МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Рекомендации ASHP¹ по использованию аспирина для профилактики сердечно-сосудистых катастроф

Сокращенное изложение

Joseph J. Saseen
Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62(13): 1398-1405.

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Эффективность аспирина как антитромбоцитарного средства для профилактики сердечно-сосудистых катастроф и прогрессирования ИБС доказана в клинических исследованиях у различных групп пациентов. Но, несмотря на адекватные доказательства в пользу применения данного препарата, многие пациенты не получают аспирин. Использование аспирина для профилактики сердечно-сосудистых событий рассматривается службами Medicare, Medicaid, а также Объединенной комиссией по аккредитации медицинских учреждений как маркер качества. ASHP поддерживает ежедневное применение аспирина в дополнение к другим эффективным медикаментозным средствам и модификации факторов риска ИБС при следующих показаниях: (1) первичная профилактика сердечно-сосудистых катастроф у взрослых с повышенным риском ИБС (степень 10-летнего риска как минимум — 6% по Фремингемской шкале) и (2) вторичная профилактика сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с хронической стабильной стенокардией или острыми коронарными синдромами (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ) с элевацией сегмента ST или без таковой. Данные положения координируются с другими согласованными рекомендациями (табл.).

Таблица. Рекомендации по применению аспирина
для профилактики сердечно-сосудистых событий

Аспирин не должен назначаться пациентам с противопоказаниями, такими как известная гиперчувствительность к препарату или больным с повышенным риском массивного кровотечения (например, пациентам с желудочно-кишечным или церебральным кровотечением в анамнезе). ASHP считает, что прежде всего для снижения сердечно-сосудистых катастроф следует оказывать влияние на факторы риска (такие как ожирение, курение, дислипидемия и гипертензия) в сочетании с терапией аспирином. ASHP считает очень важной роль клиницистов в обеспечении пациентов информацией о способах коррекции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Использование аспирина для профилактики окклюзии после инвазивных реваскуляризационных вмешательств и для неотложного лечения больных с острыми коронарными синдромами в данном документе не рассматривается.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Под первичной профилактикой подразумевается ежедневный прием аспирина продолжительное время для предотвращения первой сердечно-сосудистой катастрофы (например, ИМ) у большинства пациентов. Термин “вторичная профилактика” относится к длительному ежедневному использованию аспирина для профилактики сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с хронической стабильной стенокардией или острым коронарным синдромом. В данном документе под “острыми коронарными синдромами” подразумеваются нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ) с элевацией сегмента ST или без таковой.

ОСНОВАНИЯ ДЛЯ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Механизм действия

Эффективность аспирина для профилактики ИМ связана с предотвращением тромбообразования в связи с уменьшением агрегации тромбоцитов. Аспирин — нестероидный противовоспалительный препарат (НСПВП), перманентно инактивирующий опосредованную циклооксигеназой (ЦОГ) активность простагландинов через их необратимое связывание. Существуют две формы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 отвечает за синтез тромбоксана A2 в тромбоцитах и продуцирование простациклина сосудистой стенкой. Tромбоксан A2 — это вазоконстриктор, также способствующий агрегации тромбоцитов, тогда как простациклин обладает свойствами вазодилятатора и препятствует агрегации тромбоцитов. ЦОГ-1 регулирует содержание простагландинов в слизистой оболочке желудка и в почках. Необратимое угнетение функции тромбоцитов достигается на протяжении 15 минут после приема аспирина в дозе 325 мг. ЦОГ-2 регулирует содержание простагландинов, являющихся медиаторами воспаления, боли и лихорадки, адекватно поддерживая функции почек (посредством дилятации афферентной почечной артерии). Аспирин — мощнее ингибирует ЦОГ-1, нежели ЦОГ-2, подавляющий продукцию тромбоксана A2 даже в дозе 30 мг в сутки. При этом наступает необратимое угнетение агрегации тромбоцитов, сохраняющееся 10–14 дней (обычная продолжительность жизни тромбоцитов).

Дозирование

Дозы аспирина, предназначенного для профилактики сердечно-сосудистых катастроф, предопределяются необходимостью достижения низкого соотношения тромбоксан / простациклин, что обеспечивает агрегацию тромбоцитов при одновременном поддержании вазодилятации коронарных артерий. Попытки определить дозу аспирина, блокирующую образование тромбоксана A2 без подавления синтеза простациклина, привели к противоречивым результатам. Дозы аспирина 1000 мг в сутки подавляют и тромбоксан, и простациклин, тогда как более низкие дозы (75–325 мг в сутки) преимущественно подавляют тромбоксан A2. В клинических исследованиях благоприятные антитромботические эффекты достигались при дозировках аспирина, подавляющих синтез тромбоксана A2 и простациклина.

Аспирин является эффективным антитромботическим средством в дозах 75–1500 мг в сутки; впрочем, его применение в дозах ≤ 300 мг в сутки реже сопровождается побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, чем в более высоких дозах. Мета-анализ рандомизированных исследований, осуществленный Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002), позволил сделать вывод, что аспирин в низкой дозе (75–150 мг в сутки) является эффективным для продолжительного применения, тогда как в острой ситуации нужная начальная доза как минимум 150 мг в сутки. Пациенты с острыми коронарными синдромами должны получать аспирин в дозе 160–325 мг без специальной оболочки, желательно — разжевать препарат как можно раньше после начала клинических симптомов. Альтернативные или дополнительные антитромботические средства (клопидогрель) могут быть необходимы в случаях аллергии к аспирину, непереносимости аспирина или рецидивирующих сердечно-сосудистых катастроф на фоне применения аспирина.

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

У взрослых с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний было проведено 5 рандомизированных исследований по первичной профилактике. В данных исследованиях участвовало свыше 50 000 пациентов.

Британское исследование врачей (British Doctors’ Trial, BDT)

Британское исследование врачей (1988) было первым крупномасштабным проспективным исследованием по оценке эффективности терапии аспирином для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Это было открытое, рандомизированное, простое слепое исследование с участием 5139 здоровых врачей мужского пола. Оценивалось влияние аспирина в дозе 500 мг в сутки на показатели сердечно-сосудистой смертности, количество случаев нефатального ИМ и инсульта при приеме на протяжении в среднем 5,8 года. Возраст был наиболее распространенным весомым сердечно-сосудистым фактором риска в данном исследовании. Не было зафиксировано достоверной разности между группами аспирина и плацебо относительно количества случаев нефатального ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин. Ставился вопрос о валидности исследования как таковой по причине его дизайна (открытое, простое слепое), назначаемой дозы аспирина, а также отсутствия визуализационных исследований для уточнения типа инсульта (геморрагический или ишемический), а также исключения из исследования женщин.

Исследование здоровья врачей (Physicians’ Health Study, PHS)

Исследование здоровья врачей (1989) являлось двойным слепым, плацебо-контролированным, рандомизированным исследованием с участием 22 071 здоровых врачей мужского пола, в котором оценивалось влияние аспирина 325 мг через день на показатели сердечно-сосудистой смертности. В группе лечения аспирином наблюдалось относительное снижение риска ИМ на 44% (p < 0,00001), без достоверного влияния на сердечно-сосудистую смертность. Применение аспирина сопровождалось недостоверным возрастанием относительного риска инсульта (прежде всего геморрагического) на 22%. Подобно предыдущему исследованию, не проводилось визуализационных исследований ткани мозга с целью дифференциации типа инсульта. Исследования преждевременно прекратилось через 4,5 года в связи с достоверным снижением риска ИМ в группе лечения аспирином, а также поскольку свыше 85% пациентов с нефатальным ИМ во время исследования продолжали терапию аспирином, что могло повлиять на последующий анализ смертности. Анализ в подгруппах свидетельствовал об уменьшении риска смерти от сердечно-сосудистых причин только у пациентов старше 50 лет (относительное снижение риска на 48%; p = 0,02), без достоверного эффекта в возрастной подгруппе 40–49 лет.

Исследование профилактики тромбоза (Thrombosis Prevention Trial, TPT)

Исследование профилактики тромбоза (1998) являлось двойным слепым, плацебо-контролированным, рандомизированным исследованием эффекта аспирина в дозе 75 мг (форма с контролируемым освобождением препарата) ежедневно во время первичной профилактики ИБС (уменьшение общего количества случаев коронарной смерти, фатальных и нефатальных ИМ). Включались только мужчины (n = 5499) в возрасте 45–69 лет с высоким риском развития ИБС (на основании факторов риска и семейного анамнеза). Учитываемые критерии повышенного риска включали курение, показатели артериального давления и уровень холестерина в сыворотке крови. Оценивалась также эффективность пероральной антикоагуляции варфарином низкой интенсивности (с целевым уровнем международного нормализационного соотношения 1,5). Относительное снижение риска ИБС составляло 20% при применении аспирина (p = 0,04). Риск нефатальной ИБС уменьшился на 32% (p = 0,004). Наблюдалось возрастание риска геморрагических и фатальных инсультов при терапии аспирином, преимущественно — у пациентов, получавших варфарин.

Исследование оптимального лечения гипертензии (Hypertension Optimal Treatment Trial, HOT)

Исследование оптимального лечения гипертензии (1998) было двойным слепым, плацебо-контролированным, рандомизированным исследованием по оценке влияние аспирина 75 мг в сутки на снижение риска крупнейших сердечно-сосудистых катастроф (нефатального ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин) у 18 790 мужчин и женщин с артериальной гипертензией. Одновременно оценивалась степень снижения риска сердечно-сосудистых катастроф при различных целевых уровнях диастолического артериального давления. Возраст пациентов составлял от 50 до 80 лет (в среднем — 61,5 года), а лечение продолжалось в среднем 3,8 года. На фоне приема аспирина относительное снижение риска составило 15% для крупнейших сердечно-сосудистых катастроф (p = 0,03) и 36% для всех случаев ИМ (p = 0,002), без разности относительно риска инсульта. Количество эпизодов фатальных кровотечений (например, желудочно-кишечных и церебральных) было подобным (7 в группе аспирина и 8 — в группе плацебо). В то же время в группе аспирина чаще встречались нефатальные массивные кровотечения (n = 129) по сравнению с плацебо (n = 70) (p < 0,001). Среди эпизодов нефатальных кровотечений количество пациентов с церебральными кровотечениями было идентичным (по 12 в каждой группе), а желудочно-кишечных кровотечений — вдвое больше в группе аспирина (n = 72) в противовес плацебо (n = 34). Описанное исследование являлось первым проспективным клиническим испытанием с привлечением большой популяции женщин (~47%), при этом у всех пациентов имела место гипертензия. Ранее две упомянутые популяции не изучались. Результаты исследования HOT доказали, что аспирин эффективен в профилактике сердечно-сосудистых событий при использовании в качестве средства первичной профилактики у мужчин и женщин с контролируемой гипертензией.

Проект по первичной профилактике (Primary Prevention Project, PPP)

Проект по первичной профилактике (2001) — открытое, рандомизированное, контролированное исследование эффективности аспирина 100 мг и витамина E 300 мг в сутки у 4495 мужчин и женщин (средний возраст 64,4 года). Первичной конечной точкой была сумма случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и нефатального инсульта. У всех пациентов имел место один или более весомых сердечно-сосудистых факторов риска: гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, ожирение, семейный анамнез раннего ИМ и возраст старше 65 лет. Данное исследование прекратилось досрочно после среднего периода наблюдения 3,6 года. На фоне терапии аспирином наблюдалось относительное снижение риска первичной конечной точки на 29% (2,0% в противовес 2,8% в группе плацебо) (p = 0,035). Риск смерти от сердечно-сосудистых причин уменьшился на 44% (соответственно 0,8% и 1,4%) (p < 0,05), всех сердечно-сосудистых событий — на 23% (6,3% в противовес 8,2%) (p < 0,05). Кровотечения (желудочно-кишечные, внутричерепные, эпистаксис) чаще наблюдались на фоне аспирина (1,1% относительно 0,3%) (p < 0,0008). В то же время из четырех пациентов с фатальными кровотечениями один получал аспирин, а трое — плацебо.

Первичная профилактика у пациентов с сахарным диабетом

Диабет — значительный фактор риска сердечно-сосудистых катастроф, данная патология рассматривается как эквивалент ИБС. Американская диабетическая ассоциация (2005) рекомендует аспирин в энтеральной оболочке в дозе 75–162 мг в сутки в качестве метода первичной профилактики у пациентов с сахарным диабетом и высокой степенью риска при наличии одного из следующих факторов риска: семейный анамнез ИБС, курение, гипертензия, ожирение, микроальбуминурия, макроальбуминурия, дислипидемия, возраст старше 40 лет. В то же время нет проспективных, рандомизированных исследований, в которых бы специфически оценивалась эффективность аспирина как средства первичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с сахарным диабетом.

Оптимальные доказательства в пользу применения аспирина с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с сахарным диабетом предоставили ретроспективные анализы результатов исследований PHS (1988), HOT (1999) и PPP (2001). В исследовании PHS участвовало 497 пациентов с сахарным диабетом. Относительное снижение риска ИМ на фоне приема аспирина у пациентов с диабетом составляло 61% (соответственно 4,0% и 10,1% в группах аспирина и плацебо). В исследовании HOT принял участие 1501 пациент с диабетом, в данной популяции больных польза приема аспирина с целью профилактики крупнейших сердечно-сосудистых катастроф и ИМ была такой же, как в популяции пациентов без диабета. Ретроспективный анализ данных 1031 пациента с диабетом в исследовании PPP показал недостоверное 10% снижение риска первичной конечной точки — общего количества случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, инсульта и ИМ (соответственно 3,9% и 4,3% в группах аспирина и плацебо). Результаты ретроспективных анализов преимущественно используются для создания гипотез и имеют ограниченную ценность. Они не могут дать однозначного ответа на вопрос, можно ли при помощи аспирина избежать сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с диабетом.

Резюме первичной профилактики

Исследования BDT и PHS засвидетельствовали противоречивые результаты, однако субанализ исследования PHS позволил предположить достоверное снижение риска нефатального ИМ у мужчин старше 50 лет. Исследование TPT предоставило доказательства снижения сердечно-сосудистого риска у мужчин группы высокого риска на фоне приема низкой дозы аспирина; возрастание риска геморрагического инсульта могло быть обусловлено сопутствующим применением варфарина. Более убедительные данные были получены в исследованиях HOT и PPP, в которых зафиксировано снижение риска сердечно-сосудистых событий при приеме аспирина в суточной дозе 75–100 мг в сутки у мужчин и женщин старше 50 лет как минимум с одним весомым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

В связи с опасностью постоянной терапии аспирином первичная профилактика сердечно-сосудистых катастроф должна осуществляться у пациентов с умеренным риском ИБС без противопоказаний к аспирину. Мета-анализ данных исследований BDT, PHS, TPT и HOT позволил сделать вывод, что аспирин является “безопасным и целесообразным” средством первичной профилактики у пациентов с 10-летним уровнем риска ИБС ≥15% и является “безопасным средством с ограниченной ценностью” у пациентов с 10-летним уровнем риска ИБС в пределах 10–15%. Относительно новый анализ с включением данных исследования PPP позволяет предполагать, что польза применения аспирина в качестве средства первичной профилактики превышает вероятность побочных эффектов при 10-летнем риске ИБС ≥10%. Для пациентов с 10-летним риском ИБС в пределах 6–10% степень снижения риска осложнений ИБС несколько ниже, чем возрастание частоты геморрагических инсультов или желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому такие пациенты должны рассматриваться как потенциальные кандидаты для терапии аспирином.

Хотя результаты ретроспективных анализов у пациентов с сахарным диабетом являются противоречивыми, диабет считается весомым фактором риска ИБС. Учитывая результаты исследований HOT и PPP, аспирин должен рассматриваться в качестве препарата для первичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с сахарным диабетом. Это согласуется с рекомендациями Американской диабетической ассоциации относительно целесообразности терапии аспирином у пациентов с диабетом старше 40 лет. Существует немного данных, касающихся первичной профилактики у пациентов старше 80 лет, особенно с множественными сопутствующими заболеваниями. У таких пациентов риск побочных эффектов аспирина высокий, и поэтому применение аспирина как средства первичной профилактики у пациентов старческого возраста является противоречивым.

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Хроническая стабильная стенокардия

До PHS ни в одном клиническом исследовании не оценивалась эффективность антитромбоцитарной терапии для первичной профилактики ИМ у пациентов со стабильной стенокардией. Анализ подгруппы 333 мужчин со стабильной стенокардией из исследования PHS засвидетельствовал, что аспирин снижал относительный риск острого ИМ на 87% (p < 0,001). В Шведском исследовании эффективности аспирина при стенокардии (1992) было зафиксировано относительное снижение риска (на 34%) первого ИМ на протяжении 4 лет на фоне приема аспирина в дозе 75 мг ежедневно по сравнению с плацебо. В данном рандомизированном, двойном слепом исследовании участвовало 2035 пациентов (48% — женщины). В рекомендациях ACC/AHA по лечению стабильной стенокардии (2002) целесообразность профилактической терапии аспирином для профилактики ИМ и смерти оценивается по классу IIa (наличие доказательств пользы и эффективности).

Острые коронарные синдромы

Эффективность аспирина для профилактики сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с острыми коронарными синдромами (нестабильная стенокардия, ИМ с элевацией сегмента ST или без нее) убедительно доказана в нескольких исследованиях с общим числом участников 4018. Мета-анализ рандомизированных исследований по лечению нестабильной стенокардии или ИМ без элевации сегмента ST позволил предположить, что аспирин снижает относительный риск смерти или ИМ на протяжении периода от пяти дней до двух лет на 49% (соответственно 6,4% и 12,5% в группах аспирина и плацебо) (p < 0,0005). Прямое сравнение различных доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без элевации сегмента ST не проводилось.

В мета-анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2002) обобщены данные о результатах лечения 18 788 пациентов с ИМ в анамнезе, полученные в 12 важнейших рандомизированных клинических исследованиях эффективности антитромбоцитарных средств. Терапия преимущественно включала только аспирин, лечение осуществлялось как минимум на протяжении двух лет (в среднем 27 месяцев). Применение антитромбоцитарной терапии обеспечило снижение относительного риска нефатального ИМ на 28% (p < 0,0001), сосудистой смерти — на 15% (p < 0,0006), смерти в целом — на 11% (p = 0,02). Ни для одного из других антитромбоцитарных средств не были доказаны преимущества по сравнению с аспирином у пациентов, ранее перенесших ИМ. Суточные дозы препарата 80–325 мг снижают риск сердечно-сосудистых событий.

Резюме вторичной профилактики

В рекомендациях ACC/AHA (2002) по лечению нестабильной стенокардии и ИМ без элевации сегмента ST засвидетельствована целесообразность начала назначения терапии аспирином в минимальной дозе 162 мг как можно раньше после начала клинических симптомов, с последующим переходом на прием препарата в дозе 75–325 мг ежедневно. Рекомендации ACC/AHA (2004) по лечению пациентов с ИМ и элевацией сегмента ST подобны, однако подчеркивают целесообразность использования дозы 75–162 мг ежедневно в качестве поддерживающей терапии после перенесенного ИМ с элевацией сегмента ST. Терапия аспирином относится к рекомендациям класса І (лечение полезное и эффективное) для всех острых коронарных синдромов. Первую дозу аспирина следует разжевать, а затем проглотить для быстрого начала действия препарата.

Побочные эффекты

Наиболее серьезными побочными эффектами аспирина являются кровотечения. Церебральные кровотечения (геморрагический инсульт, внутричерепные кровоизлияния) и желудочно-кишечные кровотечения рассматриваются как тяжелые побочные эффекты, а эпистаксис и пурпура — незначительные. Статистически недостоверное возрастание частоты геморрагического инсульта и внутричерепных кровоизлияний наблюдалось в трех первых крупномасштабных исследованиях аспирина в качестве первичной профилактики ИМ у мужчин. В то же время такое увеличение не наблюдалось в относительно недавних исследованиях HOT и PPP. По данным мета-анализа 4 исследований первичной профилактики (BDT, PHS, TPT и HOT), относительный риск геморрагического инсульта составлял 1,36. В другом мета-анализе 14 исследований вторичной профилактики и 2 исследований первичной профилактики было зафиксировано достоверное возрастание риска геморрагического инсульта (относительный риск 1,84); согласно полученным данным, при применении аспирина у 10 000 пациентов на протяжении трех лет могут случиться 12 дополнительных геморрагических инсультов. Но за тот же период лечения число случаев ИМ может уменьшиться на 137, ишемических инсультов — на 39. При применении аспирина для первичной или вторичной профилактики степень повышения риска кровотечения следует сравнивать с уменьшением риска сердечно-сосудистых катастроф (включая ишемические инсульты), что особенно важно для первичной профилактики у пациентов с 10-летним риском ИБС в пределах 6–10%.

Наиболее распространенными побочными эффектами аспирина являются желудочно-кишечные. Большинство побочных эффектов аспирина (нарушение пищеварения, тошнота, изжога, боли в эпигастрии, запоры), связанных с длительным приемом аспирина, являются дозозависимыми. Однако риск массивных желудочно-кишечных кровотечений не зависит от дозы. По данным мета-анализа 24 рандомизированных контролированных исследований, частота желудочно-кишечных кровотечений составляла 1,42% при применении плацебо и 2,47% — аспирина (соотношение риска 1,68). Хотя на фоне аспирина в дозе 50–162,5 мг ежедневно риск желудочно-кишечных кровотечений был ниже, нежели при приеме 300–1500 мг ежедневно (соотношение риска соответственно 1,59 и 1,96), дополнительный регрессионный анализ не выявил зависимости риска от дозы препарата. Применение форм препарата в специальных оболочках для уменьшения раздражения желудочно-кишечного тракта, а также сопутствующее назначение антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов позволяет уменьшить вероятность незначительных побочных эффектов, таких как диспепсия, однако не влияет на риск массивных кровотечений. Mизопростол или ингибиторы протонной помпы — единственные сопутствующие средства, уменьшающие риск массивных желудочно-кишечных кровотечений, связанных с приемом НСПВП у пациентов группы высокого риска. Факторы риска таких кровотечений — язва или кровотечения из желудочно-кишечного тракта в анамнезе, возраст старше 60 лет, прием высоких доз НСПВП, сопутствующий прием кортикостероидов или антикоагулянтов. Одновременное назначение других антитромбоцитарных средств или наличие тромбоцитопении повышают риск кровотечения. У пациентов старческого возраста (≥ 75 лет) повышен риск побочных эффектов аспирина и смерти в результате осложнений язв желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом НСПВП.

Альтернативные подходы к антитромботической терапии

Клопидогрель или тиклопидин могут назначаться в качестве безопасной альтернативы пациентам с истинной аллергией к аспирину. Преимущество отдается клопидогрелю в связи с меньшим риском тяжелых гематологических проявлений токсичности. В некоторых популяциях пациентов применение клопидогреля позволило уменьшить риск сердечно-сосудистых катастроф. В двойном слепом исследовании CAPRIE (1996) сравнивалась эффективность клопидогреля 75 мг в сутки и аспирина 325 мг в сутки у пациентов с атеросклерозом. Частота первичной конечной точки (сумма случаев ишемического инсульта, ИМ и сосудистой смерти) оказалась ниже при применении клопидогреля по сравнению с аспирином (5,32% в противовес 5,83%) (p = 0,043). Относительное снижение риска было умеренным (8,7%), а абсолютное — весьма незначительным (0,5%). Несмотря на это, клопидогрель рассматривается как альтернативное средство вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий при наличии аллергии к аспирину у пациентов с атеросклерозом. У пациентов с непереносимостью аспирина применяется также варфарин. Тем не менее клопидогрель ассоциируется с меньшим риском кровотечений по сравнению с варфарином. Использование комбинаций аспирина и варфарина или аспирина и ксимелагатрана обеспечило снижение риска сердечно-сосудистых катастроф у пациентов, перенесших ИМ, но сопровождалось возрастанием риска кровотечений. Следовательно, роль комбинированной антитромботической терапии в профилактике сердечно-сосудистых катастроф изучена недостаточно.

Противоречивые моменты

Одновременное применение аспирина и определенных НСПВП (например, ибупрофена) ассоциировалось с ослаблением кардиопротекторных эффектов аспирина. В то же время данные исследований, проведенных в условиях in vitro, а также клинических наблюдений позволяют предполагать, что периодическое использование НСПВП (диклофенака) или селективных ингибиторов ЦОГ (рофекоксиба) не влияет на эффекты аспирина. При отсутствии проспективных исследований вероятность таких лекарственных взаимодействий не доказана.

Считается, что около 5% популяции США резистентны к антитромбоцитарным эффектам аспирина на основании проб агрегации тромбоцитов. Хотя указанный феномен определяется как “резистентность к аспирину”, более целесообразно его называть “колебание ответа” на лечение аспирином. Сегодня нет четкого определения резистентности к аспирину. Установлено, что риск сердечно-сосудистых катастроф выше у пациентов с сердечными заболеваниями и резистентностью к аспирину по сравнению с реагирующими на терапию аспирином. У пациентов с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, перенесенным инсультом или ИБС может иметь место резистентность к аспирину. Хотя у определенной части больных отмечается переменный ответ на применение аспирина, рутинное использование проб агрегации тромбоцитов для оценки ответа на лечение не рекомендуется. Без специально организованных проспективных исследований нельзя с определенностью сделать вывод относительно последствий резистентности к аспирину для клинических исходов.

РЕЗЮМЕ

По мнению экспертов ASHP, пациенты с повышенным риском ИБС и без противопоказаний должны получать аспирин для профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Аспирин — эффективное, дешевое и относительно безопасное профилактическое средство, которое в настоящее время используется недостаточно широко. С учетом возможных осложнений продолжительной терапии необходимо тщательно подбирать пациентов и широко информировать все звенья по оказанию медпомощи о пользе и рисках терапии аспирином. Пользу терапии аспирином в плане снижения риска сердечно-сосудистых катастроф следует всегда сравнивать с потенциальной опасностью массивных кровотечений (например, из желудочно-кишечного тракта). Для первичной профилактики польза терапии аспирином преобладает над риском у большинства пациентов с уровнем 10-летнего риска ≥10% по Фремингемской шкале. Соотношение пользы и риска является менее благоприятным у пациентов с 10-летним риском ИБС в пределах 6–10%, но такие пациенты также могут быть кандидатами для назначения препарата. Несмотря на противоречивые данные ретроспективных анализов относительно первичной профилактики у пациентов с сахарным диабетом, терапия аспирином должна рекомендоваться пациентам с сахарным диабетом как средство первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Для решения задач вторичной профилактики у большинства пациентов польза терапии аспирином значительно преобладает над риском.

Клиницисты должны активно участвовать в информировании всех лиц, имеющих отношение к оказанию медицинской помощи, о пользе применения аспирина для профилактики ИМ. Пациенты с повышенным риском ИБС (10-летний риск как минимум 6% по Фремингемской шкале риска) должны знать о необходимости контроля факторов риска, поддающихся коррекции (ожирение, курение, дислипидемия и гипертензия), и рассматривать аспирин как возможное дополнение (а не замену) к такого рода усилиям. Необходимы хорошо контролируемые исследования с целью определения пользы и риска применения аспирина у пациентов старческого возраста, а также последствий комбинации аспирина с неселективными НСПВП.

Подготовил Олег Жаринов

• ¹ ASHP (American Society of Health-System Pharmacists) — Американское общество фармацевтов системы здравоохранения.