РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние рамиприла
на смертность и заболеваемость пациентов
c признаками сердечной недостаточности
после перенесенного инфаркта миокарда

Сокращенное изложение

Исследователи AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)
Lancet 1993;342:821-28

Введение

Прогноз у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности, возникшими после острого инфаркта миокарда (ИМ), неблагоприятный, даже если проявления сердечной недостаточности исчезают на протяжении первых 24 часов. Целью исследования AIRE было определить, улучшит ли назначение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) рамиприла показатели выживаемости среди таких пациентов. После острого ИМ факторами, существенно повышающими риск возникновения последующих фатальных и нефатальных сердечных событий, являются степень повреждения левого желудочка, площадь зоны миокарда, где сохраняется риск ишемии, и тенденция к развитию аритмии. Как следствие такой гетерогенности, лечение, положительно влияющее на один аспект, может ухудшать другой, таким образом, обусловливая нейтральный или отрицательный общий эффект на выживаемость. Отрицательные результаты второго исследования CONSENSUS, в котором пациентам после острого ИМ назначался ингибитор АПФ эналаприл, являются особенно уместными в данном контексте.

В настоящее время диуретики широко применяются для лечения пациентов с сердечной недостаточностью после острого ИМ, их эффективность при острой сердечной недостаточности четко доказана. Однако при длительном приеме диуретиков наблюдается тенденция к увеличению постнагрузки и нарушениям электролитного баланса, тогда как у многих пациентов функция левого желудочка продолжает ухудшаться. У больных после острого трансмурального ИМ, особенно после безуспешного тромболизиса, зона инфаркта истончается и удлиняется — то есть происходит так называемая экспансия инфаркта. Следствием этого является “ремоделирование”, при котором левый желудочек увеличивается и несколько деформируется в результате гипертрофии все еще жизнеспособных зон миокарда. Процесс ремоделирования продолжается, несмотря на терапию диуретиками. Ингибиторы АПФ уменьшают постнагрузку, не нарушают баланс электролитов, уменьшая степень дилятации левого желудочка, имеющую место у некоторых пациентов после ИМ. В нескольких крупных исследованиях было доказано положительное влияние данной группы препаратов у пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью, которую не удавалось адекватно контролировать дигоксином и диуретиками, а также у пациентов с высоким риском развития экспансии и дилятации левого желудочка после острого ИМ. Однако нет данных относительно популяции пациентов, включенных в исследование AIRE.

При планировании исследования AIRE мы выдвинули гипотезу, что после острого ИМ пациенты с высоким риском преждевременной смерти (клинические признаки транзиторной или продолжающейся сердечной недостаточности) получат определенную пользу от перорального приема рамиприла. Мы не ограничивали применение других видов лечения, предполагая, что большинство пациентов будет получать диуретик или нитрат и небольшое количество больных будет принимать бета-адреноблокатор. В первом исследовании CONSENSUS была засвидетельствована особая польза при назначении ингибитора АПФ пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV по NYHA). Однако из данного исследования исключались пациенты с недавно перенесенным ИМ или нестабильной стенокардией. Мы также опасались потенциального неблагоприятных эффектов ингибирования АПФ, особенно в ранний период после ИМ. Поэтому рандомизации подвергались только гемодинамически стабильные пациенты без явных признаков продолжающейся ишемии, причем рандомизация начиналась со второго дня после острого ИМ. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV по NYHA) исключались из исследования.

Рамиприл имеет высокую аффинность к АПФ и прочно с ним связывается как в циркуляторном русле, так и в тканях. Он также обладает мощными эффектами, потенцирующими действие брадикинина. В исследовании AIRE проверялась гипотеза, будут ли пациенты с острым ИМ, осложненным сердечной недостаточностью, жить дольше, если им назначить долгосрочную терапию рамиприлом, начатую между 2 и 9 днем после ИМ. Предварительно определенной первичной конечной точкой являлась смертность от всех причин во всей популяции лечебного намерения.

Методы

Исследование было многоцентровым, многонациональным, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролированным. В него было включено 2006 пациентов с острым ИМ и клиническими признаками сердечной недостаточности (в 144 центрах 14 стран).

Начало лечения

Лечение начиналось в стационаре в промежутке между 3 и 10 днями после острого ИМ. Пациенты сначала получали 2,5 мг рамиприла или плацебо дважды в день. При условии хорошей переносимости пациенты получали данную дозу на протяжении 2 дней с последующим переходом на 5 мг рамиприла или плацебо дважды в день до завершения исследования. При плохой переносимости дозы 5 мг дважды в день пациенты выписывались на дозе 2,5 мг рамиприла или плацебо дважды в день. При непереносимости даже стартовой дозы 2,5 мг дважды в день больным назначался препарат в дозе 1,25 мг дважды в день. Затем, через 2 дня, предпринимались попытки увеличить дозу. Если сохранялась непереносимость минимальной дозы — 2,5 мг дважды в день, препарат отменялся, тем не менее за пациентами проводилось наблюдение через определенные промежутки времени; таким образом, в анализ включались все пациенты, которых пытались лечить.

Наблюдение в динамике

Все рандомизированные пациенты обследовались в динамике через 4 и 12 недель после рандомизации и впоследствии — через каждые 12 недель до завершения исследования. На каждом визите регистрировались осложнения, побочные эффекты, приверженность лечению, а также сопутствующее лечение. Пациенты могли продолжать или начинать любое другое необходимое лечение, за исключением приема ингибиторов АПФ. Рекомендовался обязательный контроль уровня калия, особенно при использовании калий-сберегающих диуретиков или препаратов калия.

Размер выборки

Было рассчитано, что в исследование необходимо включить 2000 пациентов, а средний период наблюдения в динамике должен составлять 15 месяцев.

Статистический анализ

Первичной конечной точкой была смертность от всех причин. Кривые выживаемости получали с помощью метода Каплана-Мейера.

Вторичной конечной точкой было время до первого подтвержденного вторичного события, в частности смерти, прогрессирование до тяжелой резистентной сердечной недостаточности, повторного ИМ или инсульта.

Результаты

Исходные демографические данные

1004 пациентов были рандомизированы на лечение рамиприлом и 982 пациентов — на прием плацебо. Среднее время до рандомизации составляло 5,4 дня после острого ИМ в обеих группах. Группы были хорошо сбалансированы относительно всех демографических аспектов. В целом 58% пациентов получили тромболитическую терапию.

Более 90% пациентов в каждой группе были выписаны из стационара на фоне приема исследуемого препарата.

Наблюдение в динамике

Средний период наблюдения в динамике составлял 15 месяцев, а минимальный — 6 месяцев. Только 1 пациент был потерян для наблюдения.

Смертность от всех причин

На рисунке 1 продемонстрированы результаты относительно показателя смертности от всех причин. Расхождение кривых смертности возникло рано и они продолжали расходиться до конца исследования. Зарегистрировано 170 смертей (17%) в группе рамиприла и 222 смерти (23%) в группе плацебо, что составляло снижение риска смерти на 27% (статистически высокозначимый показатель, р = 0,002).

Рисунок 1. Кривые смертности, отражающие первичную конечную точку смертности от всех причин (показатель анализировался в группе лечебного намерения).

За большинством пациентов наблюдение проводилось менее 18 месяцев и кривые заканчиваются на 30-м месяце, поскольку количество пациентов с длительным сроком наблюдения в динамике оказалось небольшим.

Вторичные конечные точки

В таблице представлена смертность от всех причин (первичная конечная точка) и вторичные события. Для формального анализа использовались только данные, полученные для первого подтвержденного события у каждого отдельного пациента, а именно смерть, повторный ИМ, инсульт или развитие тяжелой/резистентной сердечной недостаточности (таблица). Опять-таки, снижение на 19% стало статистически высокозначимым.

Таблица. Итоговые первичные конечные точки,
подтвержденные вторичные события и вторичные конечные точки

Отмена приема исследуемого препарата

В целом было зарегистрировано 352 случая преждевременной отмены препарата в группе рамиприла и 318 подобных случаев в группе плацебо. Непереносимость была представлена как первичный или благоприятствующий фактор при 126 отменах в группе рамиприла и 68 в группе плацебо, тогда как прогрессирование до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности было представлено как причина для отмены у 58 пациентов из группы рамиприла и 92 пациентов из группы плацебо.

Серьезные негативные явления

Пациентов с сообщениями о серьезных негативных событиях было меньше в группе рамиприла — 581 (58%), нежели в группе плацебо, — 625 (64%). Серьезные отрицательные явления включали конечные точки исследования (смерть, прогрессирование до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности, повторный ИМ и инсульт), а также вероятные неблагоприятные эффекты лечения. О синкопе сообщили 24 (2,4%) пациента из группы рамиприла и 17 (1,7%) больных из группы плацебо, гипотензия возникла у 42 (4,2%) пациентов из группы рамиприла в противовес 23 (2,3%) из группы плацебо. Почечная недостаточность встречалась с одинаковой частотой в обеих группах — 15 (1,5%) в группе рамиприла и в 12 (1,2%) в группе плацебо. Как предполагалось ранее, стенокардия может усугубляться у некоторых пациентов, которым назначались ингибиторы АПФ, однако данное серьезное отрицательное событие было зарегистрировано у 181 (18%) пациента из группы рамиприла и 171 (17%) пациента из группы плацебо.

Обсуждение

Рамиприл, назначавшийся пациентам с клиническими признаками сердечной недостаточности со второго по девятый день после острого ИМ на протяжении в среднем 15 месяцев, обеспечивал высокозначимое и существенное снижение смертности от всех причин. Кривые смертности для рамиприла и плацебо начали четко расходиться уже спустя несколько недель после начала лечения и продолжали расходиться до конца исследования. Был засвидетельствован значимый, хотя несколько меньший эффект препарата на вторичную конечную точку, а именно время до возникновения первого подтвержденного клинического события (смерть, прогрессирование до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности, повторный ИМ или инсульт). Такие положительные эффекты, полученные на основе анализа пациентов, популяции лечебного намерения, являются даже более удивительными, если заметить, что через 18 месяцев 40% пациентов (за исключением умерших) уже не получали рандомизационное лечение, а большинство пациентов, которым отменили плацебо, получало открытое лечение ингибитором АПФ.

Рамиприл хорошо переносился, и более 90% пациентов из группы ингибитора АПФ получали его на момент выписки из стационара. Важно отметить, что не было фазы входа в исследование, которая бы позволила исключить пациентов с непереносимостью препарата; такая стратегия дает простую оценку положительного эффекта лечения рамиприлом, повышая важность полученных данных для повседневной клинической практики. Последующая частота отмены препарата на протяжении первых 2 лет была только маргинально выше в группе рамиприла, чем в группе плацебо.

Результаты данного исследования следует сравнить с данными, полученными в двух других опубликованных исследованиях по изучению влияния ингибиторов АПФ на смертность пациентов после острого ИМ. В исследовании CONSENSUS II все пациенты с установленным диагнозом ИМ были рандомизированы в пределах 24 часов на внутривенный эналаприлат или плацебо, после чего назначались эналаприл или плацебо перорально. Исследование прекратилось после включения 6000 пациентов из запланированных 9000. На данный момент больше пациентов умерли в группе активного препарата, чем в группе плацебо, хотя разность и не достигла статистической значимости. В противовес этому, в исследование SAVE включили 2231 пациента в пределах 3–16 дней (в среднем 11 дней) после острого ИМ. Данные пациенты внимательно отбирались, а именно, у них должна была отсутстовать симптоматика на момент рандомизации, фракция выброса левого желудочка не должна была превышать 40%, а тест с нагрузкой должен был исключить ишемию. Только 33% больных получили тромболитическую терапию, а 60% подверглись коронарографии, 25% — реваскуляризации до включения в исследование. Подразумевалась фаза входа в исследование с применением каптоприла, и только пациенты, хорошо переносившие препарат, включались в исследование. Период наблюдения в динамике составлял в среднем 42 месяца, смертность была снижена на 19%. Однако практически на протяжении года после начала лечения какого-либо влияния на смертность обнаружено не было. Это значительно противоречит результатам нашего исследования, где положительный эффект лечения проявился слишком рано.

Ингибиторы АПФ стали обоснованным методом лечения в качестве дополнения к диуретикам при хронической застойной сердечной недостаточности. На момент проведения исследования AIRE были опубликованы результаты двух крупных исследований — V-HeFT II итоги лечебной и профилактической ветвей исследования SOLVD, в которых изучалось влияние данной группы препаратов на смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В обоих исследованиях критерии включения базировались на определении фракции выброса левого желудочка, исключались пациенты, недавно перенесшие ИМ. В обоих исследованиях (V-HeFT II и лечебная ветвь исследования SOLVD) было засвидетельствовано, что эналаприл снижает смертность у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. В профилактической ветви исследования SOLVD не удалось выявить статистически значимого снижения смертности.

Ранний эффект лечения в пределах нескольких недель был очень подобен эффекту, обнаруженному в исследовании CONSENSUS I, в которое включались пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью. Анализ на 30-й день засвидетельствовал, что разность между активным препаратом и плацебо приближалась к статистической значимости (р = 0,053).

При анализе данных исследования SOLVD и исследования SAVE было обнаружено, что назначение ингибитора АПФ снижает частоту ИМ. В исследовании AIRE отмечалась тенденция к снижению частоты повторного ИМ в группе рамиприла по сравнению с группой плацебо, однако статистическая значимость достигнута не была. Тем не менее количество подтвержденных повторных ИМ было небольшим, поскольку период наблюдения в динамике был короче, нежели в упомянутых исследованиях. Частота инсульта была выше в группе активного лечения, при этом общее количество инсультов было небольшим, следовательно, сделать однозначное заключение сложно. Число пациентов с прогрессированием до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности было меньше в группе активного лечения, также как и количество госпитализаций, что и предполагалось, исходя из механизма действия рамиприла, и подтвердилось в других исследованиях. В группе рамиприла частота внезапной смерти, чаще всего аритмического генеза, и прогрессирования до тяжелой сердечной недостаточности оказалась ниже.

40% пациентов на момент рандомизации не получали диуретиков, что свидетельствует о наличии только транзиторной сердечной недостаточности у значительного числа больных. На рисунке 2 показано влияние лечения в различных подгруппах пациентов. Положительный эффект рамиприла не зависел от проведения тромболитической терапии. Практически 80% пациентов получали аспирин на момент рандомизации. В исследовании AIRE была обнаружена несомненная польза рамиприла для пациентов, получавших аспирин, однако отмечалась тенденция даже к более выраженному эффекту у больных, не получавших аспирин.

Назначение рамиприла сопровождается четким положительным эффектом, удачно дополняющим нынешние общепринятые методы лечения.

Скрининг данных пациентов, а также экстраполяция данных многих других исследований свидетельствуют, что около 20% пациентов с острым ИМ могут попасть в данную группу. Рамиприл обеспечивал значительное снижение смертности и данный эффект не зависел от проведения тромболизиса, назначения бета-адреноблокаторов и оральных нитратов. Кроме того, очень важно, что у женщин достигался тот же эффект, что и у мужчин. Таким образом, удалось идентифицировать группу пациентов, в которой можно ожидать выраженного положительного эффекта на фоне лечения ингибитором АПФ рамиприлом.

Подготовил Владимир Павлюк