ТЕЛМИСАРТАН: применение препарата
в лечении гипертензии*

Сокращенное изложение

Anna J. Battershill, Lesley J. Scott
Drugs 2006; 66(1): 51-83

Долгосрочные исследования

Гипотензивная активность телмисартана при параллельном применении других гипотензивных средств или без них оценивалась в долгосрочном (4-летнем) открытом расширенном исследовании 4 ранних контролированных исследований, в которых было задействовано 888 пациентов, а также многоцентрового открытого 1-летнего расширения 6-недельного исследования, 489 больных, и 96-недельного открытого многоцентрового исследования 2066 пациентов (популяция всех вовлеченных в исследование пациентов в 12-недельном анализе), 38 из которых остались в исследовании до оценки на 96 неделе. Телмисартан вначале назначался с дозы 40 или 80 мг раз в день. Больным с неадекватным контролем АД назначалось как минимум одно дополнительное гипотензивное средство (за исключением антагонистов рецепторов А-II). Первичной конечной точкой было достижение контроля над ДАД, что констатировалось при минимальном ДАД < 90 мм рт. ст. В другом исследовании, помимо первичных конечных точек, оценивались также вторичные, касающиеся оценки долгосрочной эффективности.

После 4 лет лечения телмисартаном (80 мг раз в день) 70% и 84,4% лиц, принимавших препарат, достигли стойкого снижения ДАД до < 90 мм рт. ст. (89% из тех, кто был на монотерапии данным препаратом, и 78,7% из принимавших комбинацию телмисартана и ГХТЗ). В данном исследовании добавление ГХТЗ (в дозе 12,5 или 25 мг) или другого гипотензивного средства (с ГХТЗ или без) потребовалось 23% и 12% больных, причем в 79% и 70% подобных случаев удалось достичь целевого ДАД. В каждой группе больных (монотерапия, монотерапия плюс ГХТЗ или монотерапия плюс другое гипотензивное средство с ГХТЗ или без) снижения минимального САД/ДАД в положении лежа до целевых уровней (САД/ДАД 140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у 41%, 41% и 33% больных соответственно. Дополнительные и долгосрочные положительные эффекты, полученные путем добавления 25 мг ГХТЗ к 80 мг телмисартана, отражались в большем числе отреагировавших на терапию пациентов (то есть процентом пациентов, достигших клинического ДАД < 90 мм рт. ст.), а именно: 96% больных — на 26 неделе, 95% — на конец 1 года, 93% — на конец 2 года и 84% — на конец 3 года. Более того, телмисартан стал эффективным препаратом для большинства больных независимо от возраста; контроля над ДАД удалось достичь у 88% пациентов старше 65 лет и 82% пациентов до 65 лет. Соответствующее среднее снижение минимального САД/ДАД (по сравнению с исходными показателями) было также подобным в обеих возрастных группах (23/17 в противовес 20,6/16,8 мм рт. ст. у лиц до 65 лет).

В 1-летнем расширенном исследовании целевого ДАД удалось достичь у 70% больных, принимавших телмисартан в дозе 80 мг раз в день, у 56% — принимавших телмисартан плюс 12,5 мг ГХТЗ, у 55% — принимавших телмисартан плюс 25 мг ГХТЗ и в 65% — телмисартан в комбинации с другими гипотензивными средствами. Средняя комплайентность при этом составила свыше 97%.

Полученные данные подтверждены 96-недельным международным исследованием. У пациентов, принимавших телмисартан, удавалось достигать достоверного снижения минимального АД в положении сидя по сравнению с исходными показателями (САД/ДАД 159/97 мм рт. ст.), начиная с 4 недели (14,5/8,4 мм рт. ст.; р < 0,001), и такой результат сохранялся на протяжении 12 недель (20,2/11,8 мм рт. ст. (первичная конечная точка эффективности, n = 2026)), до конца 96 недели (вторичная конечная точка эффективности) (21,7/14,1 мм рт. ст.). Вместе с тем следует отметить, что только 38 больных оставались в исследовании до 96 недели. Средняя комплайентность в популяции желавших лечиться составила 98,6–99,9%.

3.1.2. В общемедицинской практике

Эффективность телмисартана в клинических исследованиях, обсуждавшихся в разделе 3.1.1, была также отражена в общемедицинской практике, включая постмаркетинговое исследование приблизительно 20 000 пациентов.

В исследовании МІССАТ 2 (Исследование-мониторинг микардиса в амбулаторных условиях) (n = 1628) телмисартан в дозе 40 или 80 мг один раз в день на протяжении 10 недель достоверно (во всех случаях р < 0,05) снижал среднее амбулаторное САД/ДАД в период дневной активности (на 11,8/7,2 мм рт. ст.), ночью (9,6/5,7 мм рт. ст.) и на протяжении первых 4 часов после пробуждения (11,5/7,0 мм рт. ст.); снижение среднего амбулаторного САД/ДАД на протяжении последних 4 часов дозового интервала составляло 10,5/6,6 мм рт. ст. Небольшое, но достоверное (р < 0,05) повышение частоты сердечных сокращений (1 удар/минуту) отмечалось у больных, принимавших 80 мг телмисартана плюс 12,5 мг ГХТЗ раз в день, по сравнению с монотерапией телмисартаном. В целом 6% пациентов соответствовали критерию выраженного подъема АД утром (повышение среднего САД через 2 часа после пробуждения более чем на 30 мм рт. ст. по сравнению со средним САД на протяжении 2 часов до пробуждения). В данной группе монотерапия телмисартаном по эффективности соответствовала комбинированному лечению (телмисартан плюс ГХТЗ), хотя наблюдалось небольшое снижение утреннего ДАД (через 4 часа после пробуждения) в группе монотерапии (снижение на 8,5 в противовес 11,6 мм рт. ст.; р < 0,05). В данное исследование включались больные с мягкой и умеренно выраженной гипертензией (клиническое САД составляло 140–179 мм рт. ст. или ДАД — 90–109 мм рт. ст.), которая была неконтролированной (41%) и нелеченной (58%).

В 3-месячном исследовании (n = 1825) АД достоверно снижалось по сравнению с исходными показателями (САД/ДАД 165/96 в начале в противовес 133/81 мм рт. ст.; р < 0,0001) с параллельным урежением частоты сердечных сокращений (81 в противовес 74 ударам/мин.; р < 0,0001). Следует отметить, что большинству (83%) больных удавалось достигать целевого АД 140/90 мм рт. ст.; у 85% реципиентов имела место умеренно легкая гипертензия в начале. Целевое АД достигалось у 77% пациентов из группы монотерапии и 64% — из группы комбинированного лечения. Прием телмисартана начинался с 20 или 40 мг раз в день, затем доза титровалась до 80 мг раз в день в зависимости от реакции; в случае необходимости добавлялись другие гипотензивные средства. Через 3 месяца около 48% пациентов принимали монотерапию телмисартаном в дозе 80 мг раз в день.

В 6-месячном постмаркетинговом исследовании гипертоников, большинство из которых, помимо того, страдало еще и диабетом (18,3%), гиперхолестеринемией (47,6%), ишемической болезнью сердца (19,9%), ЗСН (13,2%) и/или заболеванием почек (2,1%), телмисартан снижал АД с 171,3/99 до 141,3/83,4 мм рт. ст. У 76% больных удалось достичь полной реакции, т. е. конечного минимального ДАД < 90 мм рт. ст. или снижения минимального ДАД более чем на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем, у 22% больных наблюдалась неадекватная реакция со стороны АД (снижение минимального ДАД < 7 мм рт. ст. с конечным ДАД свыше 90 мм рт. ст.). Одномерный анализ засвидетельствовал, что возраст, пол и коморбидные состояния слабо влияли на гипотензивный эффект телмисартана.

3.2. У больных гипертензией, сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом

Эффективность телмисартана в снижении АД и улучшении метаболических показателей, например, инсулиновой резистентности, определенной с помощью оценки гомеостатической модели инсулиновой резистентности (ОГМИР), у гипертоников с сопутствующим диабетом 2 типа или метаболическим синдромом по данным нескольких хорошо разработанных клинических исследований подытожена в таблице 5.

У всех субъектов перечисленных исследований имела место умеренно легкая гипертензия, они получили рекомендации относительно диеты и образа жизни. Специально не указывалось, какие конечные точки были первичными, а какие вторичными. Описание 5-летнего, двойного слепого исследования DETAIL, в котором первичными конечными точками были выбраны почечные осложнения, приведено в разделе 3.3.

После 12 месяцев лечения телмисартан в дозе 40 мг раз в день оказался более эффективным, нежели эпросартан в дозе 600 мг раз в день, с точки зрения снижения минимального ДАД в положении сидя, причем оба режима лечения по эффективности превосходили плацебо (таблица 5). Кроме того, по сравнению с начальными показателями и результатами в группе эпросартана у принимавших телмисартан через 12 месяцев наблюдалось достоверное улучшение (во всех случаях р < 0,05) липидного обмена: общего холестерина (начальный уровень 195 в противовес 193 мг/дл в группе эпросартана; через 12 месяцев данные показатели составляли 180 в противовес 190 мг/дл), Х-ЛНП (таблица 5) и триглицеридов (таблица 5), при этом в группе эпросартана отмечались лишь минимальные изменения в липидном профиле по сравнению с исходными показателями. Не отмечалось изменений инсулиновой резистентности и метаболизма глюкозы, включая индекс ОГМИР (таблица 5), индекс массы тела, уровни глюкозы и инсулина плазмы натощак в обеих группах лечения. Исследователи предполагают, что подобное отсутствие изменений частично может быть следствием диеты и физических упражнений, соблюдаемых пациентами после установления диагноза диабета 2 типа.

У гипертоников с метаболическим синдромом 3-месячное лечение телмисартаном в дозе 80 мг раз в день оказалось более эффективным, нежели лечение 50 мг лосартана раз в день, с точки зрения улучшения инсулиновой резистентности (таблица 5) и гипотензивной эффективности. Среди принимавших телмисартан в противовес лосартану отмечалось достоверно (во всех случаях р < 0,05) более выраженное снижение 24-часового среднего САД и ДАД (конкретных данных нет), среднего дневного САД (13,5 в противовес 10 мм рт. ст.) и ДАД (8,9 в противовес 5,6 мм рт. ст.), среднего ночного САД (8,7 в противовес 5,6 мм рт. ст.) и ДАД (7,8 в противовес 4,7 мм рт. ст.). Более того, оценка гликемического контроля засвидетельствовала более выраженное улучшение (в обоих случаях р < 0,05) у принимавших телмисартан, чем у лечившихся лосартаном, оценивавшееся по изменениям средних уровней глюкозы плазмы натощак (снижение на 8% в противовес 2,5%-ному возрастанию; исходные величины составляли 109,08 в противовес 110,05 мг/дл) и гликозилированного гемоглобина (снижение на 9% в противовес минимальным изменениям; исходный уровень составлял 6,45% в противовес 6,27%). Средние уровни инсулина плазмы натощак снижались на 10% у принимавших телмисартан в противовес 2% среди получавших лосартан (р < 0,06, исходные показатели составляли 18,86 относительно 20,47 единиц).

12-месячное лечение телмисартаном обеспечивало более выраженное и статистически достоверное (во всех случаях р < 0,05) снижение общего холестерина (на 9% в противовес 2%) и Х-ЛНП (11,5% в противовес 1,5%) по сравнению с терапией нифедипином у больных с диабетом 2 типа и легкой гипертензией (см. таблицу 5 о дозировках). Межгрупповой разности в гипотензивной эффективности не прослеживалось (таблица 5).

Комбинированная терапия телмисартаном и лизиноприлом достоверно снижала АД по сравнению с исходными показателями после 52 недель применения (24 недели монотерапии, затем 28 недель комбинированной терапии), причем комбинации препаратов оказались достоверно эффективнее любого вида монотерапии согласно результатам ковариантного анализа (таблица 5). Более того, ППК достоверно снижалась через 12 месяцев в группах комбинированной терапии телмисартаном (258 в противовес 122 мг/24 часа; р < 0,001) и лизиноприлом (259 в противовес 120 мг/24 часа; р < 0,001) при отсутствии межгрупповой разности. Не наблюдалось достоверных изменений в показателях клиренса креатинина (КЛкр), Х-ЛНП и триглицеридов сыворотки в каждой группе лечения по сравнению с исходными величинами. См. раздел 3.3 на предмет последующей дискуссии о последствиях воздействия на функции почек в других исследованиях.

После 10-недельного лечения 80 мг телмисартана и 12,5 мг ГХТЗ раз в день оказались более эффективными средствами снижения среднего амбулаторного САД (18,4 в противовес 14,5 мм рт. ст., р < 0,0001) и ДАД (9,7 в противовес 7,7 мм рт. ст., р = 0,0007) за последние 6 часов, нежели 160 мг валсартана в сочетании с 12,5 мг ГХТЗ раз в день (первичная конечная точка); данные были выверены с учетом режима приема препарата, центра и исходных показателей. У принимавших телмисартан плюс ГХТЗ наблюдалось достоверно более значимое снижение 24-часового среднего амбулаторного САД/ДАД (минимальная межгрупповая разность САД равнялась –3,0 мм рт. ст. (р = 0,0002), ДАД — –1,6 мм рт. ст. (р = 0,0006), минимального САД в положении сидя — –3,2 мм рт. ст. (р = 0,0017), минимального ДАД в положении сидя — –1,2 мм рт. ст. (р < 0,05), что также отразилось на показателях среднего АД в период дневной активности, ночью и утром (во всех случаях р < 0,05). В 10-недельном исследовании PROBE (SMOOTH — Изучение микардиса у тучных пациентов с диабетом 2 типа и гипертензией) больные (рандомизировано n = 840; оценено n = 743) получали монотерапию телмисартаном в дозе 80 мг раз в день или валсартан в дозе 160 мг на протяжении 4 недель, после чего на протяжении следующих 6 недель к лечению добавлялся ГХТЗ в дозе 12,5 мг раз в день. Исходные показатели 24-часового среднего амбулаторного САД/ДАД составляли 148/83 мм рт. ст. и минимального САД/ДАД в положении сидя — 157/92 мм рт. ст. в обеих группах. Пациенты подходили для участия в исследовании, если избыточная масса тела или ожирение (средний индекс массы тела превышал 27 и 24 кг/м² у пациентов-азиатов и неазиатов соответственно) наряду с гипертензией (САД в положении сидя 140–179 мм рт. ст. и ДАД в положении сидя 95–109 мм рт. ст.) и сопутствующим диабетом 2 типа оставались стабильными и контролировались на протяжении более 3 месяцев (гликозилированный гемоглобин — ниже 10%).

3.3. У пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с гипертензией и почечной патологией риск побочных сердечно-сосудистых явлений повышен, следовательно, эффективный контроль АД является ключевым фактором снижения риска сердечно-сосудистых катастроф и замедления прогрессирования хронических заболеваний почек.

5-летнее двойное слепое исследование DETAIL у гипертоников с сопутствующим диабетом 2 типа и ранней нефропатией было разработано с целью определения эквивалентности телмисартана в дозе 40–80 мг раз в день ингибитору АПФ эналаприлу с точки зрения нефрологического прогноза. Критериями включения являлись: наличие диабета 2 типа более 1 года, гипертензия (САД/ДАД ниже 180/95 мм рт. ст.), прием ингибиторов АПФ более 3 месяцев, уровень ЭАМ 11–999 мкг/мин., уровень креатинина сыворотки до 141 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) выше 70 мл/мин./1,73 м² и нормальная морфологическая картина почек. Первичной конечной точкой были изменения СКФ, определенные по клиренсу из плазмы йогексола после 5 лет лечения. Вторичными конечными точками были годовые изменения СКФ, уровней ЭАМ, креатинина сыворотки и АД, частота клинических катастроф (ТЗП, инфаркта миокарда, инсульта и ЗСН) и уровень смертности от всех причин. Клинически достоверная межгрупповая разность СКФ констатировалась при разности в более чем –10 мл/мин./1,73 м². Телмисартан считался эквивалентным эналаприлу, если нижняя граница 95% доверительного интервала между двумя группами лечения превышала 10 мл/мин./1,73 м². Лечение начиналось с низких доз с последующей титрацией до высоких спустя 2 недели; дозу можно было снижать по прошествии 2 месяцев на усмотрение исследователя.

В данном долгосрочном исследовании телмисартан (n = 103) был не менее эффективен, чем эналаприл (n = 113), с точки зрения ренопротекции, что оценивалось по изменениям СКФ (первичная конечная точка). Среднее увеличение СКФ после 5-летнего лечения равнялось –17,5 мл/мин./1,73 м² у принимавших телмисартан в противовес –15,0 мл/мин./1,73 м², причем разность показателей СКФ была меньше исходной –10 мл/мин./1,73 м² у принимавших эналаприл (95% ДИ –7,1, 2,0 мл/мин./1,73 м²). Более того, не наблюдалось межгрупповой разности в годовых изменениях СКФ, сывороточного креатинина и уровнях ЭАМ. За 5 лет исследования ни один из больных не нуждался в диализе, ни у кого из участников уровень креатинина сыворотки не превысил 200 мкмоль/л. Улучшение показателей АД было подобным в обеих группах лечения. К тому же, несмотря на то что практически у половины пациентов сохранялась симптоматика сердечно-сосудистых нарушений перед включением в исследование, она крайне редко манифестировалась на протяжении исследования в обеих группах; ЗСН имела место у 9 больных, принимавших телмисартан, в противовес 7, получавшим эналаприл; нелетальный инфаркт миокарда развился у 9 и 6 больных соответственно, сердечно-сосудистые осложнения, закончившиеся смертью, — в 3 и 2 случаях соответственно.

Телмисартан (40 или 80 мг раз в день) с дополнительной гипотензивной терапией или без нее доказал свою эффективность в снижении АД при широком спектре почечных нарушений в открытом исследовании ESPRIT (Эффективность и безопасность телмисартана в лечении больных с патологией почек). В целом в данное 12-недельное исследование было включено 82 больных с легкой и умеренно выраженной гипертензией (ДАД в положении сидя 90–109 мм рт. ст.), умеренно выраженными почечными нарушениями (КЛкр 30–74 мл/мин./1,73 м²), тяжелыми почечными расстройствами (КЛкр ниже 30 мл/мин./1,73 м²) или с состояниями, требующими гемодиализа; данное исследование также включало 2–4-недельный однократный слепой вводный плацебо-период перед началом активного лечения. Нарушения функции почек должны были быть стабильными и констатировались при <30% повышении уровня креатинина сыворотки за последние 6 месяцев, уровне креатинина сыворотки 200–600 мкмоль/л или необходимости в поддерживающем гемодиализе при стойкой протеинурии свыше 500 мг/24 ч. или отсутствии изменений в режиме гемодиализа на протяжении последних 2 месяцев.

Одновременная гипотензивная терапия (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы) поддерживалась на протяжении исследования. Средний возраст в группе испытуемых составлял 54 года, а больные страдали гипертензией и почечными нарушениями в среднем на протяжении 12,5 и 7,5 лет соответственно. Доза телмисартана повышалась от 40 до 80 мг раз в день у 50% пациентов на 4 или 8 неделе. Сообщалось о более чем 97% комплайентности. Первичной конечной точкой являлось снижение минимального ДАД в положении сидя.

В данном исследовании телмисартан эффективно снижал минимальное ДАД и САД по сравнению с исходными показателями во всех группах лечения. Среднее снижение ДАД у больных с умеренно легким нарушением функций почек, тяжелой почечной патологией или находившихся на диализе составляло соответственно 10,5, 11,2 и 15 мм рт. ст. Среднее САД перед приемом следующей дозы препарата более заметно снижалось у больных, находившихся на гемодиализе, в противовес пациентам с умеренно легкими нарушениями функций почек (19,6 в противовес 12 мм рт. ст., р = 0,0294). В общей популяции испытуемых среднее облегчение тяжести протеинурии по сравнению с начальными белковыми потерями составляло –72,5 мг/24 ч; среднее снижение креатинина мочи и КЛкр по сравнению с исходными показателями равнялось –0,12 ммоль/л через 24 часа и –0,8 мл/мин./1,73 м². Приблизительно у 9% больных наблюдалось клинически достоверное снижение 24-часовой экскреции креатинина в конце лечения.

Гипотензивная эффективность телмисартана у больных с умеренно легкой гипертензией и умеренно легкой хронической почечной недостаточностью также была подтверждена в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании с двойной имитацией и в открытом исследовании по оценке высоких и низких доз препарата. Кроме того, влияние телмисартана на прогноз в отношении заболевания почек также оценивалось в субветви двойного слепого исследования ARAMIS, рассматривавшегося в разделе 3.1.1.

В 12-недельном, двойном слепом исследовании 40–80 мг телмисартана раз в день и 10–20 мг эналаприла были одинаково эффективны в снижении среднего ДАД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата (12,5 и 11,9 мм рт. ст.) и среднего САД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата (19,1 и 17,6 мм рт. ст.) (первичные конечные точки эффективности). Полного ответа на лечение (то есть снижения ДАД более чем на 10 мм рт. ст. и/или снижения начального уровня ≤ 90 мм рт. ст.) либо частичного ответа (снижения ДАД на 7–10 мм рт. ст. при условии, что последозовый уровень составлял > 90 мм рт. ст.) удалось достичь у 77% и 65% принимавших телмисартан и эналаприл соответственно. Около 55% больных каждой группы удавалось достичь целевого снижения ДАД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата (уровень < 90 мм рт. ст.), а 64% принимавших телмисартан и 69% принимавших эналаприл достигали адекватного снижения (более чем на 10 мм рт. ст.) САД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата. Клинически достоверных изменений в величинах КЛкр при применении каждого из исследуемых препаратов не прослеживалось. После 2-недельного вводного плацебо-периода больные принимали 40 мг телмисартана раз в день (рандомизировано n = 45) или 10 мг эналаприла (n = 26) на протяжении 4 недель, после чего дозы повышались до 80 мг раз в день (телмисартан) и 20 мг раз в день (эналаприл), если ДАД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата превышало 90 мм рт. ст. Если спустя следующие 4 недели ДАД в положении лежа перед приемом следующей дозы препарата превышало 90 мм рт. ст., к схеме лечения добавлялся фуросемид (пациентам, принимающим гипотензивные препараты в высоких дозах). Пациентам, которым удавался медикаментозный контроль АД с помощью более низких доз антигипертензивных средств, они повышались до высоких. 29% принимавших телмисартан и 43% принимавших эналаприл нуждались в добавлении фуросемида.

В долгосрочном исследовании (средний период наблюдения 18 месяцев) прием 80 мг телмисартана дважды в день сопровождался более высокой эффективностью, чем прием препарата раз в день, с точки зрения уменьшения степени протеинурии по сравнению с исходной, а также в замедлении прогрессирования ТЗП, оценивавшегося по изменениям СКФ (–15,3 в противовес +6,1 мл/мин.) у 78 больных с гипертензией и хронической нефропатией с протеинурией без диабета. Оба режима дозирования обеспечивали эффективное снижение АД, начальные величины САД/ДАД в традиционных (раз в день) и повышенных дозах составляли 134/86 и 138/85 мм рт. ст., а показатели СКФ достигали 68 и 66,5 мл/мин.

У 92 пациентов с умеренно легкой гипертензией (САД/ДАД свыше 130/85 мм рт. ст.) и хроническим заболеванием почек (60 из них также страдало диабетом) телмисартан в дозе 80 мг раз в день эффективно снижал АД и уменьшал белковые потери с мочой независимо от того, страдал больной диабетом или нет. После 6 месяцев лечения среднее САД в положении сидя перед приемом следующей дозы препарата (154,9 мм рт. ст. в начале и 135,3 мм рт. ст. в конце, р < 0,001), среднее ДАД в положении сидя перед приемом следующей дозы препарата (91,7 в противовес 80,3 мм рт. ст., р < 0,001), среднее амбулаторное САД в ночное время (139,4 в противовес 127,3 мм рт. ст., р < 0,05), среднее амбулаторное ДАД в ночное время (81,9 в противовес 75,5 мм рт. ст., р < 0,05), среднее амбулаторное САД в дневное время (144,8 в противовес 133,8 мм рт. ст., р < 0,01), среднее амбулаторное ДАД в дневное время (85,3 в противовес 82,2 мм рт. ст., р < 0,05) достоверно снижались по сравнению с начальными показателями. 35% больных удалось достичь целевого АД (САД/ДАД ниже 130/85 мм рт. ст.). Также достоверно уменьшалась степень протеинурии (3500 в противовес 2760 мг/24 часа; р < 0,01), тогда как уровень креатинина сыворотки повышался (1,96 по сравнению с 2,08 мг/дл; р < 0,01), а достоверных изменений в показателях СКФ не прослеживалось. У включенных больных (средний возраст — 57 лет) имели место почечные нарушения (средний уровень креатинина сыворотки ниже 4,0 мг/дл) и протеинурия (более 1000 мг/24 часа), пациентам разрешался прием других гипотензивных средств.

Аналогичные результаты были получены в небольшом исследовании 16 больных; изначально у пациентов средние показатели САД/ДАД в клинике составляли 149/91 мм рт. ст., КЛкр = 53 мл/мин. и протеинурия = 1600 мг/24 часа. После лечения на протяжении в среднем 4,8 месяца телмисартан достоверно (в обоих случаях р < 0,005) снижал САД до 131 мм рт. ст. и ДАД до 79 мм рт. ст. Кроме того, среднее АД в ночное время и на протяжении последних 6 часов дозового интервала также достоверно снижалось по сравнению с начальными показателями; то же касалось 24-часового среднего САД (135 мм рт. ст. в начале в противовес 122 мм рт. ст. после лечения, р < 0,001) и ДАД (84 в противовес 86 мм рт. ст., р < 0,001). Относительно начальных показателей наблюдалось среднее 37% снижение ежедневных потерь белка с мочой (р < 0,005), однако показатель КЛкр не изменился. Все испытуемые лечились более 2 месяцев.

Результаты субветви исследования ARAMIS (см. раздел 3.1.1 о дизайне и начальных характеристиках пациентов), включавшей 614 больных с уровнем альбумина в моче более 2,2–901,6 мг/л, засвидетельствовали, что телмисартан в дозе 20–80 мг раз в день был достоверно (р = 0,017) более эффективен, чем ГХТЗ в дозе 12,5 мг раз в день, в снижении ЭАМ после 6 недель, со средним снижением ЭАМ на 14,1% по сравнению с исходным в группе телмисартана (95% ДИ 7,3, 21,8; n = 354) в противовес 1,1% (95% ДИ –13,5, 16,0; n = 140) в группе ГХТЗ и 2,7% (95% ДИ –0,9, 19,9; n = 120) в группе плацебо. Преимущества с точки зрения ЭАМ в группе телмисартана относительно ГХТЗ не зависели от исходных параметров ЭАМ и аналогичных снижений САД в обеих группах терапии.

4. Переносимость

Монотерапия телмисартаном сопровождалась хорошей переносимостью независимо от возраста, пола и наличия коморбидных состояний (диабета 2 типа, метаболического синдрома и/или заболеваний почек) в клинических исследованиях продолжительностью до 4 лет, рассматривавшихся в разделе 3, и в большом постмаркетинговом исследовании. В 6-месячном постмаркетинговом исследовании у 19 870 больных с гипертензией (средний возраст 57 лет) имела место сопутствующая гиперхолестеринемия (47,6%), ишемическая болезнь сердца (19,9%), диабет (18,3%), ЗСН (13,2%) и/или почечная недостаточность (2,1%). В целом исследование закончили 91,7% пациентов; 0,9% выбыло по причине побочных эффектов. Данные эффекты, связанные с лечением, возникли у 382 (1,9%) больных, принимавших 40 или 80 мг телмисартана раз в сутки. К наиболее частым из них относились: головная боль (0,3% пациентов), головокружение (0,2%) и тошнота (0,2%). Серьезные побочные эффекты (смерть, угрожающие жизни или серьезные инвалидизирующие события, передозировка, эпизоды, приведшие к госпитализации или нетрудоспособности) наблюдались у 0,06% больных. Терапия телмисартаном ассоциировалась с отсутствием или минимальными изменениями уровня креатинина сыворотки, включая гипертоников с почечной патологией. Более того, патологических изменений в уровнях глюкозы триглицеридов и холестерина не наблюдалось. Согласно информации, предоставленной производителем, частота ортостатических эпизодов после приема первой дозы была очень низкой на фоне телмисартана (0,04%).

Перечисленные побочные эффекты были подобны наблюдавшимся у 6000 пациентов, которым назначался телмисартан в клинических исследованиях продолжительностью до 26 недель. Большинство неотложных состояний, связанных с лечением, были доброкачественными по природе и скоропреходящими, их частота соответствовала таковой у принимавших плацебо. Самыми частыми из них являлись головные боли, головокружение, общая слабость, инфекции верхних дыхательных путей и тошнота. Кроме того, телмисартан одинаково хорошо переносился как в виде монотерапии, так и в сочетании с ГХТЗ и другими гипотензивными средствами.

Следует отметить, что у принимавших телмисартан с ГХТЗ реже возникали побочные эффекты, связанные с лечением, по сравнению с получавшими комбинацию амлодипина и ГХТЗ (8% в противовес 33%, р < 0,0001), причем частота периферических отеков также была достоверно ниже в группе комбинированной терапии с применением телмисартана (1,2% в противовес 24,3%, р < 0,0001).

В сравнительных исследованиях связанные с лечением побочные эффекты возникали с одинаковой частотой (до 7%) в группах монотерапии телмисартаном, валсартаном и лосартаном, что свидетельствует об одинаковой переносимости перечисленных антагонистов рецепторов А-II.

Что касается ингибиторов АПФ, то связанные с лечением побочные эффекты наблюдались у 9% и около 7% принимавших телмисартан в противовес 14% и 27% получавших эналаприл и 10% — рамиприл. Однако в 52-недельном, двойном слепом, многоцентровом исследовании частота медикаментозных побочных эффектов в группе телмисартана оказалась ниже таковой в группе лизиноприла (28% в противовес 40%, р = 0,001), в частности на фоне лечения телмисартаном реже возникал кашель (3% в противовес 7%, р = 0,018). Более высокая частота кашля на фоне лечения ингибитором АПФ, чем при приеме телмисартана, также наблюдалась в других исследованиях: по сравнению с эналаприлом (16% в противовес 6,5%; 4,2% в противовес 0,3%; 8,9% в противовес <1%), периндоприлом (5% в противовес <1%; р = 0,007) и рамиприлом (5,7% в противовес 0,5%). Кроме того, по результатам 8-недельного рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования 88 пациентов с умеренно легкой гипертензией и кашлем, ранее наблюдавшимся во время терапии ингибиторами АПФ, положительная кашлевая реакция намного реже наблюдалась при лечении 80 мг телмисартана раз в день, чем при приеме лизиноприла в дозе 20 мг раз в день (15,6% в противовес 60%, р = 0,001). Индуцируемая лечением быстрая гипотензия наблюдалась у 1% больных, принимавших телмисартан, в противовес 4%, получавших эналаприл.

Долгосрочная переносимость монотерапии телмисартаном (n = 6575) либо телмисартаном в сочетании с ГХТЗ (n = 2180) сравнивалась с плацебо (n = 819) у больных с умеренно легкой гипертензией в 34 рандомизированных клинических исследованиях. Медикаментозные побочные эффекты были легкими или умеренными по интенсивности и возникали с частотой 12%, 12,8% и 10,5% соответственно в группах телмисартана, телмисартана плюс ГХТЗ и плацебо, что соответствует 0,2, 0,18 и 1,02 клинического события на одного пациента за год лечения. Самыми распространенными побочными эффектами являлись головокружения и головные боли, встречавшиеся приблизительно с одинаковой частотой во всех группах. Серьезные побочные эффекты встречались с частотой 4,3% в группе телмисартана, 5,6% в группе комбинированной терапии и 1,1% в группе плацебо. Гиперурикемия и гипокалиемия, сопряженные с лечением, были зарегистрированы у 6 и 5 больных из группы комбинированной терапии. Частота выбывания из исследования по причине побочных эффектов была одинаковой у больных обеих групп (менее 5%). Другие долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 96 недель поддерживают доброкачественный профиль переносимости телмисартана.

5. Режим приема и дозы

Телмисартан рекомендуется для лечения гипертензии у взрослых как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. Режим приема препарата следует подбирать индивидуально для каждого конкретного пациента, традиционная стартовая доза — 40 мг раз в день. Если необходимо снижение АД за пределами эффекта телмисартана в дозе 80 мг раз в день, следует рассмотреть вопрос о добавлении еще одного гипотензивного агента — приеме дозы 160 мг в сутки либо предложить комбинации с ГХТЗ 12,5–25 мг в сутки.

Телмисартан можно принимать независимо от приема пища. Не следует изменять дозу пациентам пожилого возраста или больным с разной степенью нарушения функции почек, включая находящихся на гемодиализе. В США телмисартан рекомендуется назначать с осторожностью в случае непроходимости желчевыводящих путей или печеночной недостаточности, в Европе не рекомендуется его использование при холестазе или тяжелой печеночной недостаточности. Телмисартан противопоказан при беременности. Чтобы подробнее узнать о дозах и режиме приема препарата, включая его применение в особых группах больных, противопоказания и меры предосторожности, следует ознакомиться с информацией по использованию препарата.

6. Место телмисартана в лечении гипертензии

В мире более миллиарда людей страдают гипертензией, ее частота колеблется от 33% до 55% в некоторых европейских странах. Сердечно-сосудистые заболевания стают причиной трети смертей во всем мире и являются серьезным фактором глобальной заболеваемости. Гипертензия играет важную роль в патогенезе цереброваскулярных заболеваний, ишемической болезни сердца, сердечной и почечной недостаточности. Эффективное ее лечение связано с 15% и 40% снижением риска инфаркта миокарда и инсульта соответственно. Окончательной целью гипотензивной терапии, помимо снижения АД, является уменьшение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности.

Циркадный ритм АД, в целом отражающий цикл “сон–бодрствование”, известен уже много лет. Стойкое повышение АД наблюдается в утренние часы, причем ощутимое повышение отмечается сразу после пробуждения; такой подъем продолжается 4–6 часов. 24-часовой цикл АД поддерживается у большинства больных с эссенциальной гипертензией, несмотря на то что кривая АД смещается вверх. Сердечно-сосудистые катастрофы также связаны с циркадными ритмами и имеют тенденцию чаще возникать в утренние часы с пиком, приходящимся на первые несколько часов после пробуждения. Утренний подъем АД может быть пусковым фактором неблагоприятных происшествий. Кроме того, вариабельность АД на протяжении 24 часов может быть независимым фактором риска повреждения органов-мишеней.

В настоящее время для лечения гипертензии доступны многие препараты, включая диуретики, антагонисты рецепторов А-II, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ. Несмотря на то что все перечисленные средства снижают АД, подбор препарата для каждого конкретного пациента должен базироваться на его эффективности в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений гипертензии. На такие решения влияют результаты больших клинических исследований с четко определенными сердечно-сосудистыми прогнозами, например ONTARGET (Незавершенное исследование общих конечных точек при лечении телмисартаном или его комбинацией с рамиприлом), TRANSCEND (Рандомизированное исследование по оценке телмисартана у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и непереносимостью ингибиторов АПФ) и PRoFESS (Режим профилактики во избежание рецидива инсульта).

Чтобы обеспечить непосредственное сравнение данных исследований (ONTARGET и TRANSCEND) с результатами ранее проведенного исследования НОРЕ (Оценка профилактики сердечных осложнений), их дизайн, популяции отобранных больных и величины первичных последствий были близкие к таковым в исследовании НОРЕ. В 3,5–5,5-летних исследованиях ONTARGET (n = 25 620) и TRANSCEND (n = 5926) совокупными первичными конечными точками стали сердечно-сосудистая смертность, частота инсульта, острого инфаркта миокарда и/или госпитализации по поводу ЗСН, вторичными конечными точками — частота только что диагностированной ЗСН, процедур реваскуляризации, когнитивного дефицита/деменции, только что диагностированного диабета, начала фибрилляции предсердий и нейропатии. Исследование ONTARGET было разработано для оценки эффективности комбинированной терапии телмисартаном в дозе 80 мг раз в день и рамиприлом в дозе 10 мг с точки зрения улучшения сердечно-сосудистого прогноза по сравнению с монотерапией телмисартаном, тогда как главной целью исследования TRANSCEND было изучение оптимального эффекта телмисартана в дозе 80 мг раз в день в противовес плацебо у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ. В оба исследования включались пациенты высокого риска с хорошо контролированным АД и заболеваниями коронарных, периферических и мозговых артерий в анамнезе либо диабета с поражением органов-мишеней. Около 19% пациентов было привлечено из азиатских стран, что способствовало большей гетерогенности популяции.

В исследование PRoFESS включается 15 500 пациентов с гипертензией или без нее и оценивается эффективность телмисартана в комбинации с дипиридамолом замедленного высвобождения и аспирином в противовес телмисартану с клопидогрелем в предотвращении повторного инсульта. Первичным критерием было время до развития второго инсульта, вторичным — комплексный показатель, включающий инсульт, инфаркт миокарда, смерть по причине сосудистого поражения и только что выявленный диабет. Сегодня в исследование уже включено 10 000 больных, согласно плану оно завершится через 4 года, а конечные результаты будут получены в 2007 году.

В Директивах Объединенного национального комитета (JNС-7), Европейского общества гипертензии / Европейского общества кардиологов (ESH/ESC) 2003 года и Британского общества гипертензии (BHS) 2004 года согласовано, что лечение неосложненной гипертензии следует начинать с минимальной дозы гипотензивного средства, например, антагониста рецепторов А-II, ингибитора АПФ или диуретика. Однако, вероятнее всего, большинству пациентов для достижения целевых уровней САД/ДАД (ниже 140/90 мм рт. ст.) потребуется комбинированное лечение. По рекомендациям ESH/ESC при выборе схемы лечения (моно- или комбинированная терапия) следует принимать во внимание уровень АД без лечения, отсутствие или наличие поражения органов-мишеней и другие факторы риска.

В данных из предыдущих клинических исследований ONTARGET и TRANSCEND отмечаются существенные изменения в назначаемых препаратах за последние годы. Наблюдается 5-кратное повышение частоты выписывания ингибиторов АПФ, на 20% больше — бета-адреноблокаторов, 2-кратное — статинов сравнительно с результатами исследования НОРЕ. Несмотря на то что ингибиторы АПФ выписываются достаточно часто, их склонность вызывать кашель в известной степени ограничивает положительные эффекты данного класса лекарственных средств.

У больных, принимающих гипотензивные препараты, именно в утренние часы протекторный эффект предыдущей дозы является низким. Поэтому оптимальным средством лечения является препарат, обеспечивающий полный и длительный контроль АД на протяжении дозового интервала в 24 часа, включая и утренние часы. Директивы ESH/ESC 2003 года рекомендуют применение препаратов с 24-часовой эффективностью при однократном приеме. Формы длительного действия обладают преимуществами перед препаратами короткого действия по многим причинам, включая оптимизацию комплайентности, длительный контроль АД, поддержание данного показателя на нормальном уровне независимо от пропуска дозы и повышения риска сердечно-сосудистых событий в утренние часы.

Телмисартан — антагонист рецепторов А-II длительного действия, не демонстрирующий признаков кумуляции после повторного назначения (раздел 2.2). T1/2 препарата составляет около 24 часов (раздел 2.2), что намного дольше, чем у других представителей данного класса (все <15 час.). Он обеспечивает стойкое и длительное снижение АД на протяжении суток, что подтверждается клиническими доказательствами и данными внегоспитальных исследований (раздел 3). У больных с умеренно легкой гипертензией монотерапия телмисартаном или его комбинацией с другими гипотензивными средствами обеспечивает адекватный эффект на протяжении дозового интервала (раздел 3.1.1). Применение телмисартана обеспечивало лучший гипотензивный эффект по сравнению с другими антагонистами рецепторов А-II лосартаном и валсартаном, не уступавший активности фиксированной дозы лосартана/ГХТЗ (раздел 3.1.1). Что касается ингибиторов АПФ, то телмисартан эффективнее периндоприла или рамиприла и сопоставим по эффекту с лизиноприлом и эналаприлом, включая его действие на протяжении последних 6 часов дозового интервала (раздел 3.1.1). Больные, принимавшие телмисартан, характеризовались высокой комплайентностью.

Диабет и гипертензия часто являются коморбидными состояниями, влекущими за собой высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Диабетическая нефропатия развивается приблизительно у 25–30% всех больных диабетом 2 типа и является одной из ключевых причин ТЗП в развитых странах. У лиц, страдающих диабетом, риск ТЗП повышен, следовательно, эффективный контроль АД может предотвратить прогрессирование до почечной недостаточности. Более того, у 80% больных с диагнозом диабета 2 типа прослеживаются атипичные циркадные паттерны АД. В Директивах ESH/ESC 2003 года утверждается, что целевое САД/ДАД должно быть ниже 130/80 мм рт. ст. у больных диабетом. Вместе с тем подчеркивается, что у данного контингента пациентов очень сложно достичь САД ниже 140 мм рт. ст.

Есть доказательства, что определенные препараты, в частности влияющие на РААС, могут иметь дополнительные преимущества, независимые от их гипотензивных эффектов, в некоторых группах больных. Засвидетельствовано, что ингибиторы АПФ уменьшают степень протеинурии и замедляют прогрессирование до ТЗП, а поэтому они рекомендуются больным с диабетом 1 типа. Директивы JNС-7, ESH/ESC 2003 года, BHS 2004 года и ВОЗ/Международного общества гипертензии 2003 года рекомендуют применение антагонистов рецепторов А-II в лечении диабетической нефропатии 2 типа. Как класс они засвидетельствовали благоприятное влияние на ремоделирование сердца и сосудов, атеросклеротический процесс, функцию эндотелия, тромбообразование и агрегацию тромбоцитов. Доклинические данные дают основания полагать, что частичная ППАР-агонистическая активность телмисартана (раздел 2.1.1) может трансформироваться в значимые клинические эффекты, помимо снижения АД. Телмисартан эффективно стабилизирует ряд метаболических показателей (инсулиновая резистентность, дислипидемия), связанных с гипертензией и диабетом (разделы 2.1.2 и 3.2). По эффекту телмисартан близок к эпросартану с точки зрения улучшения показателей АД согласно результатам хорошо разработанного исследования гипертоников с сопутствующим диабетом 2 типа, а также демонстрирует гипотензивное влияние, подобное влиянию лосартана у больных с сопутствующим метаболическим синдромом (раздел 3.2). Следует отметить, что согласно выводам 5-летнего исследования DETAIL гипертоников с диабетом 2 типа и ранней нефропатией телмисартан оказался не менее эффективным, чем эналаприл, в обеспечении длительной ренопротекции (раздел 3.2). Кроме того, в отличие от эпросартана и лосартана, телмисартан стабилизировал липидный профиль (раздел 3.2).

Клинические исследования с телмисартаном также засвидетельствовали его положительные эффекты у больных с гипертензией и поражением почек с диабетом и без такового (раздел 3.3). Более того, упомянутые эффекты достигались при всем спектре почечной патологии, включая даже больных на гемодиализе, согласно результатам исследований, засвидетельствовавших стабилизацию почечных функций при применении данного препарата (раздел 3.3). При приеме высоких доз (80 мг два раза в день) телмисартан проявляет ренопротекторные эффекты, замедляя прогрессирование до ТЗП у гипертоников с хронической нефропатией (раздел 3.3). Еще не завершенное исследование PROTECTION (Исследовательская программа демонстрации протекторного влияния телмисартана на органы-мишени), в которое вовлечено 5000 гипертоников с диабетом 2 типа, ожирением или заболеванием почек, должно определить и более четко выяснить защитные эффекты данного препарата.

Хорошая переносимость телмисартана и его близость в этом смысле к плацебо четко доказаны в клинических исследованиях с участием около 6000 пациентов и в результате постмаркетингового анализа практически 20 000 больных (раздел 4), что эквивалентно 10 000 пациенто-годам. Постмаркетинговые исследования, хотя и не проведенные по строжайшим правилам, обеспечивают нас более реальной информацией о лечении гипертензии и коморбидных состояний в клинической практике. В этом аспекте телмисартан одинаково хорошо переносится независимо от пола, возраста, коморбидных состояний и сопутствующей терапии. Более того, хотя профиль препарата был в целом подобен профилю других препаратов сравнения, телмисартан ассоциировался с более низкой частотой кашля, нежели ингибиторы АПФ (раздел 4). К тому же комбинация телмисартана с ГХТЗ переносилась лучше комбинации амлодипин + ГХТЗ, с достоверно более низкой частотой периферических отеков в группе телмисартана (раздел 4).

Итак, можно отметить, что немало доказательств хорошо разработанных клинических исследований указывают на то, что телмисартан как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами обеспечивает длительный гипотензивный эффект и хорошо переносится у широкого спектра пациентов-гипертоников, включая лиц пожилого возраста и больных сопутствующими диабетом 2 типа, метаболическим синдромом и/или почечными расстройствами. Важно подчеркнуть, что контроль АД обеспечивается на протяжении 24-часового дозового интервала, включая последние 6 часов данного периода. Независимо от своего гипотензивного эффекта телмисартан благоприятно воздействует на инсулиновую резистентность, уровни липидов, ГЛЖ и функцию почек. Стойкая гипотензивная эффективность на протяжении 24 часов и продолжительное действие в сочетании с благоприятным профилем переносимости обусловливают тот факт, что данный препарат является ценным выбором в первой линии лечения эссенциальной гипертензии.

Подготовил Юрий Матвиенко

• * Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.