Сравнительная безопасность аторвастатина*
в дозе 80 мг в противовес дозе 10 мг по данным анализа 49 завершенных исследований с участием 14 236 пациентов

Сокращенное изложение

C. Newman, J. Tsai, M. Szarek et al.
Am J Cardiol 2006;97:61-67

Координационный комитет “Национальной образовательной программы по холестерину” недавно внедрил более агрессивный целевой уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) как терапевтическую задачу при лечении пациентов с очень высоким риском возникновения ИБС. Некоторые исследования, на которых базировались рекомендации “Национальной образовательной программы по холестерину”, засвидетельствовали, что лечение высокой дозой статина, снижающее Х-ЛПНП значительнее, нежели до 2,6 ммоль/л, обеспечивало дополнительные клинические преимущества по сравнению с лечением умеренной интенсивности. Хотя такие клинические преимущества интенсивной терапии статином достигались без влияния на безопасность лечения, некоторые врачи могут опасаться назначать статины в высоких дозах. Целью данного анализа было сравнение профиля безопасности аторвастатина в дозе 80 мг с 10 мг и плацебо в 49 завершенных клинических исследованиях с участием 14 236 пациентов. Предложенный анализ обеспечивает дополнительную информацию по безопасности аторвастатина в дозе 80 мг и поможет врачам принимать более взвешенные решения относительно лечения.

Методы

Дизайн исследования. Данные 49 клинических исследований, начинавшихся с 1992 года и завершившихся до 15 сентября 2004 года, были собраны в единую базу данных для анализа (табл. 1). Из 49 исследований в 43 в качестве первичного показателя эффективности оценивалось снижение уровня липидов в различных популяциях пациентов, в 3 исследованиях использовались суррогатные конечные точки и в 3 исследованиях — клинические конечные точки. В 21 исследовании пациенты включались в первичный 2–8-недельный период вхождения с приемом плацебо, что позволяло стабилизировать уровень липидов, а затем начиналась фаза активного лечения. Пациенты в каждом исследовании были рандомизированы на активное лечение на срок от 2 недель до 52 месяцев. В каждом из исследований как минимум 1 группа больных получала аторвастатин в качестве активного препарата. Дизайн 26 исследований предусматривал прием фиксированных доз и наличие параллельных групп, при этом пациенты лечились поддерживающими дозами (аторвастатин 10 мг или 80 мг) на протяжении всего периода исследования. В 23 исследованиях доза либо титровалась, либо изменялось лечение, то есть пациенты получали препараты в фиксированных дозах на протяжении первых 4–16 недель, затем дозы повышались либо лечение изменялось: совершался переход с плацебо на активное лечение либо с активной монотерапии на комбинированное лечение.

Таблица 1.
Результаты всех завершенных исследований аторвастатина
в дозе 10 или 80 мг по состоянию на сентябрь 2004 года

Рис. 1. Число пациенто-лет экспозиции к дозам аторвастатина 10 и 80 мг (Атв).

Совокупная база данных. Данные каждого пациента из всех 49 исследований были введены в единую базу данных, которая впоследствии разделилась на три отдельные базы данных: по аторвастатину 10 мг, аторвастатину 80 мг и плацебо.

Популяция пациентов. Участники исследований были представлены мужчинами и женщинами с различными степенями сердечно-сосудистого риска. Во всех исследованиях, за исключением 1, где аторвастатин сравнивался с терапевтическими подходами рутинной клинической практики, пациентам рекомендовалось избегать каких-либо липидоснижающих медикаментов, не предусмотренных протоколом исследования. У большинства пациентов уровни Х-ЛПНП составляли 3,4 ммоль/л и выше, а уровни триглицеридов ≤ 6,8 ммоль/л.

Анализ безопасности. На каждом визите пациента исследователями регистрировались побочные эффекты на основании его жалоб, данных физикального исследования и патологических результатов каких-либо лабораторных анализов. Побочные эффекты регистрировались на протяжении фазы лечения и еще в течение 30 дней после завершения исследования. Степень тяжести (легкая, средняя и тяжелая) побочных эффектов и их возможная связь с исследуемым препаратом (однозначно нет, маловероятно, вероятно, однозначно связанные или недостаточно информации) определялась исследователем.

Любые сообщения о мышечных симптомах регистрировались во время лечения и наблюдения в динамике, а также при необходимости оценивались с применением стандартных клинических функциональных показателей и мышечной силы. Также проводились анализы с целью подсчета числа пациентов с десятикратным от верхней границы нормы (ВГН) возрастанием уровня креатинкиназы, а также пациентов с персистентным десятикратным повышением данного показателя (обнаружено при двух последовательных анализах). Миопатия констатировалась при повышении уровня креатинкиназы >10 раз от ВГН, сопровождаемым мышечными симптомами (общая миалгия, усталость или слабость).

Результаты

Экспозиция к лечению и характеристики пациентов. В общий анализ было включено в целом 14 236 пациентов. Из них 7258 получали аторвастатин в дозе 10 мг, 4798 — в дозе 80 мг и 2180 получали плацебо. Общая экспозиция к лечению составляла 4925 пациенто-лет для аторвастатина в дозе 10 мг, 4681 пациенто-лет для аторвастатина в дозе 80 мг и 907 пациенто-лет для плацебо. Около 30% пациентов в группе аторвастатина 80 мг и 34% пациентов в группе аторвастатина 10 мг получали лечение более 1 года. Практически 40% пациентов в каждой группе были старше 65 лет, 38% всех пациентов составляли женщины.

Безопасность. Общий профиль побочных эффектов для 2 групп аторвастатина и группы плацебо оказался подобным (табл. 2). Наиболее частыми побочными эффектами являлись симптомы со стороны пищеварительной системы (табл. 3). Частота таких побочных эффектов на 1000 пациенто-лет экспозиции была аналогичной в группах аторвастатина 10 мг и 80 мг. Частота отмены лечения по причине побочных эффектов составила 2,4% и 1,8% в группах аторвастатина 10 мг и 80 мг соответственно (табл. 2). Общая частота побочных эффектов и связанных с лечением нефатальных серьезных побочных эффектов была сходной в группах аторвастатина. Наиболее частыми, связанными с лечением серьезными побочными эффектами были явления со стороны пищеварительной системы (≤ 0,35%). Частота смерти была низкой — ≤ 0,4% в каждой группе лечения. Ни одна смерть не расценивалась как связанная с лечением.

Таблица 2. Сравнение частоты побочных эффектов
на фоне аторвастатина в дозе 10 и 80 мг и плацебо

ПЭ — побочный эффект. *Частота возникновения на 1000 пациенто-лет экспозиции.

Таблица 3. Частота возникновения связанных
с лечением побочных эффектов по системам органов

*Частота возникновения на 1000 пациенто-лет экспозиции.

Влияние на скелетно-мышечную систему. Самым частым побочным эффектом со стороны скелетно-мышечной системы (как среди общих явлений, так и среди эффектов, связанных с лечением) являлась миалгия, возникавшая с одинаково низкой частотой у пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 10 мг и 80 мг (рисунок 2). Частота миалгии на 1000 пациенто-лет экспозиции была подобной в группе плацебо и обеих группах аторвастатина (табл. 4). Миалгия была зарегистрирована как серьезный побочный эффект у двух пациентов из группы плацебо (0,09%), 4 пациентов из группы аторвастатина 80 мг (0,08%) и ни у одного из пациентов группы аторвастатина 10 мг. У 3 из 4 лечившихся аторвастатином пациентов миалгия не расценивалась как связанная (или считалась вероятно не связанной) с исследуемым препаратом. Ни у одного из пациентов не было миопатии.

Рис. 2. Частота миалгии на фоне аторвастатина (Атв) в дозе 10 и 80 мг в противовес плацебо (Пбо).

Таблица 4. Частота побочных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы
и почек. Частота возрастания уровня печеночных ферментов

*Частота возникновения на 1000 пациенто-лет экспозиции.

**Проценты основаны на количестве пациентов, подвергшихся лабораторным исследованиям.

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз от верхней границы нормы встречалось редко и по времени не зависело от инициации лечения. Повышение креатинкиназы >10 раз от ВГН было зафиксировано у 13 пациентов (0,21%), получавших аторвастатин в дозе 10 мг, и 15 пациентов (0,47%), получавших аторвастатин в дозе 80 мг. У одного пациента в группе аторвастатина 10 мг и 1 больного в группе аторвастатина 80 мг наблюдалось повышение креатинкиназы >10 раз от ВГН наряду с мышечными симптомами, соответствовавшими определению миопатии; однако исследователи не сообщали о миопатии как побочном эффекте у данных пациентов. Только у двух пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось персистентное повышение креатинкиназы >10 раз от ВГН, однако ни один из упомянутых пациентов не жаловался на мышечные симптомы. Случаев рабдомиолиза среди 12 056 пациентов, получавших аторвастатин в упомянутых 49 исследованиях, зарегистрировано не было.

Влияние на функции печени. У пациентов с исходным уровнем АСТ или АЛТ, в 1,5 раза превышающим ВГН, персистентное возрастание (> 3 раз от ВГН) наблюдалось у 0,2% пациентов группы плацебо и аторвастатина 10 мг по сравнению с 0,6% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (табл. 4). Частота повышения АСТ или АЛТ > 3 раз от ВГН (по различным причинам) достигала 0,6% в группе аторвастатина 10 мг, 3,3% в группе аторвастатина 80 мг и 0,6% в группе плацебо. Повышение АЛТ или АСТ не развивалось через какой-либо определенный промежуток времени. Среди больных с исходным уровнем АСТ или АЛТ ≥1,5 раза от ВГН у <10% пациентов наблюдалось троекратное повышение АЛТ или АСТ.

У 5 пациентов из группы аторвастатина 80 мг развился гепатит. У 4 из них гепатит расценивался как связанный с лечением. Симптомы манифестировались в среднем через 4 недели после начала терапии. Все симптомы гепатита исчезали в пределах 4 недель после отмены лечения аторвастатином.

Влияние на функции почек. Частота гематурии была одинаково низкой в группах аторвастатина 10 мг и 80 мг (табл. 4). Частота альбуминурии также была одинаково низкой в группах аторвастатина 10 мг и 80 мг.

Обсуждение

Представленный анализ данных 49 завершенных клинических исследований, проведенных между 1992 и 2004 годами при участии 14 236 пациентов, свидетельствует, что профиль побочных эффектов аторвастатина в дозе 80 мг подобен профилю побочных эффектов аторвастатина 10 мг. Описанные наблюдения соответствуют результатам предыдущих исследований и анализов по оценке безопасности аторвастатина в дозе 80 мг.

Соотношение пациентов, отмечавших более 1 связанного с лечением побочного эффекта, оказалось подобным в той и другой группе аторвастатина, также как и в группе плацебо. Аторвастатин хорошо переносился как в дозе 10 мг, так и в дозе 80 мг, а побочные эффекты чаще всего были связаны с пищеварительной системой. Частота миалгии и десятикратного повышения уровней креатинкиназы была подобной в группах аторвастатина 10 мг и 80 мг. Из 12 056 пациентов, получавших аторвастатин, повышение креатинкиназы >10 раз от ВГН встречалось редко и сопровождалось мышечными симптомами только у 1 пациента, получающего аторвастатин в дозе 10 мг, и 1 пациента, получающего 80 мг. Случаев рабдомиолиза в данных исследованиях зарегистрировано не было. Кроме того, данный анализ засвидетельствовал, что у пациентов, лечившихся аторвастатином, миопатия возникала редко и маловероятно, чтобы она была связана с дозой.

В исследованиях аторвастатина, включенных в данный анализ, не было обнаружено прямой взаимосвязи между дозой аторвастатина и частотой побочных эффектов со стороны мышечной системы. В некоторых других исследованиях статинов такая связь все же была зарегистрирована. В клинических исследованиях симвастатина частота миопатии составляла около 0,02% на фоне приема дозы в 20 мг, 0,08% при дозе 40 мг и 0,53% при дозе 80 мг. Например, в исследовании “А to Z”, несмотря на исключение пациентов с высоким риском возникновения миопатии, было сообщено о 9 случаях миопатии среди 2265 пациентов, получавших дозу симвастатина 80 мг.

Другие факторы риска, такие как пожилой возраст, низкая масса тела, полисистемное заболевание, периоперационный период, злоупотребление алкоголем, повышают риск миопатии. В нашем анализе приблизительно 37% пациентов в обеих группах аторвастатина были старше 65 лет, а несколько пациентов находились в возрасте до 94 лет. Даже при наличии таких факторов риска случаев рабдомиолиза все же не регистрировалось.

Безопасность дозы аторвастатина 80 мг со стороны скелетно-мышечной системы в дальнейшем подтвердилась в исследовании “Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombosis In Myocardial Infarction 22 trial”, в котором не было зарегистрировано случаев миопатии или рабдомиолиза среди 2100 пациентов с острым коронарным синдромом, получавших 80 мг аторвастатина на протяжении 2 лет. Недавний анализ безопасности данного исследования также засвидетельствовал, что агрессивное снижение Х-ЛПНП даже до 40 мг/дл (1,1 ммоль/л) при помощи аторвастатина в дозе 80 мг не ассоциировалось с какими-либо неблагоприятными клиническими последствиями.

Бессимптомное повышение АСТ или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН как правило, имело место у пациентов, принимавших статины, и, несмотря на то, что данное явление редко связано с печеночными побочными эффектами, рекомендуется периодически контролировать печеночные трансаминазы у пациентов, получающих статин. В клинических исследованиях аторвастатина частота персистентного троекратного повышения АЛТ или АСТ колебалась от 0,2% у пациентов, получавших 10 мг, до 2,3% у пациентов, принимавших 80 мг аторвастатина. Серьезные побочные эффекты со стороны печени встречались редко. Несмотря на то, что в большинстве случаев при повышении АСТ или АЛТ в 3 и более раз выше верхней границы нормы на фоне терапии, статином симптоматика отсутствует, все же рекомендуется снижение дозы препарата или даже отмена терапии если данное явление персистирует.

Мы также оценивали гематурию и альбуминурию, поскольку в исследованиях ІІІ фазы на фоне высокой дозы розувастатина (80 мг/день) была обнаружена протеинурия. Частота указанных побочных эффектов в каждой группе аторвастатина была низкой, приближаясь к таковой в группе плацебо.

Подводя итог, следует отметить, что результаты данного анализа не представили доказательств взаимосвязи между дозой аторвастатина и частотой побочных эффектов со стороны мышечной системы. За исключением умеренного учащения роста уровней АЛТ или АСТ на фоне высоких доз аторвастатина, общий профиль безопасности аторвастатина в дозе 80 мг был подобным профилю безопасности аторвастатина в дозе 10 мг.

Подготовил Владимир Павлюк

• * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.