VADEMECUM

РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Сокращенное изложение

Marvin Moser, John F. Setaro
N Engl J Med 2006;355:385-92.

Женщина в возрасте 70 лет с длительным анамнезом артериальной гипертензии (АГ) пришла для планового поликлинического осмотра. Она принимает атенолол (100 мг в сутки), гидрохлортиазид (12,5 мг в сутки), лизиноприл (40 мг в сутки) и ибупрофен (400 мг два раза в день по поводу остеоартрита). Пациентка не курит и не употребляет алкоголь. Индекс массы тела составляет 32 кг/м². Уровни систолического и диастолического артериального давления (АД), измеренные трижды в положении сидя, колеблются в пределах 164–170/ 92–96 мм рт. ст., а частота пульса составляет 72 удара в минуту. При исследовании глазного дна выявлено сужение артериол. При обследовании сердечно-сосудистой системы изменений не обнаружено. Нет абдоминальных шумов. Уровень калия в сыворотке крови 3,8 ммоль/л, а креатинина — 106 мкмоль/л; нет микроальбуминурии. Какова тактика последующего обследования и лечения данной пациентки?

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Под резистентной или рефрактерной подразумевается гипертензия при уровнях АД как минимум 140/90 мм рт. ст., а у пациентов с сахарным диабетом или патологией почек (то есть уровнем креатинина выше 133 мкмоль/л или суточной протеинурией более 300 мг) — как минимум 130/80 мм рт. ст., несмотря на соблюдение схемы лечения как минимум с тремя антигипертензивными средствами, включая диуретик. Диагноз резистентной гипертензии не может быть установлен пациентам, у которых АГ обнаружена недавно, или еще не получавших лечение, независимо от уровней АД.

Данные о распространенности резистентной гипертензии неоднозначны. В крупномасштабных клинических исследованиях с титрацией препаратов до достижения целевого уровня АД уровень диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. достигался приблизительно у 90% пациентов, а систолического АД ниже 140 мм рт. ст. — всего у 60% пациентов. Впрочем, пациенты без ранее определенного ответа на лечение не соответствовали всем перечисленным критериям резистентной АГ. Резистентная систолическая АГ чаще встречается у пациентов старше 60 лет, нежели в молодом возрасте.

У пациентов с неконтролированной АГ чаще поражаются органы-мишени, а риск сердечно-сосудистых осложнений выше, чем при достижении целевых уровней АД. Риск сердечной недостаточности, инсульта и почечной недостаточности зависит от степени повышения АД. Другие факторы риска, такие как сахарный диабет и дислипидемия, обусловливают последующее повышение риска сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов.

В статье рассматриваются подходы к обследованию и лечению пациентов с резистентной АГ, а также гипертензией, сложно поддающейся контролю. Факт последней констатируется в случаях стойкого повышения АД, несмотря на лечение двумя или тремя препаратами, при несоответствии строгим критериям резистентной АГ. Гипертензия, плохо поддающаяся контролю, встречается значительно чаще, нежели резистентная АГ.

СТРАТЕГИИ И ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

Формальных исследований по лечению пациентов с резистентной АГ и недостаточно контролированной гипертензией немного. Стратегии лечения преимущественно базируются на наблюдениях специализированных клиник. Тщательная оценка расположенности пациента к терапии и адекватности лечения, а также особенностей образа жизни часто позволяет выявлять факторы рефрактерной АГ. Следует рассматривать также вероятность вторичных причин АГ (включая влияние экзогенных веществ). Тем не менее основной причиной АГ является недостаточное лечение. Подход к обследованию больных приведен на рисунке 1.

ДИАГНОСТИКА

Уровень АД следует измерять после пребывания пациента в покое на протяжении 5 минут в положении сидя. Рука должна находиться на уровне сердца. Следует пользоваться откалиброванным прибором с соответствующим размером манжеты. Если манжета слишком узкая или слишком короткая, зарегистрированные показатели могут быть ложно повышенными (как правило, на 5–15 мм рт. ст. для систолического АД). Пациента нужно спросить, курил ли он на протяжении последних 15–30 минут, поскольку курение может вызывать повышение систолического АД на 5–20 мм рт. ст. Рекомендуется также избегать употребления кофе, хотя повышение систолического АД после приема чашечки кофе с кофеином, как правило, составляет всего лишь 1–2 мм рт. ст. Длительное курение или употребление кофе не вызывают стойкого повышения АД.

Диагноз резистентной АГ устанавливается как минимум в двух или трех случаях регистрации повышенного АД в кабинете врача или дома, несмотря на соблюдение схемы лечения, включающей три препарата. Впрочем, если уровень АД превышает 160/100 мм рт. ст., для постановки диагноза нет необходимости в дополнительных измерениях. Обследование (в том числе физикальное исследование и лабораторные анализы) направлено на поиск признаков поражения органов-мишеней, связанного с гипертензией (табл. 1), а также других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. О перегрузке объемом и повышении симпатического тонуса, нередко имеющих место у пациентов с неконтролированным АД, может свидетельствовать наличие тахикардии. Оценка уровней ренина может стать полезной в диагностике вторичных причин гипертензии.

Taблица 1. Рекомендуемый объем обследования пациентов с гипертензией
(адаптировано с учетом рекомендаций JNC-7, 2003)

У некоторых пациентов с подозрением на резистентную АГ уровень АД дома оказывается нормальным. Такой феномен носит название транзиторной („белого воротничка”) резистентной офисной АГ. Повторные измерения АД дома или 24-часовое амбулаторное мониторирование позволяют дифференцировать указанный тип гипертензии и истинно резистентную АГ. Указанные методы исследования показаны пациентам со стойким повышением АД в кабинете врача, но без признаков поражения органов-мишеней. В одном исследовании у трети пациентов с предполагаемой резистентной АГ средний уровень АД за 24 часа или при регистрации на дому оказался ниже 130/85 мм рт. ст. Имеются доказательства, что уровни АД, зарегистрированные на дому или при 24-часовом амбулаторном мониторировании, более тесно взаимосвязаны с поражением органов-мишеней, таких как левый желудочек, нежели показатели, зафиксированные в кабинете врача. Тем не менее офисная АГ, или гипертензия „белого воротничка”, не является доброкачественной, и ее не следует игнорировать.

У пожилых пациентов диагноз рефрактерной гипертензии может быть установлен при неточных измерениях АД вследствие выраженного склероза крупных артерий (псевдогипертензия). Данное состояние следует заподозрить в случаях, когда пульс на радиальных артериях пальпируется, несмотря на окклюзию манжетой плечевой артерии (прием Ослера), хотя указанный признак не является специфическим. Наличие псевдогипертензии можно подтвердить только при помощи внутриартериального измерения АД.

РАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ЛЕЧЕНИЮ

Поскольку для диагностики резистентной гипертензии необходимо зарегистрировать повышение АД на фоне приема как минимум трех препаратов в предписанных дозах, расположенность пациента к лечению и адекватность дозирования нужно оценивать рутинно. По данным ряда исследований, более чем у 50% пациентов с плохо контролированной гипертензией при повторных визитах к врачу дозы препаратов не корригировались. Некоторые пациенты принимают препараты в дозах ниже предписанных по экономическим или каким-либо другим соображениям. Важным фактором низкой расположенности к назначенной терапии могут быть также побочные эффекты препаратов. О вероятной низкой расположенности свидетельствуют пропуски очередных визитов к врачу, отсутствие фармакодинамических эффектов рекомендованных препаратов (например, присутствие тахикардии, несмотря на назначение бета-блокаторов или верапамила). Но выявление и объективное подтверждение низкой расположенности к лечению часто сопровождается трудностями.

ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

При опросе пациентов следует обязательно поинтересоваться возможным приемом лекарственных препаратов или других средств, способных повышать АД или ослаблять эффекты антигипертензивных средств. К таким веществам относятся, в частности, симпатомиметики (эфедрин, адреналин, кокаин, амфетамины), фитодобавки (женьшень, йохимбин), анаболические стероиды, препараты, подавляющие аппетит, а также эритропоэтин. Однако с приемом перечисленных препаратов связано всего до 2% случаев резистентной гипертензии. Нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы циклооксигеназы могут повышать уровень систолического и диастолического АД на несколько мм рт. ст. Данные препараты нарушают экскрецию натрия с развитием задержки жидкости; они также подавляют местный синтез вазодилятирующих простагландинов в почках. Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и петлевых диуретиков (но не блокаторов кальциевых каналов) зависит от доступности указанных простагландинов. Следует приложить усилия, чтобы отменить прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Тем не менее, если они показаны по причине наличия другой патологии, антигипертензивная терапия может потребовать модификации.

Важно также оценивать характер питания и образ жизни пациента. Резистентность гипертензии к лечению может быть обусловлена избыточным употреблением алкоголя и высоким содержанием натрия (с суточной экскрецией натрия свыше 150 ммоль в день); избыточное употребление соли особенно часто встречается среди пациентов старше 60 лет, чернокожих или пациентов с ожирением, а также патологией почек. Более чем у 40% пациентов с резистентной АГ имеет место ожирение, таким больным может потребоваться повышение доз антигипертензивных средств.

ДИАГНОСТИКА ВТОРИЧНЫХ ГИПЕРТЕНЗИЙ

Следует также рассматривать вероятность того, что причиной гипертензии является определенное фоновое состояние; вторичную АГ часто корригировать не удается, кроме как путем устранения ее причины. В одном из исследований 4000 пациентов с резистентной гипертензией, наблюдавшихся на протяжении 18-летнего периода в территориальном центре, вторичные причины были выявлены у 10% пациентов в целом и у 17% пациентов старше 60 лет. Хроническое поражение паренхимы почек, как правило, являющееся следствием диабетической нефропатии или нефросклероза вследствие гипертензии, является наиболее частой причиной вторичной АГ. Другая возможная причина — атеросклероз сосудов почек, чаще всего развивающийся у пожилых курильщиков. Абдоминальный шум, гипокалиемия или недавнее усугубление тяжести гипертензии могут свидетельствовать в пользу атеросклероза сосудов почек. Скрининг на предмет реноваскулярного заболевания показан в случае отсутствия других причин резистентной АГ, поскольку ангиопластика и стентирование купируют повышенное АД. Однако в случаях реноваскулярной гипертензии, вызванной атеросклерозом, уровень АД часто остается повышенным даже после вмешательства, в отличие от АГ, вызванной более редкой патологией — фибромышечной дисплазией.

В таблице 2 обобщены признаки и методы скринингового обследования на предмет вышеописанных и других причин вторичной гипертензии, таких как первичный альдостеронизм (более распространенный, чем предполагалось ранее), феохромоцитома и синдром сонного апноэ (как недавно доказано, связанный с рефрактерной АГ). В целом решение подвергнуть скринингу пациента с такими нарушениями должно зависеть от данных анамнеза, результатов физикального обследования и основных лабораторных анализов. Вмешательства, направленные на коррекцию указанных нарушений (хирургические операции или лечение антагонистом альдостерона при гиперальдостеронизме, хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы, длительное положительное давление в дыхательных путях при синдроме сонного апноэ), могут значительно снижать, но не всегда нормализировать уровень АД.

^† Положительный результат дексаметазоновой пробы констатируется при отсутствии снижения уровня кортизола в плазме ниже 3 мг/дл после назначения 1 мг дексаметазона.

ЛЕЧЕНИЕ

Пациентам следует рекомендовать постоянно уменьшать употребление натрия, сбрасывать вес (если это необходимо), выполнять умеренные физические нагрузки, уменьшить употребление алкоголя. Степень снижения АД, достигаемая при использовании каждого из указанных подходов, является умеренной, но клинически значимой. Например, при ограничении употребления соли (цель — экскреция натрия с мочой до 100 ммоль в сутки) уровень АД может уменьшиться на 2–8 мм рт. ст., ограничение потребления алкоголя — на 2–4 мм рт. ст., регулярная физическая активность (быстрая ходьба на протяжении 30–45 минут ежедневно) — на 4–9 мм рт. ст.

Достижению расположенности к лечению могут способствовать телефонные контакты с пациентом. Контроль уровня АД улучшался при привлечении медсестер, у которых больше времени для обсуждения потенциальных побочных эффектов препаратов. Использование комбинированной терапии (два препарата в одной таблетке) также может улучшить расположенность и в некоторых случаях уменьшить стоимость предоставленной помощи.

Было проведено немного рандомизированных исследований по определению метода лечения при рефрактерности к антигипертензивной терапии несколькими препаратами; рекомендации преимущественно базируются на физиологических принципах и клиническом опыте. Поскольку у таких пациентов нередко имеет место перегрузка объемом, важнейший терапевтический принцип заключается в добавлении или повышении доз диуретиков; более 60% пациентов с резистентной АГ реагируют на такой подход. Тиазидовые диуретики эффективны в дозах 12,5–25,0 мг в сутки при условии сохранной функции почек. Суточная доза 25–50 мг обеспечивает еще больший эффект снижения АД. Если скорость гломерулярной фильтрации ниже 30–50 мл в минуту (при уровне креатинина выше 1,5 мг/дл), следует назначать петлевые диуретики. Петлевые диуретики короткого действия, такие как фуросемид (в дозе 20–80 мг в день) или буметанид (в дозе 0,5–2,0 мг в день), должны назначаться два или три раза в день. Однократный прием препарата с интермиттирующим натрийурезом может приводить к реактивной задержке натрия вследствие активации ренин-ангиотензиновой системы с неадекватным контролем АД. Диуретики пролонгированного действия, такие как торасемид (2,5–5,0 мг), могут назначаться один раз в день, но их стоимость выше.

Полезным является сочетание препаратов различных классов, каждый из которых обладает одним или более из следующих эффектов: снижение перегрузки объемом (диуретики и антагонисты альдостерона), уменьшение симпатической гиперактивности (бета-блокаторы), снижение сосудистого сопротивления (в связи с подавлением ренин-ангиотензиновой системы с использованием ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина), расслабление гладких мышц (дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, альфа-блокаторы), прямая вазодилятация (гидралазин и миноксидил), хотя последние переносятся значительно хуже. Назначение дополнительного препарата с другим механизмом действия может еще больше снизить уровень АД или нивелировать компенсаторные реакции, индуцированные приемом первого препарата, без увеличения количества побочных эффектов. Например, назначение бета-блокатора или ИАПФ может противодействовать стимуляции ренин-ангиотензиновой системы на фоне терапии диуретиками.

Логичными являются комбинации диуретика с ИАПФ, бета-блокатором или блокатора рецепторов ангиотензина или ИАПФ с антагонистом кальция. Большинство пациентов с резистентной гипертензией уже получает комбинации данных препаратов. В таких случаях может возникать необходимость в повышении дозы или кратности приема препаратов с одного до двух раз в день. Другой вариант — назначение дополнительного препарата, такого как антагонист альдостерона, если пациент уже получает диуретик, ИАПФ и блокатор кальциевых каналов. Определенным препаратам можно отдавать преимущество в случаях сопутствующих заболеваний. Например, дополнительное назначение блокатора рецепторов ангиотензина, бета-блокатора или антагониста альдостерона может иметь смысл в случаях, когда препарат еще не назначен пациенту с сердечной недостаточностью.

На рисунке 2 обобщены подходы к оптимизации медикаментозной терапии у пациентов с резистентной гипертензией. Тем не менее стоит ли прекращать лечение определенными препаратами до назначения других, если терапия при помощи нескольких средств не является адекватной?

Если сохраняется резистентная АГ, пациентам рекомендуется интенсифицировать терапию с помощью препарата другого класса. Например, если больной получает ИАПФ или блокатор рецепторов ангиотензина в комбинации с диуретиком и бета-блокатором, можно добавить дигидропиридиновый антагонист кальция. Если пациент получает ИАПФ или блокатор рецепторов ангиотензина в комбинации с диуретиком и антагонистом кальция, можно добавить бета-блокатор. Практический врач может рассмотреть целесообразность дополнения любой из комбинаций антагонистом альдостерона (но с особой осторожностью при приеме ИАПФ или блокатора рецепторов ангиотензина, учитывая риск гиперкалиемии).

Контроль АД можно оптимизировать приемом комбинированных альфа- и бета-блокаторов (лабеталола и карведилола). В ряде случаев могут потребоваться препараты центрального действия, например, клонидин, альфа-2-адренергические блокаторы, резерпин (в низких дозах) и прямые вазодилятаторы (гидралазин или в редких случаях миноксидил), в зависимости от переносимости. При использовании прямых вазодилятаторов одновременно назначаются высокие дозы бета-блокаторов (метопролол или атенолол) и петлевых диуретиков (фуросемид) во избежание рефлекторной тахикардии и отеков. К настоящему времени уже доказана способность антагониста альдостерона спиронолактона и альфа-блокаторов снижать АД у пациентов с резистентной гипертензией. В то же время имеется недостаточно информации, позволяющей предусмотреть степень последующего снижения АД, ассоциированного с другими механизмами усиления антигипертензивного эффекта терапии; клинический опыт позволяет прогнозировать снижение систолического АД на 5–10 мм рт. ст.

Необходимость направления к специалисту по гипертензии может возникать у пациентов с трудностями контроля уровня АД даже при оценке расположенности, адекватности дозы, а также других возможных факторов ухудшения состояния, особенно при отсутствии эффективности лечения приведенными комбинациями лекарственных средств. В истинно рефрактерных случаях использовались другие комбинации препаратов. В частности, двойная диуретическая терапия (спиронолактон в дозе 25–50 мг в сутки и тиазидовый диуретик в дозе 12,5–50 мг в сутки или петлевой диуретик) обеспечивала снижение систолического АД на 20–25 мм рт. ст., а диастолического АД — на 10–12 мм рт. ст. (более выраженное снижение АД, чем при применении одного диуретика); комбинация двух антагонистов кальция (амлодипин и недигидропиридиновый препарат) обеспечивала снижение систолического АД на 6 мм рт. ст., диастолического АД — на 8 мм рт. ст. в противовес применению только нифедипина; комбинация ИАПФ и блокатора рецепторов ангиотензина ассоциировалась со снижением систолического АД на 5–6 мм рт. ст., в отличие от тактики лечения указанными препаратами по отдельности. Впрочем, следует учитывать риск, сопряженный с подобными режимами лечения (например, риск гиперкалиемии при двойной блокаде ренин-ангиотензиновой системы).

РЕКОМЕНДАЦИИ

В рекомендациях JNC-7 подчеркивается необходимость оценки вторичных причин АГ, неправильного измерения АД, перегрузки объемом, приема сопутствующих препаратов, ожирения, нерасположенности к лечению, неадекватных доз или неподходящих комбинаций, а также употребления алкоголя как факторов риска резистентной АГ. В данном документе не содержится специальных рекомендаций относительно методик обследования пациентов с вторичными причинами резистентной АГ или лечения в случаях истинно резистентной АГ.

ЧТО ОСТАЕТСЯ неясным?

Несколько вопросов требуют дальнейшего изучения. Остается неясной истинная распространенность резистентной АГ. Желательно получить больше информации об оптимальном объеме обследования пациентов с подозрением на вторичную гипертензию, в том числе о показаниях для скрининга на предмет гиперальдостеронизма, диагностика которого является слабым звеном. Для оптимизации лечения пациентов с высокими уровнями АД, несмотря на прием нескольких препаратов, необходимы рандомизированные исследования. У таких пациентов целесообразно изучить возможную роль новых препаратов, таких как ингибиторы ренина и эндотелина.

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

У пациентки, описанной в клиническом примере, несмотря на прием трех препаратов наблюдается повышение АД с признаками поражения органов-мишеней (артериопатия сетчатки и гипертрофия левого желудочка). Необходимо тщательно оценить качество соблюдения больной схемы терапии, устранить возможные причины нерасположенности к лечению (побочные эффекты, стоимость препаратов), обеспечить необходимую частоту визитов к врачу или телефонных контактов. Ибупрофен, который она принимает по поводу остеоартрита, очевидно, следует отменить, поскольку данный препарат может способствовать повышению АД, и заменить его ацетаминофеном. Следует порекомендовать пациентке сбросить лишний вес и ограничить употребления натрия в пищу. Поскольку перегрузка объемом нередко наблюдается при рефрактерной гипертензии, можно увеличить дозу диуретика (с восполнением калия при необходимости). Если перечисленные мероприятия неэффективны, следует добавить препарат другого класса (например, блокатор кальциевых каналов), а также провести скрининговое обследование на предмет реноваскулярной гипертензии, хотя при данном состоянии уровень АД может остаться повышенным после вмешательства. Необходимо регулярное наблюдение с целью поддержания АД ниже 140/90 мм рт. ст.

Подготовил Олег Жаринов