КОНСУЛЬТАНТ
ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ СТАТИНЫ ПРЕПАРАТАМИ ВЫБОРА ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА?
Сокращенное изложение
|
Обоснование Диапазон препаратов выбора при рассеянном склерозе (РС) остается ограниченным. Иммуномодулирующие средства глатирамер ацетат и бета-интерфероны обеспечивают лишь частичный эффект, заключающийся в снижении частоты обострений, замедлении прогрессирования болезни и ограничении количества и объема демиелинизирующих очагов на МРТ. Иммуносупрессор митоксантрон одобрен для лечения активных форм рецидивирующе-ремиттирующего или вторично прогрессирующего РС, однако его использование ограничено в связи с потенциальной кардиотоксичностью. Следовательно, необходим поиск новых эффективных препаратов с минимальными побочными эффектами. Последние достижения Уже есть доказательства, что статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы) обладают иммуномодулирующими эффектами. Последние сообщения подтверждают, что они способствуют регрессу хронического и рецидивирующего экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита на животных моделях РС, а также предотвращают его развитие. Более того, эксперименты на иммуноцитах человека in vitro продемонстрировали, что иммуномодулирующий профиль статинов сопоставим с бета-интерферонами. Открытое клиническое исследование симвастатина при РС засвидетельствовало достоверное уменьшение количества и объема новых демиелинизирующих очагов на МРТ и благоприятный профиль безопасности. Что дальше? Очевидным преимуществом статинов перед существующими направлениями терапии РС является их дозирование и путь введения. Данные препараты могут принести пользу таким пациентам при использовании как в виде монотерапии, так и в качестве альтернативы общепринятым протоколам модификации течения болезни. Поскольку доказательств положительных эффектов статинов при РС в настоящее время пока не достаточно, необходимы крупномасштабные контролированные клинические исследования. Первое из них начнется в ближайшее время. |
Рассеянный склероз (РС) относится к самым распространенным хроническим неврологическим заболеваниям, он приводит к инвалидизации преимущественно молодых лиц, в настоящее время поразив более 1,5 миллиона человек во всем мире. Наше понимание его патогенеза в последние годы значительно улучшилось. Поэтому, несмотря на то что уже появился ряд новых интересных альтернативных подходов к лечению указанной патологии, есть необходимость в дополнительных терапевтических подходах.
Экспериментальные данные
Широко применяющиеся липидоснижающие лекарства класса статинов подавляют главный регуляторный фермент биосинтеза холестерина, снижая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Профиль их безопасности (согласно практически 20-летним наблюдениям) — благоприятный. Нечастыми, но тем не менее, непредвиденными побочными эффектами остаются гепатотоксичность (менее 3%) и миопатия (0,1–0,5%). Рабдомиолиз является самой тяжелой формой поражения мышц, связанной с применением статинов, хотя он развивается крайне редко.
На протяжении многих лет считалось, что статины являются сильными иммуномодуляторами, но только недавно выяснилось, что они могут представлять потенциальный интерес в терапии РС. Данные препараты облегчают и даже предотвращают симптоматику болезни на некоторых экспериментальных животных моделях аутоиммунного энцефаломиелита. При этом наблюдалось смещение от провоспалительных до противовоспалительных состояний. Более того, исследования с лимфоцитами периферической крови человека in vitro засвидетельствовали, что противовоспалительный эффект симвастатина, ловастатина и мевастатина сопоставим с интерфероном β-1а; тем не менее прослеживались также и определенные провоспалительные эффекты, вызванные секрецией интерферона-γ и интерлейкина-12. Комбинация статинов и интерферона β-1а обеспечивает дополнительные кумулятивные противовоспалительные эффекты.
Клинические данные
Два небольших исследования терапевтических эффектов статинов при РС уже представлены. Sena et al. приводят данные небольшого открытого исследования ловастатина при данном заболевании. Семь пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим типом течения и как минимум 2 обострениями за последние 2 года принимали 20 мг ловастатина на протяжении 12 месяцев. Хотя достоверных клинических и МРТ-изменений не обнаруживалось, в исследуемой группе не отмечалось каких-либо побочных эффектов. Vollmer et al. провели 2 фазу открытого исследования симвастатина при РС. 28 больных с рецидивирующе-ремиттирующим типом течения РС как минимум с одним очагом на одной из трех ежемесячных МРТ-томограмм с гадолиниевым усилением лечились на протяжении 6 месяцев симвастатином в суточной дозе 80 мг. Серийная МРТ проводилась на 4, 5 и 6 месяце лечения. Наблюдалось 44% снижение среднего количества (р < 0,0001) и 41% уменьшение среднего объема (р = 0,0018) новых очагов, усиленных гадолинием. В данном непродолжительном исследовании не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов или клинических изменений. Включенные больные проходили скрининг на предмет высокой МРТ-активности заболевания перед началом лечения, но поскольку как в данных Sena, так и Vallmer не было плацебо-групп, сохраняется возможность того, что положительные результаты отражают регрессию до средних величин. Очевидно, для последующей оценки статинов при РС потребуются проспективные, плацебо-контролированные исследования 2 и 3 фаз, а также изучение их эффекта в комбинации с препаратами, одобренными для лечения указанного заболевания. В них предстоит выяснить, являются ли статины — как при моно-, так и комбинированной терапии — препаратами выбора для лечения РС. Скоро должно начаться многоцентровое, плацебо-контролированное исследование снижения риска рецидивирования РС под влиянием аторвастатина в дозе 80 мг/сут. у больных после первого обострения (с клинически изолированным синдромом).
Механизм действия
Точный механизм действия статинов до сих пор не известен. Есть вероятность ГМГ-КоА-зависимых эффектов, а также непосредственного влияния на иммунные рецепторы. При подавлении продукта ГМГ-КоА мевалоната также нарушается синтез других важных промежуточных метаболитов пути биосинтеза холестерина (рисунок 1). Фарнезилпирофосфат и геранилгеранилпирофосфат являются важными липидными фиксаторами для посттрансляционной модификации ряда белков, включая мелкие ГТФ-связывающие протеины Ras, Rac и Rho. Только такая липидная фиксация — изопренизация — способствует последующей активации и мембранной транслокации упомянутых белков, что остается ключевым для многих клеточных функций, например, поддержания формы, подвижности, секреторной активности, дифференциации и пролиферации клетки. Таким образом, предотвращение изопренизации Rho статинами индуцирует накопление неактивных молекул Rho в цитозоле и подавляет клеточные функции, ключевые в активации различных типов клеток, включая энцефалитогенные лейкоциты. Например, статины блокируют индуцируемую интерфероном-γ транскрипцию трансактиватора 2 класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), регулирующего экспрессию практически всех генов класса 2 ГКГ и в дальнейшем подавляющего активацию Т-лимфоцитов.
Практически все иммуномодулирующие эффекты статинов, включая опосредованные через угнетение изопренизации мелких ГТФ-связывающих белков, могут блокироваться при лечении L-мевалонатом, продуктом ГМГ-КоА редуктазы, на основе чего можно полагать, что индуцированная данными препаратами иммуномодуляция реализуется путем торможения мевалонатного пути. Однако при этом имеет место как минимум одно исключение. Статины непосредственно подавляют антиген-1 лейкоцитарных функций (LFA), молекулы клеточной адгезии, играющие ключевую роль в активации и миграции Т-клеток в головной мозг. Иммунологические эффекты статинов представлены в таблице 1.
|
Подавление экспрессии и секреции провоспалительных цитокинов Смещение цитокинов от Т-хелперов 1 до Т-хелперов 2 Подавление экспрессии генов класса 2 ГКГ Подавление пролиферации макрофагов Угнетение экспрессии молекул адгезии Подавление экспрессии и секреции матриксных металопротеиназ Угнетение секреции хемокинов Подавление экспрессии хемокиновых рецепторов Угнетение активации В-лимфоцитов Подавление пролиферации Т-клеток Угнетение миграции лимфоцитов Опосредование нейропротекции |
Различные статины могут оказывать нейропротекторный эффект путем предотвращения эксайтотоксичности. Данное наблюдение может быть особенно важным, поскольку скорее всего нейродегенерация, а не воспаление, рассматриваются в роли ведущего патогенетического механизма РС на поздних клинических и патоморфологических стадиях упомянутой болезни.
Вывод
За последние годы удалось достичь значительных успехов в понимании роли клеточных и гуморальных иммунных реакций в патогенезе РС. Нацеливание фармакотерапии с помощью статинов на важные элементы иммунологического каскада, приводящего к поражению нейрональной и глиальной ткани, потенциально имеет несколько преимуществ перед лечением традиционными препаратами. Их можно принимать перорально, они характеризуются синергизмом с одобренными лекарствами, модифицирующими течение болезни, и благоприятным профилем безопасности.
