ЗАМЕНА ОРИГИНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ГЕНЕРИКАМИ: ПРИМЕНЕНИЕ МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ РАЗЛИЧНЫЕ СОЛИ, И ПОСЛЕДСТВИЯ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ
Сокращенное изложение
1. Введение
Большинство лекарств представляют собой слабые органические кислоты или щелочи и поэтому могут существовать в форме различных солей. Хотя активный фармацевтический ингредиент (АФИ) последних одинаков, каждую из данных солей можно считать отдельным химическим соединением с собственным физико-химическим профилем, обуславливающим различия с точки зрения клинической эффективности и безопасности. Согласно Директивам ЕЭС и Промышленным директивам, касающимся исследований биодоступности и биоэквивалентности пероральных препаратов, Администрации лекарств и пищевых продуктов (FDA) США и Европейского агентства по оценке фармпрепаратов (ЕМЕА) (2000, 2001) термин “фармацевтические альтернативы” используется относительно различных солей (или эфиров) одного и того же активного вещества. В соответствии с Директивами Европейского Союза “лекарства считаются фармацевтическими альтернативами, если они содержат одинаковый активный компонент, но различаются по химической форме (соль, эфир и т. д.), дозе или мощности”. Аналогичное определение фармацевтических альтернатив приводилось в 24 издании (2004 год) Оранжевой книги FDA “Одобренные лекарства с оценками терапевтической эквивалентности”: “Лекарства считаются фармацевтическими альтернативами, если они содержат один и тот же лечебный компонент, но в виде разных солей, эфиров или комплексов данного компонента, но отличаются по дозе или мощности...”. Кроме понятия фармацевтической альтернативы, в Оранжевой книге (2004 год) также приведен термин “фармацевтические эквиваленты”: “Лекарства считаются фармацевтическими эквивалентами, если они содержат один и тот же активный ингредиент (или ингредиенты), одинаково дозируются и назначаются, являются идентичными по мощности или концентрации. Считается, что фармацевтические эквиваленты содержат одинаковое количество активного ингредиента в аналогичной дозе и отвечают тем же формальным стандартам использования (мощности, качества, чистоты и тождественности), но могут отличаться по таким характеристикам, как форма, конфигурации количественной оценки, механизмы освобождения, наполнители (включая красители, вкусовые добавки и консерванты), срок действия и в определенной степени маркировка”.
Согласно директивам как FDA (2000), так и ЕМЕА (2001) биоэквивалентность может быть установлена между двумя препаратами, являющимися фармацевтическими альтернативами. Однако определение терапевтической эквивалентности в Оранжевой книге (2004 год) исключает взаимозаменяемость фармацевтических альтернатив: “Лекарства считаются терапевтическими эквивалентами только тогда, когда они эквивалентны фармацевтически или если от них можно ожидать того же клинического эффекта и профиля безопасности при назначении пациенту при условиях, указанных в маркировке”. С другой стороны, ЕМЕА таким образом предполагает, что лекарства, которые являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтическими альтернативами, считаются терапевтическими эквивалентами: “Практически демонстрация биоэквивалентности в целом является наиболее адекватным методом подтверждения терапевтической эквивалентности лекарств, представляющих собой фармацевтические альтернативы или эквиваленты, при условии, что они содержат наполнители, не имеющие доказанного влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям маркировки относительно наполнителей” (ЕМЕА, 2001). Предыдущий параграф в той же директиве ЕМЕА неожиданно утверждает: “Препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит то же активное вещество или терапевтический компонент и клинически демонстрирует эффективность и безопасность, тождественные средству, у которого данные показатели изучены”. Вопрос осложняется включением в определение фразы “...клинически демонстрирует эффективность и безопасность, тождественные средству, у которого данные показатели изучены”. По нашему мнению, это значит, что терапевтическая эквивалентность не может быть установлена между фармацевтическими альтернативами лишь на основании данных биоэквивалентности. Следовательно, если фармацевтически эквивалентные лекарства можно четко считать терапевтически эквивалентными, основываясь на изучении биоэквивалентности, то для того, чтобы считать терапевтически эквивалентными фармацевтические альтернативы, необходимы дополнительные доклинические и/или клинические данные.
В данном комментарии мы представим научные данные/факты, чтобы засвидетельствовать: установление биоэквивалентности пероральных препаратов, содержащих различные соли одного и того же активного вещества, как правило, недостаточно для констатации терапевтической эквивалентности, а следовательно, и взаимозаменяемости лекарств.
2. Активные фармацевтические ингредиенты и их соли
Превращение АФИ в конкретную соль является методом модификации и иногда оптимизации его физико-химических свойств. Однако изменение формы соли также может влиять на биологические свойства препарата и существенно изменять его безопасность и эффективность. Наиболее адекватная солевая форма активного компонента в идеале должна быть определена на ранней стадии разработки нового химического средства (НХС) с целью оптимизации свойств конечного продукта. Действительно, разные солевые формы определенного АФИ могут существенно различаться по физико-химическим параметрам, таким как растворимость, гигроскопичность, стабильность, текучесть и т. д. Кроме того, наличие примесей, связанных с методом синтеза конкретной соли или в результате нестабильности и образования продуктов распада, может предопределять токсичность и/или нежелательную биологическую активность, исключающую желаемые клинические эффекты препарата. Следовательно, вполне возможно, что замена одной солевой формы АФИ на другую изменяет терапевтическую эффективность, безопасность и/или качество. К сожалению, нет надежных методик прогноза влияния разновидностей конкретной соли на изменения исходного вещества в конкретных дозах.
Согласно с оценками, половина всех активных веществ, применяющихся в фармакотерапии, назначаются в виде солей, а превращение терапевтического средства в последние стало ключевым этапом разработки новых лекарств. Выбор адекватной формы соли АФИ является важным не только на ранних этапах разработки нового препарата, но играет значимую роль в создании генерических форм, что можно проиллюстрировать на примере амлодипина. Данный блокатор кальциевых каналов компания “Пфайзер” продает в виде соли бесилата (Норваск®). Срок действия оригинального патента закончился в 2003 году, но был продлен до 2007 года для компенсации длительного процесса рассмотрения FDA. Его целью была защита как химической структуры амлодипина бесилата, так и серии других солей. Компания “Др. Реддис Лабораториз Лимитед” разработала генерическую версию амлодипина в форме соли малеата и продемонстрировала, что их продукт (АмВазТМ, Реддис Лабораториз Лимитед) биоэквивалентен препарату Норваск®. Компания “Др. Реддис Лабораториз Лимитед” пыталась получить разрешение для сбыта собственного препарата, утверждая, что пролонгированный патент компании “Пфайзер” не относится к их версии — амлодипина малеату. Однако 27 февраля 2004 года Апелляционный суд США упразднил противоречивое решение Окружного суда Нью-Джерси, таким образом, эффективно предотвратив выход на рынок генерической версии. Короткая информация о качестве амлодипина малеата с особым вниманием на стабильность средства и последующие эффекты в плане эффективности и безопасности приведена ниже.
Помимо правовых аспектов, возникает и другой важный вопрос: какие эксперименты и тесты необходимы для гарантии того, что препарат, содержащий специфическую форму соли АФИ, имеет сопоставимые фармакокинетические, фармакологические, токсикологические свойства и профили безопасности, как и зарегистрированный продукт с альтернативной формой соли того же активного вещества? Более того, какова вероятность, что биоэквивалентные фармацевтические альтернативы будут иметь отличные профили безопасности и эффективности?
3. Разработка генерических препаратов с использованием альтернативных солей одного и того же активного компонента
При рассмотрении вопроса о терапевтической эквивалентности альтернативных форм солей одного и того же активного компонента и возможности их применения при разработке генерического средства с использованием альтернативной формы соли активного вещества ведущими являются следующие проблемы.
3.1. Растворимость и биодоступность
В научной литературе можно найти множество примеров, что растворимость в воде альтернативной формы соли одного и того же активного компонента существенно отличается. Например, антидепрессант тразодон в настоящее время продается в форме соли гидрохлорида. Wale и Lu (2004) приготовили несколько альтернативных солей, пытаясь найти солевую форму тразодона с растворимостью в воде ниже по сравнению с тразодона гидрохлоридом. Среди солей, выбранных для конечной оценки, памоат и тозилат тразодона не так хорошо растворялись в воде, как сульфат и гидрохлорид. Тозилат демонстрировал наиболее интересный профиль растворимости с показателями в пределах от 3 мг/мл при рН 1,0 до 0,2 мг/мл при рН 12,0. Такие свойства делают его оптимальным кандидатом по сравнению с другими солями для разработки пролонгированной пероральной формы тразодона с целью улучшения комплайентности у пациентов пожилого возраста. В результате намного более низкой (8-10-кратной при диапазоне рН от 1 до 5) растворимости соли тозилата по сравнению с коммерческой формой гидрохлорида степень абсорбции тразодона in vivo после перорального приема тозилата может быть намного ниже. В результате этого две солевые формы, вероятно, не будут ни биоэквивалентными (то есть степень и диапазон абсорбции не будут аналогичными), ни терапевтически эквивалентными.
После перорального приема фиксированной дозы на степень растворения активного вещества в желудочно-кишечном тракте влияет растворимость в воде. Поэтому одинаковые дозы альтернативных солевых форм одного и того же активного вещества могут демонстрировать различную растворимость in vivo. Согласно принципам, лежащим в основе Биофармацевтической классификационной системы, относительно активных фармацевтических форм с высокой проницаемостью через стенку кишечника степень растворимости in vivo будет определять скорость, а в некоторых случаях и диапазон абсорбции. Для активных веществ с низкой проницаемостью через стенку кишечника и относительно неплохой растворимостью в воде растворение in vivo не будет этапом, определяющим скорость процесса абсорбции, а различная растворимость в воде обычно не является важной детерминантой биодоступности. Исследования биоэквивалентности у людей, где сравнивались солевые формы основных препаратов, были скорее ограниченными, и ни одно из них не подтвердило выраженных отличий в показателях биодоступности ряда солей по причине различной растворимости в воде. Lin et al. (1972), например, не сообщали о повышении биодоступности при сравнении солей исходного гипотензивного средства, 1-(2,3-дигидро-5-метоксибензо[b]фуран) 4-(о-метоксифенил) пиперазина, растворимость которых достаточно различна. Walmsley et al. (1986) также свидетельствуют об отсутствии разности в биодоступности солей оксалата и цитрата нафтидрофурила, тогда как Jamuludin et al. (1988) не обнаруживали существенных отличий у Сmax, Тmax или ППК противомалярийного средства хинина после перорального приема гидрохлорида, сульфата или этилкарбоната последнего здоровыми добровольцами. Следовательно, можно прийти к выводу, что исследования биоэквивалентности in vivo однозначно необходимы для подтверждения терапевтической эквивалентности альтернативных солей одного и того же активного препарата, за исключением ситуаций, когда обе соли высокорастворимы и обладают высокой проницаемостью.
3.2. Токсичность
Токсичность, связанная с солью молекулы активного препарата, может развиваться вследствие применения конъюгатного аниона или катиона собственно для образования соли. Например, нефротоксичность правадолина малеата, который по некоторым сообщениям вызывал почечный тубулярный некроз у собаки, являлась следствием образования малеиновой кислоты из аниона малеата. Необходимость оценки профиля безопасности солеобразующего агента в значительной степени зависит от его химической природы, биологических свойств, а также данных о его использовании в составе других препаратов, употребления его с пищей и напитками, а также от относительного соотношения солеобразующего компонента и активного вещества. Исследования токсичности необходимы для новых солевых форм активного вещества, когда соль приготовлена с использованием нового солеобразующего агента с минимальной или отсутствующей информацией о профиле его токсичности. Также необходимы исследования только солеобразующего агента. Всесторонняя информация о 68 солеобразующих кислотах и 27 щелочах (включая данные токсичности/безопасности) представлена в “Пособии по фармацевтическим солям: свойства, выбор и применение” (Stahl and Wermuth, 2002).
Потенциально токсичные химические примеси, образующиеся в процессе приготовления специфической соли АФИ, также могут объяснять разность в профилях безопасности различных солевых форм молекулы активного препарата. Поэтому необходимо оценивать потенциальную токсичность всех примесей, обнаруженных при синтезе определенной соли. Например, метансульфоновая кислота применяется для образования метансульфонатов (также известных под названием мезилатов) — активных базовых препаратов типа перголида, нелфинавира, иматиниба и амлодипина. Также изготавливаются сульфонаты бензола и толуола (бесилаты и тосилаты соответственно). Не так давно потенциальный риск, обусловленный присутствием следовых количеств мезилатовых эфиров, включая метилметансульфонат, этилметансульфонат и изопропилметансульфонат, в фармацевтических препаратах привлекли внимание медицинских учреждений. Данные примеси образуются в результате реакции между метансульфоновой кислотой и растворителями типа метанола, этанола и изопропилового спирта во время синтеза мезилатных солей активных веществ. Известно, что такие эфиры обладают мощными мутагенными, канцерогенными и тератогенными свойствами. В целом можно прийти к выводу, что если методики синтеза или приготовления альтернативных солевых форм одного и того же активного компонента сопряжены с образованием различных побочных продуктов, то токсический потенциал последних следует оценивать на этапе доклинического тестирования для каждой синтезированной солевой формы.
Специфическая соль активного вещества может влиять на переносимость. Вероятность ирритации и ульцерации слизистых желудочно-кишечного тракта, например, могут зависеть от растворимости в воде различных пероральных солевых форм. Olovson et al. (1986) проверили ульцерогенный эффект пяти различных солей альпренолола по сравнению с плацебо на экспериментальной модели пищевода свиньи. Соли с высокой растворимостью в воде, например, гидрохлорид и фумарат, обуславливали высокие концентрации препарата в плазме и серьезное поражение пищевода, тогда как низкорастворимые соли — бензоат, малеат и себацат — не влияли на данный орган. Уровень альпренолола в плазме был намного выше после перорального приема последнего, чем после интрадуоденального введения идентичной дозы той же соли, — возможно, в результате исключения эффекта “первого прохождения“ при абсорбции препарата в пищеводе.
3.3. Полиморфизм
Свойства молекулы в стабильном состоянии, а также в растворе могут изменяться при образовании соли. Выбор соли, пригодной для какого-либо из путей введения определенной дозы лекарственного вещества, требует, чтобы все свойства солей-кандидатов в стабильном состоянии были тщательно изучены. Полиморфизм часто является критическим моментом в определении преимуществ одних солей перед другими. Под данным термином подразумевается способность лекарственного вещества существовать в двух и более кристаллических фазах с различным порядком и/или конформацией молекул в кристаллической решетке. Полиморфизм является распространенным феноменом, наблюдающимся более чем у половины всех активных лекарственных веществ. Наиболее критическим моментом, связанным с полиморфизмом препарата, является растворимость в состоянии равновесия — важная детерминанта скорости растворения, которая может влиять на биодоступность после перорального приема активного вещества. Очевидно, что если полиморфизм влияет на биодоступность лекарственного средства, то исследование биоэквивалентности различных полиморфных форм одного и того же препарата засвидетельствует данные эффекты.
3.4. Стабильность и формирование препарата (аспекты приготовления)
Как было сказано выше, разные солевые формы активного лекарственного компонента могут отличаться по большому количеству физико-химических свойств, включая гигроскопичность. Повышение последней может снижать стабильность активного лекарственного компонента даже в фармацевтически оправданных формах, например, таблетках, особенно когда препарат легко подвергается гидролизу. Кроме того, термическая стабильность и пути распада могут отличаться для альтернативных солевых форм одного и того же активного лекарственного средства, что, вероятно, требует оценки свойств продуктов распада с применением адекватных токсикологических исследований.
Амлодипина малеат является любопытным примером выраженного влияния нестабильности соли на безопасность и токсичность. Малеат амлодипина, в отличие от бесилата, характеризуется внутренней химической нестабильностью, следствием которой является образование N-(2-{[4-(2-хлорофенил)-3-(этоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дигидро-2-пиридил]метокси}этил) аспарагиновой кислоты, примеси с выраженной биологической активностью. Она формируется путем внутримолекулярной реакции ненасыщенной малеиновой кислоты с первичной аминогруппой амлодипина. В отличие от последнего, данное соединение характеризуется иным биологическим профилем. То есть малеатную соль амлодипина нельзя считать терапевтически эквивалентной бесилатной, поскольку последняя не обладает дополнительным клиническим эффектом. Поэтому последствия влияния биологически активной примеси, связанной с амлодипина малеатом, не позволяют считать адекватной генерическую замену бесилата малеатом даже при их биоэквивалентности. Если низкие уровни данной примеси не повлекут за собой серьезных клинических последствий, то нестабильность соли амлодипина малеата позволяет предполагать высокую вероятность последних после производства конкретных доз и длительного хранения. Тем не менее можно допускать взаимозаменяемость, а следовательно, и возможность генерической замены, если стабилизированная форма амлодипина малеата применяется для демонстрации биоэквивалентности между солями малеата и бесилата. Такие стабилизированные формы описаны в последнем патенте, согласно с информацией которого они защищены от образования амлодипина аспартата.
Выбор конкретной солевой формы в значительной степени предопределяет физико-химические свойства, которые остаются ключевыми для подбора оптимальных доз и масштабной реализации препарата. Точка плавления конкретной соли часто играет важную роль. В целом лекарства с низким последним параметром демонстрируют пластическую деформацию, которая может повлечь за собой слипание и агрегацию АФИ, что, в свою очередь, изменяет показатели текучести и компрессии и впоследствии неблагоприятно влияет на однотипность, хрупкость, уменьшение и степень растворимости дозы. Образование пластичных веществ может повлечь за собой проблемы при уменьшении размеров и выпуске таблеток в результате плавления и осаждения препарата на дробильном оборудовании и при применении защитных пленок в процессе их формирования с неблагоприятными последствиями для значительной части технологического процесса.
4. Регуляторные требования
Медицинские учреждения ЕЭС и США рассматривают альтернативные соли одобренного препарата как НХС. Однако регистрация лекарств, содержащих альтернативные соли одобренного активного вещества, как генериков может при определенных обстоятельствах облегчаться благодаря использованию уже известных данных и клинического опыта относительно активного вещества, одобренного в виде другой солевой формы. Поэтому во многих случаях изменения солей или разработки генерического препарата на основе альтернативной соли активного вещества, уже доступного на рынке, процесс подачи заявки может быть упрощен при предоставлении доказательств, что альтернативная солевая форма не приводит к фармакокинетическим, фармакодинамическим и/или токсикологическим изменениям активного компонента, влияющим на профиль безопасности/эффективности. Несмотря на все вышесказанное, в США фармацевтические альтернативы, которые продемонстрировали биоэквивалентность с одобренным препаратом, но содержащим другую соль и/или дозу, не считаются терапевтически эквивалентными и генерическая замена ими не разрешена.
5. Выводы
В соответствии с Сообщением GPMP о директивах по исследованиям биодоступности и биоэквивалентности демонстрация биоэквивалентности является наиболее адекватным методом обоснования терапевтической эквивалентности между препаратами, представляющими собой фармацевтические эквиваленты или фармацевтические альтернативы, например, различные солевые формы одного и того же активного вещества (ЕМЕА, 2001). Если биоэквивалентность двух различных солей засвидетельствована, из этого следует, что какие-либо отличия в физико-химических свойствах типа растворимости существенно не повлияют на биодоступность активного компонента in vivo. Однако этого недостаточно для утверждения, что данные альтернативные солевые формы терапевтически эквивалентны. Терапевтическая эквивалентность предусматривает не только тождественную эффективность, но и аналогичный профиль безопасности. Проблемы, затронутые выше и связанные с возможными отличиями в токсичности и стабильности двух различных солевых форм одного и того же активного компонента, свидетельствуют, что альтернативная форма соли, кроме подтверждения биоэквивалентности in vivo, должна пройти токсикологическую оценку до возможного признания терапевтической эквивалентности, к примеру, отличной (от реализуемой на рынке) солевой формы тождественного активного вещества.
