследования с целью определения достаточно туманной в настоящее время разности между преимуществами и риском двойной антитромбоцитарной терапии у больных как с острыми состояниями, так и с относительно стабильным сосудистым заболеванием.

Из представленных данных, по нашему мнению, общие оценки показателей и границы 95% доверительного интервала для всей популяции пациентов являются убедительными. Приведенные данные не доказывают достоверного преимущества длительного применения клопидогреля в сочетании с аспирином. Однако потребуются более гомогенные генотипические и фенотипические (патофизиологические) характеристики больных перед “персонализацией” клинических исследований. А пока харизме вычисления благоприятных величин Р в результате подгруппового анализа следует препятствовать, а пациентам со стабильным заболеванием следует избегать двойной антитромбоцитарной терапии.

Подготовил Юрий Матвиенко