РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффекты комбинации низких доз аторвастатина* с витамином Е на маркеры воспаления
и эндотелиальную функцию у пациентов с сердечной недостаточностью

Сокращенное изложение

D. Tousoulis, C. Antoniades, C. Vassiliadou et al.
Eur J Heart Fail. 2005; 7(7):1126-32

  • *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.

1. ВВЕДЕНИЕ

Существуют доказательства нарушения эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Кроме того, при СН наблюдается возрастание уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), что является следствием повышенной их продукции в миокарде и периферических тканях пациентов с СН. Провоспалительные цитокины стимулируют экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных тканях, а именно растворимой молекулы адгезии сосудистых клеток (sVCAM-1), и подавляют синтез оксида азота (NO) в эндотелии.

Помимо липидоснижающего эффекта, статины обладают также дополнительными свойствами, в частности противовоспалительной активностью и способностью повышать биодоступность оксида азота у пациентов с ИБС. Подобно этому антиоксидантное лечение витамином Е также улучшает эндотелиальную функцию у больных ИБС или у пациентов, имеющих факторы риска атеросклероза. Однако комбинированный эффект аторвастатина и витамина Е противоречив, поскольку, несмотря на то что подобная комбинация улучшает эндотелиальную функцию у пациентов с гиперхолестеринемией, такого рода лечение ассоциировалось с отрицательным влиянием на долгосрочную выживаемость пациентов с ИБС. Влияние на пациентов с сердечной недостаточностью ишемической этиологии все еще не изучено.

В данном исследовании оценивалось влияние лечения только низкой дозой аторвастатина, а также в комбинации с витамином Е на эндотелиальную функцию и экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии у пациентов с СН ишемической этиологии.

2. МЕТОДЫ

2.1. Исследуемая популяция

В исследование было включено 38 пациентов с СН ишемической этиологии. У всех пациентов ишемическая кардиомиопатия была подтверждена ангиографией, фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографии составляла ≤ 35%. Критериями исключения являлись: гипертрофия левого желудочка, острое и хроническое воспалительное заболевание с вовлечением других органов, кроме сердца, курение, уровни холестерина натощак > 210 мг/дл, прием липидоснижающих препаратов на протяжении последних 6 месяцев и антиоксидантных витаминов. Все пациенты получали лечение диуретиками и ингибиторами АПФ.

2.2. Протокол исследования

Пациенты случайным образом распределялись в три группы лечения. Четырнадцать пациентов получали аторвастатин в дозе 10 мг/день, 12 получали аторвастатин 10 мг/день плюс витамин Е 400 МЕ/день и 12 пациентов не получали лечения статином (группа контроля). Лечение продолжалось 4 недели.

При исследовании кровотока в предплечье методом плетизмографии оценивалась вазодилятаторная реакция артерий предплечья в ответ на реактивную гиперемию и назначение нитратов. Анализы венозной крови забирались в начале исследования и через 4 недели лечения.

2.3. Определение кровотока в предплечье

С использованием метода плетизмографии рассчитывался % изменений объема конечности/100 мл тканей/мин.

2.4. Определение реактивной гиперемии

После 30 минут пребывания пациента в покое определялся базальный кровоток в предплечье. После этого оценивался эффект реактивной гиперемии, а также сублингвального приема нитроглицерина. Чтобы индуцировать реактивную гиперемию, накладывалась вторая манжета от тонометра на дистальную часть предплечья и раздувалась до 300 мм рт. ст. на 5 мин.

После ослабления манжеты тонометра измерялся кровоток в предплечье на протяжении 4 мин. и строились кривые зависимости показателей кровотока от времени. После 15-минутного периода покоя назначался нитроглицерин сублингвально. Вазодилятаторная реакция артерий предплечья в ответ на реактивную гиперемию (RH%) выражалась как изменение кровотока в предплечье в процентах от базального до максимального за период реактивной гиперемии. Вазодилятаторная реакция артерий предплечья в ответ на назначение нитроглицерина (NTG%) выражалась как изменение кровотока в предплечье в процентах от базального до максимального после сублингвального приема нитроглицерина.

2.5. Определение биохимических параметров

Уровни липидов сыворотки определялись стандартными и подтвержденными методами. Концентрация витамина Е в сыворотке определялась с использованием метода жидкой хроматографии. Циркулирующие уровни ИЛ-6, TNF-α и sVCAM-1 определялись по методу ELISA.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

Существенных отличий между исходными демографическими характеристиками пациентов не наблюдалось. После 4-х недель лечения уровни холестерина и триглицеридов существенно уменьшились как в группе аторвастатина, так и в группе аторвастатин + витамин Е, однако остались без изменений в группе контроля. Уровни витамина Е заметно возросли только в группе лечения данным витамином (табл.). Класс по NYHA и фракция выброса после лечения оставались без изменений.

Таблица. Эффекты аторвастатина и витамина Е на вазодилятаторную реакцию артерий предплечья в ответ на реактивную гиперемию, воспалительный процесс и компоненты, секретирующиеся эндотелием

Только аторвастатин (n = 14) Аторвастатин + витамин Е 400 МЕ/день (n = 12) Контроль (n = 12)
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
КАП-1 (мл/100 мл тканей/мин.) 4,44 ± 1,42 3,63 ± 1,57 3,86 ± 1,14 3,88 ± 1,49 3,84 ± 1,25 4,1 ± 1,14
Гиперемический КАП (мл/100 мл тканей/мин.) 5,82 ± 2,05 6,84 ± 2,39* 5,60 ± 1,55 6,01 ± 2,07 5,46 ± 1,97 5,73 ± 2,18
RH% (%) 45,31 ± 21,7 91,07 ± 41,0** 45,83 ± 16,40 55,0 ± 18,0* 45,16 ± 19,3 40,00 ± 17,8
КАП-2 (мл/100 мл тканей/мин.) 4,45 ± 1,19 4,46 ± 2,20 4,95 ± 1,21 4,19 ± 1,00 3,62 ± 0,79 3,56 ± 0,55
КАП после нитроглицерина (мл/100 мл тканей/мин.) 6,99 ± 2,17 6,45 ± 2,76 7,82 ± 2,49 6,16 ± 1,45 5,89 ± 1,31 5,51 ± 1,28
Фракция выброса (%) 25,90 ± 2,95 26,21 ± 3,11 24,40 ± 5,75 25,0 ± 5,21 26,6 ± 5,33 27,1 ± 5,4
NTG (%) 56,5 ± 32,9 56,6 ± 22,6 55,9 ± 17,9 51,8 ± 30,4 54,3 ± 32,1 51,3 ± 31,8
Витамин Е (мкмоль/л) 24,0 ± 4,6 27,6 ± 5,16 23,1 ± 4,91 37,4 ± 4,95** 22,2 ± 4,67 23,3 ± 4,82
ИЛ-6 (пг/мл) 8,24 ± 2,95 5,81 ± 3,06* 7,35 ± 4,43 5,14 ± 4,64 7,14 ± 2,81 5,93 ± 2,88
TNF-α пг/мл 3,73 ± 1,83 2,62 ± 0,59* 4,19 ± 1,69 4,34 ± 1,10 4,76 ± 2,53 4,43 ± 1,80
sVCAM-1 нг/мл 693 ± 288 490 ± 220* 815 ± 235 792 ± 249 724 ± 346 718 ± 353,3
Холестерин (мг/дл) 185 ± 20 149 ± 23** 189 ± 34 163 ± 35,7** 184,5 ± 18,4 182 ± 12,75
Триглицериды (мг/дл) 143 ± 53 114 ± 38** 152 ± 42 116 ± 30** 146 ± 26,7 149 ± 40,18
ЛПВП (мг/дл) 33,5 ± 9,7 38,07 ± 7,8** 33,0 ± 8,9 33,2 ± 6,96 36,7 ± 7,9* 33,66 ± 9,69
КАП — кровоток в артериях предплечья; RH% — % изменений кровотока от состояния покоя до максимального кровотока во время реактивной гиперемии; ИЛ-6 — интерлейкин 6; TNF-a — фактор некроза опухолей альфа; sVCAM-1 — растворимая форма молекулы-1 адгезии сосудистых клеток; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности. Показатели представлены как среднее ± СВ; *р < 0,05 и **р < 0,01 до лечения в противовес показателям после лечения.

3.1. Эффекты аторвастатина и витамина Е на эндотелиальную функцию

Кровоток в предплечье в состоянии покоя, максимальный кровоток после назначения нитратов и NTG% остались без изменений во всех группах лечения (табл., рис. 1). Однако показатель RH% существенно возрос в группе аторвастатина (p < 0,01), в группе аторвастатин + витамин Е (p < 0,05), но остался без изменений в группе контроля. Увеличение показателя RH% (дельта-RH%) в группе аторвастатина (45,7) оказалось более значительным, нежели в группе аторвастатин + витамин Е (9,16; р < 0,05) (рис. 1). Максимальный гиперемический кровоток увеличивался только в группе аторвастатина (табл.). Кривые зависимости показателей кровотока от времени на протяжении реактивной гиперемии засвидетельствовали существенное увеличение гиперемического кровотока только в группе, получавшей один аторвастатин, однако данные показатели остались без изменений в других группах (рис. 2).

01

Рисунок 1. Аторвастатин существенно улучшил вазодилятаторную реакцию артерий предплечья на реактивную гиперемию (RH%) у пациентов с сердечной недостаточностью, тогда как данный эффект был несколько снижен путем совместного назначения витамина Е. Вазодилятаторная реакция артерий предплечья на прием нитратов (NTG%) осталась без изменений во всех группах исследования. Черные колонки: до лечения; белые колонки: после лечения; *р < 0,05 и **р < 0,01; НДр = без значимых изменений, несмотря на лечение.

img 2

3.2. Эффекты аторвастатина и витамина Е на маркеры воспаления

Сывороточные уровни фактора некроза опухолей альфа существенно уменьшились в группе монотерапии аторвастатином (p < 0,05), но остались без изменений в группе контроля и комбинации аторвастатина с витамином Е (табл. и рис. 3). Аналогично сывороточные уровни растворимой молекулы адгезии сосудистых клеток (sVCAM-1) существенно уменьшились только в группе лечения одним аторвастатином (p < 0,05), оставаясь без изменений в группе контроля и комбинации аторвастатина с витамином Е (табл. и рис. 4).


03

Рисунок 3. Прием аторвастатина значительно уменьшил сывороточные уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) у пациентов с сердечной недостаточностью, однако подобных изменений в группе аторвастатин + витамин Е и контрольной группе не наблюдалось. Черные колонки: до лечения; белые колонки: после лечения; *р < 0,05; НДр = без значимых изменений, несмотря на лечение.




04

Рисунок 4. Аторвастатин существенно снизил сывороточные уровни sVCAM-1 у пациентов с сердечной недостаточностью, однако подобных изменений в группе аторвастатин + витамин Е и группе контроля зафиксировано не было. Черные колонки: до лечения; белые колонки: после лечения; *р < 0,05; НДр = без значимых изменений, несмотря на лечение.



Уровни ИЛ-6 существенно снизились только в группе монотерапии аторвастатином (p < 0,05), оставаясь без изменений в других группах (табл. и рис. 3).

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что лечение низкими дозами аторвастатина улучшает вазодилятаторную реакцию артерий предплечья в ответ на реактивную гиперемию и снижает сывороточные уровни ИЛ-6, TNF-α и sVCAM-1 у пациентов с сердечной недостаточностью. Упомянутым положительным эффектам аторвастатина частично препятствовало назначение витамина Е.

4.1. Воспаление и сердечная недостаточность: роль аторвастатина

У пациентов с сердечной недостаточностью пораженный миокард является основным источником провоспалительных цитокинов, активно задействованных в патофизиологических механизмах сердечной недостаточности. Кроме того, уровни TNF-α повышаются у пациентов с конечной стадией СН, независимо от ее причины, оказывая непосредственное влияние на эндотелиальную функцию. Цитокины ухудшают сократимость миокарда в результате воздействия на бета-адренергические рецепторы и внутриклеточный гомеостаз кальция. Цитокины также индуцируют структурные изменения в миокарде и, возможно, стимулируют апоптоз кардиомиоцитов, а также активируют металлопротеиназы, что способствует процессу ремоделирования сердца.

Статины уменьшают воспалительный процесс, независимо от их влияния на холестерин ЛПНП, они также уменьшают экспрессию некоторых молекул адгезии непосредственно или косвенно через снижение уровней цитокинов в плазме. Однако роль липидоснижающего лечения при СН является спорной, к тому же имеются сообщения, что у больных СН с повышенными уровнями холестерина ЛПНП прогноз благоприятнее, нежели у пациентов с более низкими его уровнями. Однако не известно, влияет ли лечение аторвастатином на прогноз у таких пациентов в связи со снижением экспрессии провоспалительных цитокинов или влиянием на экспрессию молекул адгезии, особенно если у пациентов уровни холестерина относительно нормальные.

В данном исследовании оценивались эффекты лечения аторвастатином на воспалительный процесс у пациентов с сердечной недостаточностью ишемического генеза и нормальными уровнями холестерина. Мы засвидетельствовали, что лечение аторвастатином (10 мг/день на протяжении 4 недель) заметно улучшает эндотелиальную функцию и снижает сывороточные уровни ИЛ-6 и TNF-α, а также концентрацию растворимой формы VCAM-1 у пациентов с сердечной недостаточностью и нормальными уровнями холестерина.

4.2. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности:

Сердечная недостаточность ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, которая может быть следствием различных механизмов, таких как повышение уровня цитокинов (например, фактор некроза опухолей альфа), нарушение экспрессии NO-синтазы, нарушение эндотелиально-рецепторно-сигнальных путей трансдукции и повышение активности ангиотензин-превращающего фермента, в результате чего повышается распад брадикинина. Вазодилятаторным эффектам оксида азота при СН также противодействуют повышение уровня эндотелий-зависимых вазоконстрикторных средств (например, циклооксигеназозависимый фактор), а также окисленные ЛПНП. Раньше мы уже засвидетельствовали, что хотя собственно атеросклеротический процесс заметно способствует прогрессированию эндотелиальной дисфункции и активации воспалительного процесса у пациентов с ИБС, возможно, именно сердце при СН является важнейшим компонентом подобных изменений у таких пациентов.

Статины улучшают эндотелиальную функцию, активируя экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, уменьшая захват и синтез окисленных ЛПНП, подавляя синтез сосудистого аниона супероксида и повышая уровни естественных антиоксидантов. В результате всех этих механизмов статины повышают биодоступность оксида азота как путем усиленной его продукции, так и угнетения его оксидативной инактивации.

В данном исследовании мы засвидетельствовали, что лечение аторвастатином (10 мг/день на протяжении 4 недель) усилило гиперемическую реакцию артерий предплечья, что свидетельствует об улучшении эндотелиальной функции у пациентов с ишемической СН и нормальными уровнями холестерина. Кроме того, существенная корреляция между индуцируемыми статинами изменениями воспалительного статуса и соответствующим улучшением эндотелиальной функции свидетельствует о существовании патофизиологической взаимосвязи между эндотелиальной функцией и воспалительным процессом при сердечной недостаточности.

4.3. Витамин Е, эндотелиальная функция и воспалительный процесс

Свободные радикалы являются важным фактором, способствующим декомпенсации миокарда при СН, тогда как несколько факторов, ассоциирующихся с СН (например, усиление стимуляции цитокинов), способствуют повреждению пероксидазами. Витамин Е, жирорастворимый антиоксидант, улучшает эндотелиальную функцию и ослабляет воспалительный процесс у пациентов с факторами риска атеросклероза, тогда как его роль при СН не определена.

Комбинированное использование витамина Е и симвастатина имеет преимущества перед монотерапией симвастатином в плане улучшения эндотелиальной функции у пациентов с гиперхолестеринемией, и это является следствием аддитивных антиоксидантных эффектов витамина Е к плейотропным эффектам симвастатина. Однако более новые исследования засвидетельствовали, что комбинированное назначение антиоксидантных витаминов и симвастатина или правастатина не улучшало эндотелиальную функцию у пожилых пациентов с гиперхолестеринемией. Такое противоречие может быть следствием возрастных структурных изменений сосудов, которые могут способствовать ухудшению реакции эндотелиальных клеток на лечение статином. Кроме того, описанные отличия эндотелиальной функции между молодыми и пожилыми пациентами с гиперхолестеринемией можно частично объяснить снижением синтеза и высвобождения NO и его повышенным распадом под воздействием свободных радикалов кислорода. Недавно роль комбинированного назначения статинов и витамина Е была подвергнута сомнению, поскольку добавление витамина Е к симвастатину было сопряжено с усугублением прогноза пациентов с ИБС. Кроме того, обновленные данные свидетельствуют, что высокие дозы витамина Е (≥ 400 МЕ/день) могут повышать смертность от всех причин, возможно, как следствие прооксидантного эффекта витамина в указанной дозе.

Это первое исследование, в котором изучался эффект 4-недельного лечения витамином Е (400 МЕ/день) на индуцируемое аторвастатином улучшение эндотелиальной функции и воспалительный процесс у пациентов с ишемической сердечной недостаточностью и нормальными уровнями холестерина. Мы обнаружили, что положительное влияние лечения аторвастатином на вазодилятаторную реакцию артерий предплечья в ответ на реактивную гиперемию, а также на провоспалительные цитокины и экспрессию молекул адгезии снижалось при сопутствующем назначении витамина Е.

4.4. Выводы

В данном исследовании было засвидетельствовано, что 4-недельное лечение низкой дозой аторвастатина улучшает вазодилятаторную реакцию артерий предплечья в ответ на реактивную гиперемию и ослабляет воспалительный процесс посредством снижения экспрессии провоспалительных цитокинов ИЛ-6, TNF-α и sVCAM-1 у больных ишемической сердечной недостаточностью с нормальными уровнями холестерина. Однако, когда к такому лечению добавлялся витамин Е, положительные эффекты аторвастатина сглаживались. Необходимы крупномасштабные рандомизированные исследования для однозначного определения роли только статинов, а также их комбинации с антиоксидантными витаминами у пациентов с сердечной недостаточностью.

Подготовил Владимир Павлюк