РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность ранней интенсивной терапии статином при острых коронарных синдромах Мета-анализ рандомизированных контролированных исследований

Сокращенное изложение

E. Hulten, J. L. Jackson, K. Douglas et al.
Arch Intern Med. 2006  ;166  :1814–1821

Было четко засвидетельствовано, что статины (ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А), снижают смертность и заболеваемость у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Однако не полностью доказано, что они обеспечивают кратковременный положительный эффект при инициации лечения сразу после госпитализации пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Статины снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в большей степени, чем предполагается после снижения только уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Помимо указанного эффекта (снижение уровня Х-ЛПНП и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности) статины также обладают так называемыми плейотропными эффектами, положительно влияющими на клинические последствия у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. К упомянутым эффектам относятся: стабилизация атеросклеротической бляшки, противовоспалительный эффект, антитромбогенное действие, улучшение эластичности артерий, снижение артериального давления и модуляция эндотелиальной функции.

Целью нашего исследования являлось проведение систематического обзора литературы с целью уточнения вопроса: снижает ли ранняя интенсивная терапия статином риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС?

МЕТОДЫ

Поиск в литературе

Мы провели поиск в базах данных PubMed, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SciSearch, PASCAL и International Pharmaceutical Abstracts (IPA), а также Cochrane Controlled Trials Register, чтобы найти соответствующие статьи, опубликованные на разных языках с января 1974 года по ноябрь 2005 года.

Выбор исследований

В анализ включались рандомизированные контролированные исследования у взрослых, в которых сравнивались эффекты ранней интенсивной терапии статином с контрольной ветвью в пределах 14 дней с момента госпитализации по поводу ОКС. Лечение статином считалось ранним, если оно начиналось в пределах 14 дней после госпитализации по поводу ОКС. Терапия считалась интенсивной, если препарат назначался в дозе, превышающей традиционную, рекомендуемую для рутинного лечения согласно директивам Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ).

Отбор данных

Производился отбор исследований в зависимости от их характеристик (автор, год, страна, дизайн, продолжительность, название статина и доза, препарат сравнения или плацебо, время до начала терапии статином, продолжительность наблюдения и размер выборки) и особенностей пациентов (возраст, пол, исходные уровни Х-ЛПНП и уровни Х-ЛПНП в динамике). Отбиравшиеся клинические последствия включали комбинированную первичную конечную точку из каждого исследования в дополнение к индивидуальным конечным точкам смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и госпитализации по поводу рецидивирующей ишемии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Поиск в литературе

В данный мета-анализ было включено 17 963 субъекта из 13 исследований.

В отобранных для данного анализа исследованиях сравнивалось лечение статином с плацебо (9 исследований), с плацебо на протяжении 4 месяцев с последующим переходом на низкую дозу статина (1 исследование), низкой дозой статина (1 исследование) и стандартным лечением на усмотрение врача (2 исследования). Четыре исследования были международными, многоцентровыми; 1 исследование представляло собой многоцентровый проект в Нидерландах, а остальные проводились как одноцентровые в Австралии, Германии, Бельгии, Канаде, Италии, Японии, Турции и Нидерландах. Среднее число участников в каждом испытании составляло 135 (от 60 до 4497). Исследуемыми статинами выступали аторвастатин* в дозе 80 мг (3 исследования), аторвастатин в дозе 20 мг (1 исследование), правастатин в дозе 40 мг (6 исследований), флювастатин в дозе 80 мг (2 исследования) и симвастатин в дозе 80 мг (1 исследование). Время до начала терапии статином колебалось от 1 до 14 дней (в среднем 4 дня). В качестве приоритетной первичной конечной точки во всех исследованиях анализировались показатели смертности, рецидивирующего ИМ и повторной госпитализации по поводу ОКС. Средняя продолжительность наблюдения в динамике достигала 6 месяцев (от 1 до 48 месяцев). Средний возраст пациентов составлял 60 лет, 76% участников были мужчинами. В таблице 1 приводится подробная информация для каждого из исследований.

Сокращения. НД — не доступно; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

*Дни после госпитализации по поводу ОКС.

Синтез количественных данных

Комбинированная первичная конечная точка для всех исследований включала смерть, рецидивирующую ишемию и повторный ИМ. В шести исследованиях в первичную конечную точку включалась также реваскуляризация путем чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования. В 3 исследованиях реваскуляризация принималась за вторичную конечную точку, а в 4 исследованиях не оценивалось влияние на частоту реваскуляризации.

На протяжении первых 4 месяцев лечения не отмечалось снижения совокупного показателя всех сердечно-сосудистых катастроф (рис. 1). К шестому месяцу уже прослеживалось значительное снижение общей частоты сердечно-сосудистых явлений (СР 0,76; 95% ДИ 0,70–0,84) (таблица 2), и такой положительный эффект сохранялся на протяжении 24 месяцев (СР 0,81; 95% ДИ 0,77–0,87) (рис. 1). Общее совокупное соотношение риска для 24 месяцев составляло 0,84 (95% ДИ 0,76–0,94) (таблица 2, рис. 2).

Таблица 2. Совокупные соотношения риска (СР)
для любого сердечно-сосудистого эпизода на протяжении 24 месяцев

ДИ — доверительный интервал.

При анализе в подгруппах (таблица 3) на протяжении 24 месяцев наблюдения в динамике отмечалось снижение сердечно-сосудистой смертности (СР 0,76; 95% ДИ 0,66–0,87) и частоты рецидивирующей ишемии (СР 0,68; 95% ДИ 0,50–0,92), но не ИМ (СР 0,89; 95% ДИ 0,60–1,33). Для показателей сердечно-сосудистой смертности и ишемии положительный эффект появился после 4 месяцев лечения, а впоследствии поддерживалось относительно стабильное соотношение риска (рис. 2).

Таблица 3. Совокупные соотношения риска (СР) для подгрупп на протяжении 24 месяцев

ДИ — доверительный интервал.

В группах, которым назначалась ранняя интенсивная терапия статином (среднее снижение уровня Х-ЛПНП 0,88 ± 0,23 ммоль/л) отмечалось существенно более выраженное снижение уровня Х-ЛПНП по сравнению с контролем (среднее снижение уровня Х-ЛПНП 0,16 ± 0,31 ммоль/л, Р < 0,001).

Безопасность

Анализ безопасности засвидетельствовал сопоставимую переносимость интенсивной терапии статинами и контрольного лечения. Среди 17 963 пациентов было зарегистрировано только 3 случая рабдомиолиза (все пациенты получали высокую дозу симвастатина). Частота гепатитов в группе интенсивной терапии оказалась несколько выше в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (3,3% в группе интенсивной терапии аторвастатином в противовес 1,1% в группе правастатина (контроль) и исследовании MIRACLE (2,5% в противовес 0,6%), однако какой-либо разности в исследованиях FLORIDA, PACT и PAIS зарегистрировано не было. В таблице 4 представлена частота побочных эффектов во всех 14 исследованиях.

Комментарий

Данный систематический обзор обеспечивает доказательства того, что раннее назначение интенсивной терапии статином ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых катастроф, особенно сердечно-сосудистой смерти, нестабильной стенокардии и реваскуляризации, при условии начала лечения в пределах 14 дней с момента госпитализации по поводу ОКС. Положительные эффекты лечения проявлялись через 4 месяца и сохранялись на протяжении 2 лет. На протяжении тех же 2 лет отмечалось практически 20% снижение риска коронарного эпизода. Не было веских доказательств того, что снижение уровня Х-ЛПНП влияло на полученные результаты.

Наши данные подобны полученным в последнем мета-анализе, в котором исследовались эффекты статинов при ОКС. Аналогично нашим данным Briel и соавт. не выявили доказательств положительного эффекта на протяжении первых 4 месяцев лечения. Данная находка не является неожиданностью, поскольку одним из потенциальных положительных эффектов статинов может быть стабилизация бляшки, однако для проявления данного эффекта может потребоваться несколько месяцев. Кроме того, в большинстве исследований в первые несколько месяцев после начала лечения произошло относительно немного катастроф.

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 в качестве контрольного лечения применялся правастатин в дозе 40 мг, в исследовании PACT для интенсивной терапии использовалась относительно низкая доза статина (20 мг правастатина, затем — 40 мг), что частично объясняет, почему в данных исследованиях не прослеживалось настолько выраженное снижение риска, как в других исследованиях с использованием более агрессивной терапии, нежели в исследовании PACT, или менее строгий контроль, чем в исследовании PROVE IT-TIMI 22.

Есть несколько ограничений к проведению такого мета-анализа. Во-первых, были признаки значительной статистической гетерогенности. Не совсем правильно сводить вместе результаты вмешательств, в которых использовались различные дозы или типы статинов (поскольку известно, что статины обладают различной мощностью и эффектами).

Во-вторых, количество исследований ограничено. Это снижает вероятность выявить предвзятость публикации и провести стратификационный анализ.

В-третьих, наши результаты засвидетельствовали общее снижение частоты всех сердечно-сосудистых катастроф и рецидивирующей ишемии, но не повторного ИМ или сердечно-сосудистой смерти. Такая непоследовательность находок была непредсказуемой. Мы предполагали, что если статины повлияют на показатели смертности от всех причин, вмешательство также должно снижать частоту повторного ИМ. Хотя в исследованиях регистрировалась частота смерти, сердечно-сосудистой смерти, инсульта и многих других клинических последствий, таких как чрескожная реперфузия и АКШ, возможно, что статины могут обладать еще каким-либо благоприятным эффектом в плане снижения смертности, который в данных исследованиях не изучался. Также возможно, что не прослеживалось снижение частоты ИМ в результате случайной ошибки или небольшого количества проанализированных исследований.

В-четвертых, было бы лучше провести совокупный анализ индивидуальных данных пациентов по каждому из упомянутых исследований. Мы рекомендуем, чтобы такой анализ был проведен.

Следует отметить, что исследования засвидетельствовали, что пациенты с большей вероятностью продолжают принимать препараты после выписки из стационара, если данные медикаменты были назначены во время лечения в стационаре. В одном исследовании комплайенса к медикаментозному лечению 77% пациентов, которые начали лечение статином в стационаре, продолжали его прием, по сравнению с 40% пациентов, начавших лечение статином после выписки. Повышение комплайенса к приему статина ассоциируется с улучшением показателей холестеринового обмена и снижением смертности пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Клиницисты зачастую избегают назначать интенсивную терапию статином, поскольку боятся, что высокие дозы приведут к возрастанию частоты побочных эффектов или у пациентов с незначительным повышением Х-ЛПНП его уровень снизится ниже теоретически безопасного порога. Наше исследование засвидетельствовало, что в группах интенсивного лечения статином и контроля частота гепатитов, миозитов и рабдомиолиза была сопоставимой. Серьезные побочные эффекты развивались редко (таблица 4). Недавний анализ 49 завершенных исследований аторвастатина засвидетельствовал, что доза аторвастатина 80 мг по сравнению с дозой 10 мг безопасна и хорошо переносится. Кроме того, в анализе исследования PROVE IT-TIMI 22 не отмечалось отрицательного влияния на безопасность при более низких достигнутых уровнях Х-ЛПНП (<1,04 ммоль/л). В действительности у пациентов, достигших уровней Х-ЛПНП 1,04–1,55 ммоль/л и ниже (<1,04 ммоль/л), сердечных катастроф было меньше, нежели во всех других группах. В исследовании IDEAL изучалась интенсивная терапия статином у 8888 амбулаторных пациентов с анамнезом ИМ и никакой разности в частоте побочных эффектов при интенсивном режиме и низких дозах статина не отмечалось. Данные относительно безопасности в сочетании с недавними биологическими данными, свидетельствующими о замедлении прогрессирования атеросклероза и снижении уровня высокочувствительного СРП у пациентов, получающих высокую дозу статина, свидетельствуют в пользу применения такой дозы статина у пациентов с ОКС.

Таблица 4. Побочные эффекты в группе интенсивного лечения статином и группе контроля

Сокращения. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; НП — не применялось.

Подводя итог, следует отметить, что имеющиеся данные поддерживают раннее лечение высокой дозой статина у пациентов с ОКС. Хотя иногда нужно 6 месяцев, чтобы положительный эффект начал проявляться, наши данные свидетельствуют о стабильном 20% снижении частоты сердечно-сосудистых катастроф как минимум на протяжении 2 лет. Режим дозирования, который в настоящее время подкреплен самыми вескими доказательствами благоприятного эффекта, это 80 мг аторвастатина, который назначается в пределах 14 дней с момента госпитализации по поводу ОКС.

Подготовил Владимир Павлюк

• *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.