СЕРОТОНИНОВЫЙ СИНДРОМ

Сокращенный обзор

Ю. А. Матвиенко
Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого, кафедра неврологии

Введение

На протяжении последних десяти лет разработано множество препаратов, воздействующих на серотонинергическую систему головного мозга и применяющихся в лечении многих заболеваний, включая эмоциональные расстройства, состояния тревожности и агрессии, боль, нарушения сна и аппетита, мигрень и медикаментозную рвоту при химиотерапии. Врачи, сталкивающиеся с жалобами на хроническую боль, рутинно применяют серотонин-активные средства для лечения как собственно боли, так и коморбидных состояний типа депрессии или тревожности. В медицинской практике, где диагностика и лечение боли часто является ключевым моментом (анестезиология, ревматология, неврология, спинальная нейрохирургия), сочетание боли и депрессии достигает 50%. Высокая частота коморбидности таких расстройств повышает вероятность того, что по данному поводу пациенты будут получать комбинации препаратов, взаимодействующих с серотониновой системой, что приведет к потенциальной токсичности со стороны данного медиатора с последующими нарушениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС). Например, существует два из наиболее распространенных синдромов в общемедицинской практике — мигрень и невропатическая боль (радикулопатия, диабетическая нейропатия), при которых зачастую два и более серотонинергических препаратов могут применяться в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС — для лечения депрессии) — трамадол, суматриптан, трициклические антидепрессанты (ТЦА — при мигрени) и ТЦА, венлафаксин, меперидин, трамадол, тразодон (при невропатической боли). Добавление в схему лечения безопасных безрецептурных препаратов, например, противокашлевого средства декстрометорфана, также повышает риск серотониновой токсичности.

Антидепрессанты из группы СИОЗС занимают первые места по количеству реализуемых на рынке лекарств, во всем мире их ежедневно принимают миллионы людей. Частота легкого серотонинового синдрома (СС) может быть выше, нежели считалось ранее. Однако с распространением серотонинергических средств риск развернутого СС, состояния очень серьезного и часто летального, может возрастать. Он характеризуется нестабильностью вегетативных функций, возбудимостью нейро-мышечных соединений и изменениями психического фона, является дозозависимым и связан с определенными триггерными факторами, влияющими как на вероятность его возникновения, так и на тяжесть клинической картины. Можно даже предполагать, что распространенные побочные эффекты серотонинергических лекарств представляют собой легкую форму острого СС. Кроме острого и тяжелого синдрома серотониновой токсичности, СИОЗС могут обусловливать двигательные побочные эффекты, подобные экстрапирамидным побочным эффектам (ЭПЭ) нейролептиков, в частности, длительные и даже поздние дискинезии. Существование СИОЗС-индуцируемых ЭПЭ и клиническая близость между серотониновым и злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), связанным с острой блокадой дофаминергических рецепторов, позволяет предполагать, что баланс между серотонином и дофамином в головном мозге может играть более важную роль в патофизиологии вышеупомянутых расстройств, чем избыток или недостаточность одного из нейромедиаторов. Наконец, существует вероятность того, что длительное подавление ферментной системы CYP2D6 сопряжено с повышением риска болезни Паркинсона и поздней дискинезии в связи с блокированием метаболизма некоторых нейротоксинов, обусловливающих дегенеративные процессы дофаминергического нигро-стриарного тракта.

Очевидно, принимая во внимание потенциальную опасность СС для жизни и возможность долгосрочных осложнений на фоне серотонинергических средств, важно прописывать их с осторожностью и с прицелом на конкретные симптомы-мишени, проводить адекватные “медикаментозные каникулы” при переходе с препарата на препарат и тщательно контролировать двигательные побочные эффекты, как при использовании нейролептиков.

Обзор серотониновой системы

Для понимания симптомов, патофизиологии и триггеров как СС, так и СИОЗС-индуцируемых ЭПЭ необходимо немного углубиться в анатомию и физиологию серотониновой системы. Эффекты серотонина в периферической нервной системе включают вазоконстрикцию (через стимуляцию гладких мышц), агрегацию тромбоцитов, сокращение матки, усиление перистальтики кишечника и бронхоспазм. В ЦНС серотонин влияет на поведение, внимание, аффекты, контроль над температурой, половыми, сердечно-сосудистыми и двигательными функциями, восприятие боли, агрессию, сон и аппетит. Поскольку он не проходит через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), то должен синтезироваться как в центральных структурах головного мозга, так и за их пределами. В тромбоцитах действуют специальные механизмы поглощения серотонина, синтезированного энтерохромафинными клетками кишечника, являющимися единственным источником его образования на периферии. Ядра шва ствола мозга, синтезирующие серотонин, включают девять элементов нижне-каудальной группы, посылающих активирующие аксоны к спинному и продолговатому мозгу (нисходящие волокна), и верхнюю ростральную группу ядер, посылающих восходящие тормозные волокна к таламусу и коре. Считается, что восходящие пути связаны со сном и синхронизацией корковых нейронов, тогда как нисходящие волокна антиноцицептивного типа при стимуляции вызывают торможение нейронов спино-таламического тракта, что обусловливает обезболивание.

Согласно подсчетам в человеческом организме находится около 10 мг серотонина, большая часть которого (4–8 мг) содержится в энтерохромафинных клетках слизистой оболочки желудка и кишечника. Оставшаяся часть находится в тромбоцитах (поглощается из плазмы) и в ЦНС. В целом он связан с АТФ и двухвалентных катионов серотонин-содержащих клеток.

Синтез данного медиатора начинается при прохождении экзогенного триптофана через ГЭБ при помощи неспецифического аминокислотного переносчика с последующим гидролизом в нейронах, декарбоксилированием до собственно серотонина и дальнейшим накоплением в везикулах, где он уже готов к высвобождению в синаптическую щель при деполяризации пресинаптического нейрона. Существуют как пре-, так и постсинаптические серотониновые рецепторы; стимуляция первых блокирует последующее высвобождение серотонина, стимуляция вторых влияет на деполяризацию аксонов, направляющихся к терминальным участкам коры, таламуса, продолговатого и спинного мозга. Серотонин удаляется из синаптической щели по механизму обратного захвата и либо снова аккумулируется в везикулах, либо распадается под действием моноаминоксидазы (МАО) митохондриальной мембраны до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК).

Серотониновая система имеет наибольшее количество рецепторов и их подтипов по сравнению с другими нейротрансмиттерными системами. В настоящее время к хорошо изученным серотониновым рецепторам относятся рецепторы 5-НТ1 (подтипы А, В, С, D, Е, F), 5-НТ2 (подтипы А, В, С), 5-НТ3 и 5-НТ4, тем не менее, интенсивно исследуются и другие (5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7). 5-НТ1А рецепторы, вероятно, играют ключевую роль в патофизиологии депрессии (их гиперактивность) и тревожности (гипоактивность). 5-НТ1D рецепторы расположены преимущественно в кровеносных сосудах головного мозга, они задействованы в механизмах мигренозной головной боли. 5-НТ12 рецепторы локализуются как в мозге, так и в периферических крупных артериях и венах, опосредуя вазомоторный тонус. 5-НТ3 рецепторы, расположенные возле рвотного центра, вовлечены в соответствующий процесс и являются мишенью препаратов-антиэметиков, в частности ондастерона и метоклопрамида. Наконец, в желудочно-кишечном тракте много 5-НТ4 рецепторов, модифицирующих перистальтику.

Прямая или опосредованная усиленная стимуляция данных постсинаптических рецепторов (особенно 5-НТ1А и 5-НТ2) необходима для генерации СС. Поэтому главным моментом в лечении последнего является идентификация и отмена лечения причинным препаратом.

Сердечно-сосудистые эффекты серотонина

Медики должны помнить о кардиоваскулярных эффектах серотонина из-за высокой частоты сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых пациентов, лечившихся по поводу болевых синдромов и депрессии. Данные эффекты по различным причинам достаточно гетерогенны. Они могут быть как прямыми, так и рефлекторными, кроме того, существует очень много разновидностей серотониновых рецепторов, локализующихся в разных сосудах.

Серотонин путем прямого воздействия вызывает вазоконстрикцию большинства сосудов (за исключением сосудов скелетных мышц) через 5-НТ1 и/или 5-НТ2-рецепторы. Во-вторых, он может усиливать эффекты некоторых эндогенных вазоконстрикторов, например, ангиотензина II и катехоламинов. При систематическом использовании данный нейромедиатор вызывает сужение коронарных артерий, в том числе при стабильной стенокардии. Тромбоциты, соседствующие с тромботической бляшкой, или эмболизированные сосудистые сегменты индуцируют временный вазоспазм посредством высвобождения серотонина и тромбоксана А2. При состояниях, когда происходит агрегация тромбоцитов у сосудистых стенок, одновременное высвобождение тромбоцитами серотонина и АДФ в дальнейшем вызывает высвобождение оксида азота, что способствует вазодилятации. В эксперименте на изолированном сердце серотонин оказывал положительные хронотопный и изотропный эффекты, опосредованные 5-НТ4-рецепторами миокарда.

С точки зрения кардиолога активация тромбоцитов является важным звеном в развитии коронарных катастроф у больных ишемической болезнью сердца. Серотонин как нейромедиатор играет важную роль не только в патофизиологии депрессии, но и принимает участие в процессах гемостаза путем влияния на тромбоцитарную агрегацию. Согласно сообщениям у депрессивных больных, в отличие от здоровых лиц контрольной группы, активация тромбоцитов происходит на 40% интенсивнее, а прокоагулянтные свойства выражены больше. Кроме того, у таких пациентов имеют место дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, например, ожирение и т. д. Поэтому модуляция тромбоцитарной активности с помощью СИОЗС у больных с большой депрессией предложена как потенциальный механизм снижения сердечно-сосудистой смертности. В последней статье Serebruany et al. отмечено, что 126 больных, перенесших коронарную ангиопластику, исследовались на предмет активации тромбоцитов после применения СИОЗС. Данное исследование засвидетельствовало, что предшествующее лечение указанными антидепрессантами достоверно угнетало исходные тромбоцитарные эффекты, что проявлялось снижением АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации, а также уменьшением экспрессии гликопротеина IIb/IIIa, Р-селектина и CD107а у больных стенокардией, госпитализированных с целью реваскуляризации, поэтому оно благоприятно влияло на выживаемость пациентов после ишемических событий. Другие возможные положительные эффекты относительно смертности также связаны с их антидепрессивными свойствами, регуляцией баланса симпатической и парасимпатической нервной системы, модуляцией сосудистого тонуса через блокаду дофаминовых и норадреналиновых рецепторов. С другой стороны, поскольку СИОЗС могут вызывать вазоспазм при наличии заболеваний коронарных артерий, они способны приводить к острым коронарным синдромам. В целом же, основываясь на доступных данных, пока эффекты СИОЗС на сердечно-сосудистую систему недостаточно ясны, их следует с осторожностью назначать данному контингенту пациентов.

Патофизиология СС

Классическая триада симптомов, характеризующих СС, в основном опосредуется постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами и вторично — 5-НТ2А-рецепторами. Большинство первых локализуется в ядре шва и ассоциируется с нисходящими трактами, иннервирующими ствол мозга. Без их стимуляция СС не возникает. Кроме того, их активация, как правило, вызывает стереотипные феномены типа жевания или облизывания, миоклонии, гиперрефлексию, центральное повышение частоты дыхательных движений, изменения периферического вазомоторного тонуса, что способствуют формированию клинической картины СС. Стимуляция 5-НТ2-рецепторов не является важной для манифестации такого рода нарушений, однако в результате наличия их в тромбоцитах, гладких мышцах и лобных долях коры она способствует агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции с последующим повышением артериального давления и частоты сердечных сокращений, когнитивным и поведенческим изменениям. Кроме того, 5-НТ2-рецепторы могут вовлекаться в реализацию менее распространенных симптомов типа бронхоспазма и дискоординации в результате их присутствия, соответственно, в легких и мозжечке. Наконец, выраженная стимуляция 5-НТ3-рецепторов может приводить к поносу, тошноте и болям в животе.

Медикаментозные триггеры СС

Теоретически любое усиление серотонинергической передачи может повлечь за собой СС. С фармакологической точки зрения в его основе могут лежать семь основных механизмов: 1) повышенное снабжение субстратом; 2) повышенное высвобождение серотонина; 3) блокада обратного захвата серотонина; 4) подавление метаболизма серотонина в синаптической щели (уменьшение содержания или активности МАО); 5) прямая стимуляция 5-НТ1А- и 5-НТ2-рецепторов; 6) повышенная чувствительность постсинаптических рецепторов и, возможно, 7) сниженная дофаминергическая активность с умеренным повышением серотонинергической при содействии всех вышеупомянутых механизмов. В таблице 1 описаны механизмы действия распространенных препаратов, способствующих развитию СС.

Повышенное снабжение субстратом

Усиленный синтез серотонина наблюдается при приеме больших количеств триптофана; фактически же самые первые описанные в литературе случаи СС возникали при приеме комбинаций триптофана (как гипнотика) с ингибиторами МАО или флуоксетином. Таблетированные формы данной аминокислоты на сегодняшний день не доступны на рынке по причине риска синдрома эозинофилии-миальгии, который может наблюдаться на фоне употребления некоторых пищевых добавок с высоким ее содержанием.

Повышенное высвобождение серотонина

Препараты, стимулирующие высвобождение серотонина в синаптическую щель, включают амфетамины и их дериваты — вещества, которые ранее применялись в качестве диетических средств, а также “рекреационные” наркотики типа метилендиоксиметамфетамина (МДМА, экстази), в высоких дозах также стимулирующие высвобождение дофамина и норадреналина.

Блокада обратного захвата серотонина

К данной группе средств относятся одноименные антидепрессанты (СИОЗС), тразодон, нефазадон, венлафаксин, ТЦА (в частности, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, десипрамин) и опиаты (включая меперидин, декстрометорфан и трамадол).

Подавление метаболизма серотонина в синаптической щели

Ингибиторы МАО подавляют метаболизм серотонина в синаптической щели и, таким образом, являются сильными серотонинергическими средствами. И даже если МАО В главным образом расщепляет катехоламины, торможение любой изоформы данного фермента может повышать уровень серотонина в результате утраты специфичности при приеме в высоких дозах. В целом, ингибитор МАО В селегилин, использующийся для лечения болезни Паркинсона, может быть безопасным при параллельном применении с СИОЗС, однако при суточной дозе выше 10 мг он теряет свою специфичность и оказывает нежелательные реакции при использовании с флуоксетином. Следует также помнить, что большинство ингибиторов МАО (кроме меклобемида) подавляет данный фермент необратимо, а следовательно для синтеза последнего нужно определенное время для уменьшения эффектов данного класса средств; по расчетам для регенерации 50% пула МАО после назначения ингибитора требуется 2 недели.

Стимуляция серотониновых рецепторов

К агонистам серотониновых рецепторов относится буспирон — анксиолитик, непосредственно связывающийся с соматодентритическими 5-НТ1А-ауторецепторами; суматриптан — противомигренозное средство, связывающее 5-НТ1D-рецепторы; а также ЛСД и псилоцибин, стимулирующие 5-НТ1А-рецепторы ствола мозга. Как нефазодон, так и тразодон метаболизируются в m-хлорфенилпиперазин (МСРР), агонист 5-НТ2С-рецепторов, также потенцирующий другие медикаментозные средства путем угнетения ферментной системы CYP2D6.

Повышенная чувствительность постсинаптических рецепторов

Существуют доказательства, что препараты лития повышают чувствительность пост­синаптических серотониновых рецепторов.

Сниженная дофаминергическая активность

Наконец, вполне возможно, что блокада дофаминовых рецепторов с последующим снижением дофаминергической активности может способствовать СС.

Предполагается, что баланс между ингибирующими свойствами антидепрессантов относительно серотонинергических и дофаминергических систем определяет риск развития СС. Некоторые препараты осуществляют собственное влияние через несколько механизмов, например, кокаин и МДМА блокируют процесс обратного захвата серотонина и стимулируют его высвобождение в синаптическую щель. Мета-анализ всех доступных статей, опубликованных до 1991 года, проведенный с целью определения главных причин СС, засвидетельствовал, что большинство случаев последнего было связано с использованием комбинаций L-триптофана и ингибиторов МАО с препаратами лития или без них, а также одновременным приемом ингибиторов МАО и флуоксетина. Данный синдром также наблюдался при использовании комбинаций СИОЗС с карбамазепином, пентозоцином, декстрометорфаном, буспироном, триптофаном, литием или трамадолом; при изолированном применении высоких доз СИОЗС; при приеме ингибиторов МАО с меперидином или декстрометорфаном; и, наконец, на фоне монотерапии кломипрамином и тразодоном. Есть сообщения, что даже суматриптан, серотониновый агонист, слабо проникающий через ГЭБ, ассоциировался с описанным состоянием. Следует отметить, что проявления СС в значительной мере перекрываются с побочными эффектами серотониномиметиков и могут быть самой тяжелой их формой.

Способствующие факторы СС

Существует много доказательств того, что симптомы СС коррелируют с уровнем серотонинергической активности на уровне синапса в относительно дозозависимом режиме, что повышает риск токсических реакций у определенных лиц, неспособных адекватно метаболизировать серотонин. Теоретически поражение легочного или сосудистого эндотелия при гипертензии, атеросклерозе, гиперхолестеринемии и заболеваниях соединительной ткани связано со снижением активности МАО А и недостаточным расщеплением серотонина, а следовательно, у таких больных есть склонность к развитию СС. Открыты генетические вариации изозимов МАО, и, следовательно, имеется значительная генетическая вариабельность в метаболизме серотонинергических препаратов, поскольку, по данным различных исследований, около 7% всего населения медленно метаболизирует СИОЗС. В таком случае есть группа больных, у которых прием ингибиторов ферментной системы CYP2D6 сопряжен с очень высоким риском неблагоприятных реакций на серотонинергические средства как при моно-, так и при комбинированной терапии, даже если используемые препараты (например, суматриптан) относительно умеренно воздействуют на центральные серотонинергические системы.

Клинические характеристики и диагноз СС

СС, наиболее острое проявление токсичности этого медиатора, как правило, включает триаду симптомов, в частности когнитивно-поведенческие расстройства, нейро-мышечную возбудимость и нестабильность вегетативных функций, несмотря на то что у больного может доминировать только одна симптоматическая категория. Диагноз устанавливается только на основании клинических данных, а поэтому некоторые атипичные формы можно пропустить или спутать с прогрессированием других нейро-психических заболеваний. Самые современные диагностические критерии подразумевают наличие у пациента трех из нижеследующих признаков: возбуждение, изменения психического статуса (дезориентация, гипомания), миоклонии, озноб, тремор, гиперрефлексия, атаксия, понос или лихорадка. Кроме того, должны быть данные о предшествующем повышении дозы или дополнении стандартной схемы терапии серотонинергическим агентом при отсутствии изменений в дозировании или комбинирования с дофаминергическим средством; следует принять во внимание и другие этиологические факторы, а также перед постановкой диагноза исключить инфекции, метаболические нарушения, интоксикации, синдром отмены. К другим симптомам, хотя они и не являются ключевыми для диагностики, относятся: потливость, тризм, парестезии, дискоординация, тремор головы. Как правило, начало симптомов достаточно быстрое, 50% в интервале 2 часов и 75% в интервале 24 часов после изменения лечения. Среди проявлений синдрома чаще всего встречаются нейро-мышечная возбудимость, включая миоклонии, мышечную ригидность и/или тремор, нередко отмечаются гиперрефлексия нижних конечностей и атаксия, реже — мидриаз с отсутствием зрачковых рефлексов, нистагм, двусторонние положительные патологические рефлексы Бабинского и клонусы. Психические изменения обычно характеризуются возбуждением, но кома не возникает. Признаки вегетативной нестабильности (потливость, умеренное повышение температуры тела, гипертензия и тахикардия) наблюдаются очень часто. Хотя у таких больных часто наблюдается гипервентиляция и они выглядят гиперемированными, в тяжелых случаях мышечная ригидность может привести к прогрессирующей гиповентиляции с последующим цианозом.

К угрожающим жизни осложнениям относятся ДВС-синдром, лейко- или тромбоцитопения, тонико-клонические судороги, полиорганная недостаточность, рабдомиолиз с последующей гиперкалиемией, почечная недостаточность и ацидоз и, наконец, дыхательная недостаточность и/или аспирационная пневмония вследствие ригидности грудных мышц. При верификации СС лабораторные исследования не имеют диагностической ценности. Измерение 5-ГИУК занимает слишком много времени, а уровни препаратов в крови часто находятся в пределах нормального диапазона. Аналогично и с ликвородиагностикой, компьютерной томографией, определением электролитов и печеночных ферментов. Из ситуативных лабораторных изменений следует отметить незначительное повышение креатинкиназы параллельно со степенью мышечной ригидности, печеночных ферментов при сопутствующей гиперамониемии, снижение или повышение уровней лейкоцитов и ЭЭГ-изменения, напоминающие диффузную дисметаболическую энцефалопатию.

Дифференциальна диагностика обычно проводится с ЗНС, менингококковым сепсисом, алкогольным делирием, интоксикацией холинолитиками, тепловым ударом и передозировкой симпатомиметиков. Анамнестические и лабораторные данные являются определяющими в исключении данных расстройств.

Лечение СС

Терапия СС главным образом поддерживающая и включает наружное охлаждение, промывание желудка, а в случае передозировки препаратов лития — гемодиализ. Обычно данное состояние проходит после отмены серотонинергических средств, причем 70% больных выздоравливает за 24 часа, 40% требуют госпитализации в отделение интенсивной терапии, а 25% — интубации. Лечебные рекомендации в сложных ситуациях основаны только на единичных случаях. В соответствии с ними бензодиазепины являются препаратами первой линии для купирования миоклоний и мышечной ригидности, которые могут приводить к дыхательной недостаточности и рабдомиолизу, в частности, они показаны при выраженном возбуждении или судорогах. Отсутствие эффекта от использования указанных агентов подразумевает немедленное введение недеполяризующих миоплегиков и профилактической интубации. Бета-адреноблокаторы, которые параллельно блокируют также 5-НТ1А-рецепторы, например, пропранолол и пиндолол, эффективны при некоторых нейро-мышечных и вегетативных осложнениях, в частности, при наличии тахикардии и/или гипертензии.

Кроме того, неспецифические блокаторы 5-НТ2–рецепторов, включающие метисергид и ципрогептадин, а также фенотиазины применялись с разной степенью успешности. Эффективность последних не вполне понятна, если придерживаться теории, что к СС приводит дисбаланс дофаминергических и серотонинергических систем. Однако, кроме подавления дофаминовых рецепторов, фенотиазины также блокируют 5-НТ2-рецепторы и, вероятно, ослабляют симптомы СС через такой механизм. Мета-анализ, проведенный Gillman, в котором сравнивалось лечение СС хлорпромазином и ципрогептадином, засвидетельствовал более высокую эффективность (с точки зрения смертности и заболеваемости) первого средства. Рекомендации вышеупомянутого автора включают внутримышечное введение 50 мг хлорпромазина в легких случаях и 100 мг — в тяжелых в сочетании с высокими дозами ципрогептадина (30 мг последнего блокируют 85–95% 5НТ2А-рецепторов головного мозга). Тем не менее не указано, что некоторые выводы из проведенного мета-анализа могут быть снивелированы, поскольку мы еще до сих пор мало что знаем о естественном течении СС, а большинство исследований последнего в целом не были контролированными. Одним из осложнений при лечении дофаминергическими средствами является высокий риск снижения судорожного порога и повышение риска дистоний.

Директивы относительно применения серотонинергических препаратов

На основе литературных данных можно сформулировать определенные директивы, касающиеся терапии серотонинергическими средствами:

1. Крайне необходимо подождать 2 недели перед началом лечения ингибиторами МАО после отмены СИОЗС, за исключением флуоксетина (он требует 5-недельного периода). Следует помнить, что фармакокинетика циталопрама и пароксетина является нелинейной, поэтому концентрации препаратов в сыворотке могут превышать ожидаемые, особенно у лиц пожилого возраста, а следовательно, может потребоваться период “медикаментозных каникул” дольше, чем 2 недели.
2. При переходе с ингибиторов МАО на СИОЗС нужен 2-недельный период “медикаментозных каникул”, за исключением меклобемида (он требует лишь 24-часового перерыва).
3. Следует помнить, что длительный период полувыведения флуоксетина, сегодня доступного в виде ретард-формы (принимается раз в неделю), является преимуществом при лечении пациентов с плохой комплайентностью, однако существенно повышает риск развития серотониновой токсичности.
4. Для достижения стабильных концентраций в организме флуоксетин нужно принимать 6–8 недель, кроме того, его следует очень осторожно комбинировать с ТЦА, карбамазепином и декстрометорфаном.
5. Применение флуоксетина ассоциируется с повышенной частотой акатизии и поэтому, вероятно, данный препарат не может быть оптимальным препаратом выбора в терапии ажитированной депрессии.
6. Флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами ферментной системы CYP2D6 и, следовательно, могут повышать содержание серотонинергических метаболитов при одновременном приеме с тразодоном и нефазодоном — вышеупомянутые средства не следует комбинировать при невозможности адекватного контрольного наблюдения за больным.
7. Пароксетин и флувоксамин угнетают печеночные ферменты, ответственные за метаболизм как ТЦА, так и нейролептиков, а следовательно, способны повышать риск как СС, так и ЭПЭ.
8. Применение ингибиторов МАО, включая меклобемид, в сочетании с ТЦА, СИОЗС и суматриптаном противопоказано, и необходимо тщательным образом взвешивать все преимущества и недостатки использования СИОЗС (особенно флуоксетина) и ингибиторов МАО у больных, принимающих “рекреационные” наркотики-симпатомиметики.
9. Врачи разных специальностей, а особенно сталкивающихся с лечением боли, должны помнить о том, что некоторые опиаты, включая меперидин, фентанил и пентазоцин, противомигренозные лекарства (напр., суматриптан), а также декстрометорфан, ускоряют появление симптомов серотониновой токсичности при параллельной терапии СИОЗС.
10. Напротив, действие некоторых СИОЗС, подавляющих ферментные подварианты цитохрома Р450, в частности, флуоксетина, пароксетина, сертралина, а также нефазодона, может повышать содержание метадона в организме, что в подобных обстоятельствах делает ненадежными стандартные схемы переключения на данный препарат с других опиатов.

Выводы

Хотя СИОЗС считаются безопасными веществами с минимальной токсичностью, при их использовании возникают определенные побочные эффекты, которые зачастую не распознаются. Все врачи должны помнить о риске нейро-психиатрических и соматических осложнений во время назначения пациенту препаратов, влияющих на серотонинергическую трансмиссию. Быстрая диагностика самого тяжелого из них, СС, часто может сохранить больному жизнь. Комбинаций лекарств, способных вызывать явления серотониновой токсичности, следует избегать. Необходимы последующие исследования, чтобы оценить распространенность данного состояния в различных популяциях и выделить группы высокого риска, например, больных с коморбидными депрессией и болью. Проблема вариабельности лекарственных взаимодействий у конкретных пациентов и прогнозирования риска для здоровья при полипрагмазии в различных специализированных клиниках требует внедрения предиктивной фармакотерапевтической модели. Перспективной здесь остается фармакогенетика, которая в будущем должна обеспечить врачей полезной информацией о потенциальном риске у отдельных больных и различных категорий пациентов, а также о путях его снижения.

Литература

1. Bijl D. The serotonin syndrome. Neth J Med. 2004 Oct;62(9):309-13.
2. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ. 2003 May 27; 168(11):1439-42.
3. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.
4. Christensen RC. Identifying serotonin syndrome in the emergency department. Am J Emerg Med. 2005 May;23(3):406-8.
5. Ener RA, Meglathery SB, Van Decker WA, Gallagher RM. Serotonin syndrome and other serotonergic disorders. Pain Med. 2003 Mar;4(1):63-74.
6. Finfgeld DL. Serotonin syndrome and the use of SSRIs. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2004 Feb;42(2):16-20.
7. Gillman PK. Understanding toxidromes: serotonin toxicity. J Clin Psychopharmacol. 2005 Dec;25(6):625-6.
8. Isbister GK, Buckley NA. The pathophysiology of serotonin toxicity in animals and humans: implications for diagnosis and treatment. Clin Neuropharmacol. 2005 Sep-Oct;28(5):205-14.
9. Jones D, Story DA. Serotonin syndrome and the anaesthetist. Anaesth Intensive Care. 2005 Apr;33(2):181-7.
10. Kalia M. Neurobiological basis of depression: an update. Metabolism. 2005 May;54(5 Suppl 1):24-7.
11. Kipps CM, Fung VS, Grattan-Smith P, de Moore GM, Morris JG. Movement disorder emergencies. Mov Disord. 2005 Mar;20(3):322-34.
12. Mahajan R, Gupta R, Sharma A. Management of serotonin syndrome. Anaesth Intensive Care. 2005 Dec;33(6):822.
13. Miller J. Managing antidepression overdoses. Emerg Med Serv. 2004 Oct;33(10):113-9.
14. Rodnitzky RL. Drug-induced movement disorders in children and adolescents. Expert Opin Drug Saf. 2005 Jan;4(1):91-102.
15. Spina E, Scordo MG. Clinically significant drug interactions with antidepressants in the elderly. Drugs Aging. 2002;19(4):299-320.
16. Tepper SJ, Millson D. Safety profile of the triptans. Expert Opin Drug Saf. 2003 Mar;2(2):123-32.
17. To SE, Zepf RA, Woods AG. The symptoms, neurobiology, and current pharmacological treatment of depression. J Neurosci Nurs. 2005 Apr;37(2):102-7.