В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Экземестан при метастатическом раке молочной железы: эффективное лечение после безуспешной терапии нестероидными ингибиторами ароматазы третьего поколения

Сокращенное изложение

N. Steele, J. Zekri, R. Coleman,
Breast. 2006; 15(3); 430-6

Введение

Гормональное лечение остается стандартным методом первичной терапии женщин, больных распространенным раком молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ЭР). Действительно, разработка новых более эффективных гормональных препаратов позволяет продлить время с момента постановки диагноза распространенного рака молочной железы до начала цитотоксической химиотерапии. За исключением пациенток с быстро прогрессирующим заболеванием, гормональное лечение является эффективным методом стабилизации болезни и лучше переносится, нежели цитотоксическая химиотерапия. Считается, что наблюдающаяся в последнее время тенденция к продление выживаемости обусловлена, по крайней мере частично, внедрением в клиническую практику ингибиторов ароматазы (ИА).1 Оптимальное использование гормональных препаратов в данной группе пациенток имеет важное значение для выживаемости пациенток и качества жизни.

За последние годы нестероидные ингибиторы ароматазы третьего поколения летрозол и анастрозол заняли прочное место в первичном лечении гормонально-чувствительного метастатического рака молочной железы.2,3 Данные препараты обратимо связываются с ферментом ароматазой, катализирующим превращение андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. У женщин в менопаузе вышеописанный процесс происходит в периферических тканях (жировая клетчатка, кожа, молочная железа, скелетные мышцы) и собственно в опухоли молочной железы.4 Механизм действия указанных препаратов напоминает влияние более старого нестероидного ИА аминоглютетимида: новые препараты обладают преимуществами — более высокая специфичность и низкая частота побочных эффектов на фоне перорального приема. В связи с обратимым типом связывания препарата с ферментом его нужно принимать постоянно для стабильного угнетения синтеза эстрогенов. В отличие от нестероидных ингибиторов, стероидный ИА экземестан и его предшественник форместан являются инактиваторами-“самоубийцами”, поскольку необратимо связываются с ферментом ароматазой в месте прикрепления субстрата. Таким образом, для возобновления синтеза эстрогенов организму необходимо синтезировать новые молекулы фермента.

Данные о последовательном применении ингибиторов и инактиваторов достаточно скудны, однако результаты нескольких небольших исследований свидетельствуют об отсутствии клинической перекрестной резистентности между двумя упомянутыми группами препаратов. Первое исследование, посвященное данной проблеме, было опубликовано около десяти лет назад, его результаты продемонстрировали эффективность лечения инактиватором ароматазы форместаном у пациенток после развития резистентности к аминоглютетимиду.5 В одном из последних исследований III фазы оценивалась эффективность экземестана у пациенток, ранее принимавших нестероидные ИА, включая аминоглютетимид, и показатель общей клинической пользы (КП) составлял 24,3%. В подгруппе из 105 пациенток, принимавших нестероидные ИА III поколения, КП достигла 20%.6

Недавно были опубликованы результаты нескольких клинических исследований эффективности экземестана в качестве первой линии лечения метастатического рака молочной железы, а также в адъювантном лечении. Результаты недавнего исследования III фазы по сравнению экземестана и тамоксифена как препаратов первой линии лечения метастатического рака молочной железы засвидетельствовали существенное продление безрецидивной выживаемости у пациенток, принимавших экземестан.7 В небольшом исследовании II фазы было продемонстрировано отсутствие разности между экземестаном и анастрозолом как препаратов первой линии у пациенток с висцеральными метастазами.8 Уже запланированы широкомасштабные исследования III фазы по сравнению обоих типов ИА в адъювантном лечении. До публикации их результатов экземестан все же чаще всего будет назначаться после безуспешных попыток лечения нестероидными ИА, несмотря на ограниченность данных, свидетельствующих об эффективности такого подхода.

Целью данного исследования является оценка опыта применения экземестана в двух региональных онкологических центрах. Неселективная популяция больных состоит из всех пациенток, получавших экземестан после лечения ИА третьего поколения. Таким образом, невозможно получить полезную информацию об эффективности экземестана в данной распространенной клинической ситуации.

Пациенты и методы

Данные о пациентках были получены ретроспективно из историй болезни женщин, начавших лечение экземестаном в маммологическом центре Эдинбурга и больнице Вестон Парк в Шеффилде в период от июня 2000 по февраль 2002 года. В обоих центрах все больные, получавшие экземестан, были идентифицированы по записям в аптечной базе данных. Из них, все пациентки, ранее принимавшие ИА третьего поколения, были идентифицированы по записям в историях болезни и включены в данное исследование. Данные собирались с сентября 2002 по март 2003 года. Среди 114 включенных пациентов 112 являлись женщинами в менопаузе и двое — мужчинами. Мужчины включались в общий анализ, но о них также идет речь отдельно в разделе о результатах. Средний период контрольного наблюдения с момента начала приема экземестана составлял 10 месяцев (от 1 до 27 месяцев). Пятьдесят процентов пациенток умерло на момент проведения анализа. Все пациенты получали экземестан в дозе 25 мг. Данные пациенток приведены в таблице 1. Безрецидивная и общая выживаемость оценивались с первого дня лечения экземестаном. Для анализа продолжительности ответа на лечение и выживаемости применялся метод Каплана-Мейера. Кривые выживаемости составлялись в помощью программы SPSS® 12.0.

Таблица 1. Демографические данные 114 пациенток
с распространенным раком молочной железы.

Показатель Число пациенток %

Возраст

< 60 лет

44

39

≥ 60 лет

70

61

Статус заболевания

Локальная опухоль

9

8

Метастатическая болезнь

105

92

Статус ЭР

Положительный

74

65

Отрицательный

5

4

Неизвестный

35

31

Адъювантная эндокринная терапия

Да

62

54

Нет

52

46

Адъювантное лечение ИА третьего поколения

Да

3

2

Нет

112

98

Распространенность болезни на момент постановки диагноза

Локальная

61

54

Распространенная/метастатическая

50

44

Неизвестная

2

2

Эндокринная терапия по поводу распространенного рака в анамнезе

Не было

2

2

1 линия

39

34

2 линия

56

49

≥3 линий

17

15

Последовательность полученной гормональной терапии

Тамоксифен → ИА III поколения

81

71

ИА III поколения → Тамоксифен

1

1

Тамоксифен → ИА III поколения → другие

10

9

Тамоксифен → другие → ИА III поколения

17

15

Только ИА III поколения

3

2

Тамоксифен + ИА III поколения

2

2

Время до развития неэффективности ИА III поколения → экземестан

<6 месяцев

85

75

>6 месяцев

29

25

Висцеральные метастазы

Да

48

42

Нет

65

57

Неизвестно

1

1

Время с момента выявления метастазов до начала лечения экземестаном

>20 месяцев

36

32

≥20 месяцев

69

60

Только местная опухоль

9

8

Химиотерапия в анамнезе

Отсутствует

66

58

Адъювантная

16

14

По поводу метастазов/распространенного заболевания

22

19

Оба показания

10

9

Результаты

Результаты эффективности приведены в таблице 2. Поскольку исследование является ретроспективным, ответы невозможно было оценить по критериям RECIST. Информация об ответах была доступна благодаря задокументированным в историях болезни данным и результатам дополнительных лучевых методов обследования, если таковые в свое время были проведены. Для регистрации факта ответа на лечение или стабилизации болезни он должен был сохраняться после 24 недель лечения или дольше. Данные критерии ответа на лечение использовались в клинических исследованиях эффективности эндокринной терапии.9,10 В целом, показатель КП (ПО+ЧО+СЗ ≥24 недель) составлял 46%. Ни у одного из двух пациентов-мужчин лечение экземестаном не принесло какой-либо клинической пользы. У шести пациенток ответ на лечение оценить не представлялось возможным — до проведения оценки две пациентки были утеряны в период контрольного наблюдения, три пациентки прекратили прием экземестана по причине непереносимости препарата, и одна пациентка получала экземестан после хирургического вмешательства по поводу всех рецидивов (в мягких тканях). Однако, упомянутые пациентки были включены в анализ выживаемости.

Таблица 2. Эффективность экземестана у 108 пациенток,
ранее получавших ингибиторы ароматазы третьего поколения.

Объективный ответ (ПО + ЧО) Клиническая польза
(ПО + ЧО + СХ
≥ 26 недель

Число пациенток

%

Число пациенток

%

ЭР + или неизвестный статус

6/103

6

50/103

48

ЭР +

2/70

3

33/70

47

ЭР неизвестный

4/33

12

17/33

48

ЭР –

0/5

0

0

Количество полученных схем гормонального лечения (включая адъювантное)

≥3

3/36

8

20/36

55

< 3

3/72

4

30/72

42

Химиотерапия по поводу распространенного рака

Да

1/32

3

14/32

44

Нет

5/76

7

36/76

47

Висцеральные метастазы

1/46

2

15/45

33

Невисцеральные метастазы

5/62

8

35/62

56

Время с момента выявления метастазов до лечения экземестаном

>20 месяцев

4/61

7

34/61

56

≥20 месяцев

1/37

3

12/37

32

Все пациенты

6/108

5

50/108

46

Данные пациенток с положительным или неизвестным статусом ЭР для проведения анализа были объединены, поскольку для того, чтобы пациентке с неизвестным статусом стать кандидатом на применение экземестана, требовался хороший ответ на эндокринную терапию, полученную ранее. Три пациентки получали экземестан после адъювантного лечения ИА третьего поколения. Анализ токсичности формально не проводился, учитывая ретроспективный тип данного исследования; однако, следует отметить, что только четыре пациентки прекратили прием препарата по причине плохой переносимости. Одна из них жаловалась на рвоту, плохой аппетит и общую слабость, другая — на боли в животе и тошноту. Что касается двух других пациенток, причины прекращения приема препарата — неизвестны.

Средняя выживаемость составляла 61 неделю, при этом показатель безрецидивной выживаемости составил, в среднем, 18 недель. У пациенток, начавших лечение экземестаном позже, чем через 20 недель после выявления метастазов общая выживаемость оказалась существенно дольше, нежели у пациенток, начавших лечение экземестаном раньше (БРВ 19 недель в противовес 18 неделям, Р = 0,035; ОВ 83 недели в противовес 30 неделям, Р = 0,01). Пациентки, ответившие на лечение или женщины, которым удалось достичь продолжительной стабилизации заболевания жили дольше (БРВ 43 недели в противовес 10 неделям у пациенток с КП Р = 0,0001; ОВ не достигнута у пациенток с КП, 28 недель у пациенток без КП, Р = 0,0001).

Кривые выживаемости для всех пациенток и подгрупп, подвергавшихся различным методам лечения, для больных с висцеральными метастазами приведены на рисунках 1–4.

img 1-4

Обсуждение

Результаты данного ретроспективного исследования подтверждают, что экземестан является эффективным препаратом для пациенток в менопаузе с распространенным раком молочной железы с положительным статусом ЭР. В нашей группе 108 неселектированных пациенток, ранее принимавших ИА третьего поколения, показатель КП составлял 46%. Он оказался выше аналогичного показателя в исследовании II фазы с участием 241 пациентки подобной популяции (общий показатель КП = 24,3%).6 В упомянутом исследовании II фазы 105 пациенток (43,6%) ранее получало нестероидные ИА с показателем КП в данной подгруппе 20%. Первое исследование экземестана, назначенного после лечения нестероидными ИА представляло собой исследование II фазы, в нем оценивалась эффективность экземестана (в дозе 200 мг ежедневно вместо дозы 25 мг, назначающейся в настоящее время) после прогрессирования болезни на фоне приема аминоглютетимида. Показатель КП в данном исследовании составлял 26%.11 В таком контексте результаты в нашей группе пациенток хорошие, хотя результаты любого ретроспективного исследования следует оценивать с осторожностью. Показатель КП в данной группе пациенток может быть выше, чем в клиническом исследовании по нескольким причинам. Обследование пациентов в рутинной клинической практике проводится реже, используются не такие строгие критерии прогрессирования болезни, как в клинических исследованиях. Несмотря на перечисленные недостатки, достижение таких хороших результатов в смешанной группе пациенток, ранее получавших разное лечение, является обнадеживающим фактом.

У пациенток, ответивших на лечение, или достигших продолжительного периода стабилизации заболевания выживаемость оказалась лучше (средняя ОВ не достигнута у пациенток с ПО, ЧО и СЗ ≥24 недель, 28 недель у пациенток, не ответивших на лечение). Такое положительное влияние на выживаемость, а также тот факт, что только четыре пациентки (3%) не переносили лечение, поддерживает целесообразность использования нескольких линий гормонального лечения с паллиативной целью у пациенток с медленно прогрессирующим заболеванием.

Широкораспространенное мнение о том, что пациенткам с висцеральными метастазами в качестве первой линии лечения показана химиотерапия, все чаще поддается критике. За последние годы в нескольких исследованиях ИА у пациенток с положительным статусом ЭР было продемонстрировано, что стабилизации заболевания у больных с висцеральными метастазами можно достичь с помощью ИА, хотя доказательства весьма скудные. В небольшом рандомизированном исследовании сравнения экземестана с анастрозолом в качестве препаратов первой или второй линий лечения у пациенток с висцеральными метастазами не наблюдалось существенной разности между двумя препаратами с показателем общей КП при лечении экземестаном 36% (38% для висцеральных метастазов).8 Исследований, в которых экземестан, как в нашем исследовании, применялся в популяции пациенток, ранее получавших различные препараты, недостаточно. Таким образом, полученный показатель КП 31% у пациенток с висцеральными метастазами обнадеживает. Несмотря на то, что число пациенток с задокументированным отрицательным статусом ЭР было небольшим,5 отсутствие клинической пользы от лечения экземестаном среди них совпадает с общепринятой теорией, что только пациенткам с положительным статусом ЭР целесообразно назначать эндокринное лечение.

Какой-либо существенной разности в КП или показателях безрецидивной выживаемости между пациентками, ранее получавшими более трех линий гормонального лечения (включая адъювантное лечение) и больными, реже получавшими гормональное лечение в прошлом, не прослеживалось. Общая выживаемость в данной группе пациенток оказалась не хуже (ОВ 55 недель у пациенток с < 3 полученными эндокринными препаратами, не достигнута у пациенток с ≥ 3 препаратами , Р = 0,05). Кроме того, у пациенток с метастазами, обнаруженными за 20 и более недель до начала лечения экземестаном общая выживаемость оказалась лучше по сравнению с пациентками с более коротким анамнезом (средняя БРВ = 19 недель в противовес 18 неделям, Р = 0,49; средняя ОВ = 83 недели в противовес 30 неделям, Р = 0,02). Такого рода наблюдения, вероятно, были связаны с, и могут отражать более вялое течение болезни у таких пациенток и/или повышенную чувствительность к гормональному лечению. Несмотря на относительно невысокие цифры, приведенные данные подтверждают мнение о том, что использование экземестана в качестве препарата третьей линии (или более) при метастатической болезни является рациональной альтернативой началу цитотоксической химиотерапии у пациентов с медленно прогрессирующим заболеванием.

Тот факт, что даже пациенты, у которых современные нестероидные ингибиторы ароматазы оказались неэффективными могут среагировать на лечение инактиватором ароматазы, свидетельствует о том, что резистентность к двум группам препаратов не полностью перекрывается. Подобное наблюдение подтверждается лабораторными экспериментами, продемонстрировавшими различную чувствительность опухолей к ингибиторам I и II типа12. В исследованиях по оценке угнетения ароматазы in vivo препаратом каждого класса не наблюдалось существенной разности между экземестаном и ИА третьего поколения при степени угнетения препаратами того и другого класса 98% и выше. Отсутствие перекрестной резистентности между препаратами не объясняется разностью уровней циркулирующих эстрогенов13. Возможно, степень ингибирования ароматазы в ткани опухоли может отличаться; другим объяснением отсутствия перекрестной резистентности может быть андрогенный эффект экземестана. 17-гидроэкземестан, являющийся основным метаболитом экземестана, снижает уровень глобулина, переносящего половые гормоны, что соответствует андрогенному эффекту.14 В клинических условиях отсутствие перекрестной резистентности, в основном, изучалось на пациентах, получавших инактиваторы ароматазы после безуспешных попыток лечения ИА, хотя в одном исследовании использовалась обратная схема лечения, засвидетельствовавшая активность нестероидных ИА у пациенток с прогрессированием на фоне лечения экземестаном.15 В заключение, причина отсутствия перекрестной резистентности между двумя типами препаратов остается под вопросом, а оптимальная последовательность использования данных препаратов в клинике не известна и будет изучаться в будущих клинических исследованиях.

Данные описанного ретроспективного исследования на основе данных реальной рутинной клинической практики подтверждают, что экземестан является эффективным препаратом в лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы в менопаузе с гормонально-чувствительной опухолью. Польза при лечении экземестаном наблюдается в подгруппе пациенток с висцеральными метастазами, а также у пациенток с неэффективностью лечения нестероидными ИА третьего поколения в анамнезе. Несмотря на то, что данные исследования IES свидетельствуют о пользе экземестана а адъювантном лечении после терапии тамоксифеном16, есть еще много пациенток, которые впервые получат данный препарат по поводу распространенного заболевания, и наши результаты в смешанной группе больных, ранее получавших различные средства, подтверждают эффективность препарата в клинической практике.

Литература

  • 1. Andre F, Slimane K, Bachelot T, Dunant A, Namer M, Barrelier A, et al. Breast cancer with synchronous metastases: trends in survival during a 14-year period. J Clin Oncol 2004;22(16): 3302–8.
  • 2. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar A, Robertson JF, Thurlimann B. Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: survival analysis and updated safety results. Eur J Cancer 2003;39(12):1684–9.
  • 3. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF, Krzakowski M, Mauriac L, Koralewski P, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000;18(22):3748–57.
  • 4. Miller WR, Mullen P, Telford J, Dixon JM. Clinical importance of intratumoral aromatase. Breast Cancer Res Treat 1998;49(Suppl 1):S27–32 (Discussion S33-7).
  • 5. Murray R, Pitt P. Aromatase inhibition with 4-OHAndrostenedione after prior aromatase inhibition with aminoglutethimide in women with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1995:249–53.
  • 6. Lonning PE, Bajetta E, Murray R, Tubiana-Hulin M, Eisenberg PD, Mickiewicz E, et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000;18(11): 2234–44.
  • 7. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, Beex L, Nooij M, Cameron D, et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003;14(9):1391–8.
  • 8. Cameron D, et al. A comparative study of exemestane vs. anastrazole in post-menopausal breast cancer subjects with visceral disease. Proc Asco 2004;628.
  • 9. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the international letrozole breast cancer group. J Clin Oncol 2001;19(10):2596–606.
  • 10. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, Fein LE, Jones SE, Zilembo N, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 2000: 1399–411.
  • 11. Thurlimann B, Paridaens R, Serin D, Bonneterre J, Roche H, Murray R, et al. Third-line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing on aminoglutethimide: a phase II multicentre multinational study. Exemestane Study Group. Eur J Cancer 1997;33(11):1767–73.
  • 12. Miller WR, Anderson TJ, Evans DB, Krause A, Hampton G, Dixon JM. An integrated view of aromatase and its inhibition. J Steroid Biochem Mol Biol 2003;86(3-5):413–21.
  • 13. Lonning PE. Comparison between aromatase inhibitors and sequential use. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86(3-5):275–82.
  • 14. Johannessen DC, Engan T, Di Salle E, Zurlo MG, Paolini J, Ornati G, et al. Endocrine and clinical effects of exemestane (PNU 155971), a novel steroidal aromatase inhibitor, in postmenopausal breast cancer patients: a phase I study. Clin Cancer Res 1997;3(7):1101–8.
  • 15. Bertelli G, et al. Sequential use of aromatase inhibitors and inactivators in advanced breast cancer. Proc Asco 2002.
  • 16. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350(11):1081–92.