ЗАМІНА ОРИГІНАЛЬНИХ ЛІКІВ ГЕНЕРИКАМИ: ЗАСТОСУВАННЯ МЕДИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ, ЩО МІСТЯТЬ РІЗНІ СОЛІ, І НАСЛІДКИ ДЛЯ БЕЗПЕКИ ТА ЕФЕКТИВНОСТІ

Скорочений виклад

R.K. Verbeeck, I. Kanfer, R.B. Walker
European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006 (article in press)

1. Вступ

Більшість ліків є слабими органічними кислотами чи основами і тому можуть існувати у формі різних солей. Хоч активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) останніх тотожний, кожну з цих солей можна вважати за відмінний хімічний об’єкт із власним фізико-хімічним профілем, котрий може спричиняти відмінності у клінічній ефективності та безпеці. Згідно з Директивними повідомленнями ЄЕС та Промисловими директивами щодо досліджень з біодоступності і біоеквівалентності перорально застосовуваних препаратів Адміністрації з ліків та харчових продуктів (FDA) США та Європейського агентства з оцінки фармпрепаратів (ЕМЕА) (2000, 2001) термін “фармацевтичні альтернативи” застосовують щодо різних солей (чи ефірів) однієї і тієї ж активної речовини. Відповідно до Директив Європейського Союзу “ліки вважають фармацевтичними альтернативами, якщо вони містять тотожний активний компонент, але відрізняються за хімічною формою (сіль, ефір і т. ін.), дозою чи силою”. Аналогічним чином подано визначення фармацевтичних альтернатив у 24 виданні (2004 рік) Оранжевої книги FDA “Схвалені ліки з оцінками терапевтичної еквівалентності”: “Ліки вважаються фармацевтичними альтернативами, якщо вони містять той самий терапевтичний компонент, але у вигляді різних солей, ефірів чи комплексів цього компонента, чи перебувають у різних дозах або мають різну силу...”. Окрім поняття фармацевтичної альтернативи, Оранжева книга (2004 рік) також визначає термін “фармацевтичні еквіваленти”: “Ліки вважаються фармацевтичними еквівалентами, якщо вони містять той самий активний інгредієнт (чи інгредієнти), мають аналогічну дозу, тотожно призначаються та ідентичні за силою чи концентрацією. Вважається, що фармацевтично еквівалентні ліки містять тотожну кількість активного інгредієнта в аналогічній дозі і відповідають тим же самим формальним застосовуваним стандартам (сили, якості, чистоти і тотожності), але можуть відрізнятися в таких характеристиках, як форма, конфігурації кількісної оцінки, механізми вивільнення, наповнювачі (включаючи барвники, смакові добавки і консерванти), термін дії і в деякому діапазоні маркування”.

Згідно з директивами як FDA (2000), так і ЕМЕА (2001) біоеквівалентність може бути встановлена між двома препаратами, котрі є фармацевтичними альтернативами. Проте визначення терапевтичної еквівалентності в Оранжевій книзі (2004 рік) запобігає замінюваності фармацевтичних альтернатив: “Ліки вважаються терапевтичними еквівалентами лише тоді, коли вони еквівалентні фармацевтично чи коли від них можна очікувати того самого клінічного ефекту і профілю безпеки при призначенні пацієнту за умов, вказаних у маркуванні”. З другого боку, ЕМЕА таким чином передбачає, що ліки, котрі є фармацевтичними еквівалентами чи фармацевтичними альтернативами, вважаються терапевтичними еквівалентами: “Практично демонстрація біоеквівалентності загалом є найбільш адекватним методом підтвердження терапевтичної еквівалентності між ліками, що є фармацевтичними альтернативами чи еквівалентами, при умові, що вони містять наповнювачі, котрі не мають визнаного впливу на безпеку та ефективність і відповідають вимогам маркування стосовно наповнювачів” (ЕМЕА, 2001). Попередній параграф у тій самій директиві ЕМЕА несподівано стверджує: “Препарат є терапевтично еквівалентний іншому препарату, якщо він містить ту саму активну речовину чи терапевтичний компонент і клінічно демонструє ефективність і безпеку, тотожні середнику, у якого ці показники з’ясовані”. Питання ускладнене включенням у визначення фрази “...клінічно демонструє ефективність і безпеку, тотожні середнику, у якого ці показники з’ясовані”. На нашу думку, це означає, що терапевтична еквівалентність не може бути встановлена між фармацевтичними альтернативами лише на основі даних біоеквівалетності. Отже, якщо фармацевтично еквівалентні ліки можна чітко вважати терапевтично еквівалентними, ґрунтуючись на вивченні біоеквівалентності, то для того, щоб вважати терапевтично еквівалентними фармацевтичні альтернативи, потрібні додаткові преклінічні і/чи клінічні дані.

У цьому коментарі ми представимо наукові дані/факти, щоб засвідчити: встановлення біоеквівалентності між пероральними препаратами, які містять різні солі тотожної активної речовини, зазвичай недостатньо для констатації терапевтичної еквівалентності, а отже, і взаємозамінюваності ліків.

2. Активні фармацевтичні інгредієнти і їх солі

Перетворення АФІ на конкретну сіль є засобом модифікації й інколи оптимізації його фізико-хімічних властивостей. Проте зміна форми солі також може впливати на біологічні властивості препарату і суттєво змінювати його безпечність та ефективність. Найадекватніша сольова форма активного компонента в ідеалі має бути вибрана на ранній стадії розвитку нового хімічного середника (НХС) з метою оптимізації характеристик кінцевого продукту. Справді, різні сольові форми конкретного АФІ можуть суттєво відрізнятися за фізико-хімічними параметрами типу розчинності, гігроскопічності, стабільності, текучості і т. ін. Крім того, наявність домішок, пов’язаних з шляхом синтезу конкретної солі чи внаслідок нестабільності і утворення продуктів розпаду, може впливати на токсичність і/чи небажану біологічну активність, цілком відмінні від бажаного клінічного застосування препарату. Отже, цілком можливо, що заміна однієї сольової форми АФІ на іншу змінює терапевтичну ефективність, безпеку і/чи якість. На жаль, немає надійного способу передбачення впливу різновидів конкретної солі на поведінку вихідної речовини в конкретних дозах.

Згідно з оцінками половина всіх активних речовин, що застосовуються у фармакотерапії, призначаються у вигляді солей, а перетворення на останні терапевтичного середника стало ключовим етапом у розвитку нових ліків. Вибір адекватної форми солі АФІ є важливим не лише на ранніх етапах розробки нового препарату, але й відіграє суттєву роль у створенні генеричних форм, що можна проілюструвати на прикладі амлодипіну. Цей блокатор кальцієвих каналів компанія “Пфайзер” продає у вигляді солі бесилату (Норваск®). Термін дії оригінального патенту закінчився у 2003 році, але був продовжений до 2007 року для компенсації тривалого процесу розгляду FDA. Його метою був захист як хімічної структури амлодипіну бесилату, так і серії інших солей. Компанія “Др. Реддіс Лабораторіз Лімітед” розробила генеричну версію амлодипіну у формі солі малеату і продемонструвала, що їх продукт (АмВазТМ, Реддіс Лабораторіз Лімітед) біоеквівалентний препарату Норваск®. Компанія “Др. Реддіс Лабораторіз Лімітед” намагалася одержати дозвіл для збуту власного препарату, стверджуючи, що пролонгований патент компанії “Пфайзер” не стосується їхньої версії — амлодипіну малеату. Проте 27 лютого 2004 року Апеляційний суд США скасував контроверсійне рішення Окружного суду Нью-Джерсі і таким чином ефективно запобіг появі генеричної версії на ринку. Коротку дискусію про якість амлодипіну малеату із особливим наголосом на стабільності середника і подальших ефектах стосовно ефективності та безпеки подано нижче.

Окрім правових аспектів, виникає й інше важливе питання: які експерименти та тести необхідні для забезпечення того, що препарат, котрий містить специфічну форму солі АФІ, мав співмірні фармакокінетичні, фармакологічні, токсикологічні та профілі безпеки, як і зареєстрований продукт з альтернативною формою солі тієї ж самої активної речовини? Більше того, яка ймовірність, що біоеквівалентні фармацевтичні альтернативи матимуть відмінні профілі безпеки та ефективності?

3. Розробка генеричних препаратів із використанням альтернативних солей того ж самого активного компонента

Наступні проблеми є важливими при розгляді того, чи альтернативні форми солей того ж самого активного компонента можна вважати терапевтично еквівалентними і застосовувати при розробці генеричного середника, застосовуючи альтернативну форму солі активної речовини.

3.1. Розчинність та біодоступність

У науковій літературі можна знайти багато прикладів того, що розчинність у воді альтернативної форми солі того ж самого активного компонента суттєво відрізняється. Наприклад, антидепресант тразодон нині продається у формі солі гідрохлориду. Wale i Lu (2004) приготували кілька альтернативних солей, намагаючись знайти сольову форму тразодону із розчинністю у воді, нижчою порівняно з тразодону гідрохлоридом. Серед солей, вибраних для кінцевої оцінки, памоат і тозилат тразодону були менш розчинні у воді, порівняно з сульфатом і гідрохлоридом. Тозилат демонстрував найцікавіший профіль розчинності з величинами, що коливалися від 3 мг/мл при рН 1,0 до 0,2 мг/мл при рН 12,0. Така характеристика робить його найкращим кандидатом порівняно з іншими солями для розробки пероральної форми тразодону з пролонгованим вивільненням з метою поліпшення комплаєнтності у пацієнтів похилого віку. Унаслідок набагато нижчої (8–10-кратної при діапазоні рН від 1 до 5) розчинності солі тозилату порівняно з комерційною формою гідрохлориду рівень абсорбції тразодону in vivo після перорального призначення тозилату може бути набагато нижчим. Унаслідок цього дві сольові форми, ймовірно, не будуть ні біоеквівалентними (тобто не матимуть близького рівня і діапазону абсорбції), ні терапевтично еквівалентними.

Після перорального призначення фіксованої дози на рівень розчинення активної речовини у шлунково-кишковому каналі впливає розчинність у воді. Тому чіткі дози альтернативних сольових форм однієї і тієї ж самої активної речовини можуть демонструвати відмінні параметри розчинення in vivo. Згідно з принципами, покладеними в основу Біофармацевтичної класифікаційної системи, стосовно активних фармацевтичних форм із високою проникністю через стінку кишківника рівень розчинення in vivo визначатиме рівень, а в деяких випадках і діапазон абсорбції. Для активних речовин із низькою проникністю через стінку кишківника і відносно доброю розчинністю у воді розчинення in vivo не буде етапом, що визначає швидкість процесу абсорбції, а відмінність в розчинності у воді зазвичай не є важливою детермінантою біодоступності. Дослідження біоеквівалентності у людей, де порівнювали сольові форми базових препаратів, були швидше обмеженими і жодне з них не підтвердило виражених відмінностей у біодоступності між різними солями внаслідок різниці в розчинності у воді. Lin et al. (1972), наприклад, не повідомляли про підвищення біодоступності при порівнянні солей базового гіпотензивного агента, 1-(2,3-дигідро-5-метоксибензо[b]фуран-2-илметил)4-(о-метоксифеніл)піперазину, котрі мають досить відмінні рівні розчинення. Walmsley et al. (1986) також вказують, що вони не спостерігали різниці в діапазоні біодоступності між солями оксалату і цитрату нафтидрофурилу, тоді як Jamuludin et al. (1988) не виявляли суттєвих відмінностей у Сmax, Тmax чи ППК протималярійного середника хініну після перорального призначення гідрохлориду, сульфату чи етилкарбонату останнього у здорових добровольців. Отже, можна дійти висновку, що дослідження біоеквівалентності in vivo абсолютно необхідні, коли стверджується терапевтична еквівалентність між альтернативними солями одного і того самого активного препарату, за винятком ситуацій, коли обидві солі високорозчинні та високопроникні.

3.2. Токсичність

Токсичність, асоційована з сіллю молекули активного препарату, може виникати внаслідок кон’югатного аніона чи катіона, застосованих власне для утворення солі. Наприклад, нефротоксичність правадоліну малеату, котрий згідно з повідомленнями спричиняв нирковий тубулярний некроз у собаки, був наслідком утворення малеїнової кислоти з аніону малеату. Необхідність оцінки профілю безпеки солеутворюючого агента значною мірою залежить від його хімічної природи, біологічних характеристик, а також того, чи використовувався він в інших препаратах, чи вживався з їжею і напоями, а також від відносного співвідношення солеутворюючого компонента й активної речовини. Дослідження токсичності необхідні для нових сольових форм активної речовини, коли сіль приготована із використанням нового солеутворюючого агента з мінімальною чи відсутньою інформацією на предмет його профілю токсичності. Також необхідні дослідження лише солеутворюючого агента. Всебічна інформація про 68 солеутворюючих кислот і 27 основ (включаючи дані щодо токсичності/безпеки) подана в “Посібнику з фармацевтичних солей: властивості, вибір і застосування” (Stahl and Wermuth, 2002).

Потенційно токсичні хімічні домішки, що утворюються у процесі приготування специфічної солі АФІ, також можуть пояснити відмінності у профілі безпеки різних сольових форм молекули активного препарату. Тому необхідно оцінювати потенціал токсичності усіх домішок, які виявляють при синтезі специфічної солі. Наприклад, метансульфонова кислота застосовується для утворення метансульфонатів (також відомих під назвою мезилатів) — активних базових препаратів типу перголіду, нелфінавіру, іматинібу та амлодипіну. Також виготовляються сульфонати бензолу і толуолу (бесилати і тосилати відповідно). Недавно потенційні ризики слідових кількостей мезилатових ефірів, включаючи метилметансульфонат, етилметансульфонат та ізопропілметансульфонат, у фармацевтичних препаратах привернули увагу медичних установ. Ці домішки виникають унаслідок реакції між метансульфоновою кислотою і розчинниками типу метанолу, етанолу та ізопропілового спирту при формуванні мезилатних солей активних речовин. Відомо, що такі ефіри є сильними мутагенними, канцерогенними і тератогенними сполуками. У цілому можна дійти висновку, що якщо шляхи синтезу або приготування альтернативних сольових форм одного й того самого активного компонента викликають утворення різних побічних продуктів, то токсичний потенціал останніх слід оцінювати на етапі преклінічного тестування для кожної синтезованої сольової форми.

Специфічна сіль активної речовини може впливати на переносимість. Іритація та ульцерація з боку шлунково-кишкового каналу, наприклад, можуть залежати від рівня розчинності у воді різних сольових форм, призначуваних перорально. Olovson et al. (1986) перевірили ульцерогенний ефект п’яти різних солей альпренололу порівняно з плацебо на тестовій моделі стравоходу свині. Солі з високою розчинністю у воді, наприклад, гідрохлорид і фумарат, викликали найвищі концентрації препарату у плазмі і серйозні ураження стравоходу, тоді як низькорозчинні солі — бензоат, малеат і себацат — не впливали на цей орган. Рівень альпренололу у плазмі був набагато вищий після призначення гідрохлориду останнього через стравохід, ніж після інтрадуоденального введення ідентичної дози тої ж самої солі, — можливо, внаслідок уникнення ефекту “першого проходження“ при абсорбції препарату у стравоході.

3.3. Поліморфізм

Властивості молекули у стабільному стані, а також у розчині можуть модифікуватися при утворенні солі. Вибір солі, придатної для певного шляху введення конкретної дози лікарської речовини, вимагає, щоб всі властивості солей-кандидатів у стабільному стані були ґрунтовно досліджені. Поліморфізм часто є критичним моментом у визначенні переваг одних солей над іншими. Його можна визначити як здатність лікарської речовини існувати у двох та більше кристалічних фазах, які мають різні порядок і/чи конформації молекул у кристалічній решітці. Поліморфізм є поширеним феноменом, котрий спостерігають більш ніж у половини всіх активних лікарських речовин. Найбільш критичним моментом, пов’язаним із поліморфізмом препарату, є розчинність у стані рівноваги — важлива детермінанта рівня розчинення, котра може впливати на біодоступність після перорального призначення активної речовини. Очевидно, що якщо поліморфізм впливає на біодоступність лікарського середника, то дослідження біоеквівалентності різних поліморфів одного і того самого препарату засвідчить ці ефекти.

3.4. Стабільність і формування препарату (аспекти виготовлення)

Як було сказано вище, різні сольові форми активного лікарського компонента можуть коливатися за великою кількістю фізико-хімічних характеристик, включаючи гігроскопічність. Підвищення останньої може знижувати стабільність активного лікарського компонента навіть у фармацевтично виправданих формах, наприклад, таблетках, особливо коли препарат чутливий до гідролітичного розпаду. Крім того, термічна стабільність і шляхи розпаду можуть відрізнятися для альтернативних сольових форм одного і того самого активного лікарського середника, що, ймовірно, потребує оцінки продуктів розпаду із застосуванням адекватних токсикологічних досліджень.

Амлодипіну малеат є цікавим прикладом, коли нестабільність цієї солі викликає утворення речовини, що серйозно впливає на безпеку та токсичність. Малеат амлодипіну, на відміну від бесилату, має внутрішню хімічну нестабільність, наслідком якої є утворення N-(2-{[4-(2-хлорофеніл)-3-(етоксикарбоніл)-5-(метоксикарбоніл)-6-метил-1,4-дигідро-2-піридил]метокси}етил) аспарагінової кислоти, домішки із явною біологічною активністю. Вона формується шляхом внутрішньомолекулярної реакції ненасиченої малеїнової кислоти з первинною аміногрупою амлодипіну. Порівняно з останнім ця сполука має чітко відмінний біологічний профіль. Тобто малеатну сіль амлодипіну не можна вважати терапевтично еквівалентною бесилатній, оскільки остання не має додаткового клінічного ефекту. Тому наслідки наявності біологічно активної домішки, пов’язаної з амлодипіну малеатом, перешкоджають вважати адекватною генеричну заміну між малеатом і бесилатом навіть при з’ясуванні їх біоеквівалентності. Якщо низькі рівні цієї домішки не спричинять серйозних клінічних наслідків, то нестабільність солі амлодипіну малеату дозволяє припускати високу ймовірність останніх після виробництва конкретних доз і тривалого зберігання. Проте можна припускати взаємозамінність, а отже, і можливість генеричної заміни, якщо стабілізована форма амлодипіну малеату застосовується для демонстрації біоеквівалентності між солями малеату і бесилату. Такі стабілізовані форми описані в останньому патенті, згідно з інформацією якого вони захищені від утворення амлодипіну аспартату.

Вибір конкретної сольової форми має глибокий ефект щодо фізико-хімічних якостей, які залишаються ключовими для оптимального формування дози і масштабної реалізації препарату. Точка плавлення конкретної солі часто відіграє важливу роль. Загалом ліки із низьким останнім параметром демонструють пластичну деформацію, котра може спричинити злипання і агрегацію АФІ, що у свою чергу, змінює показники текучості і компресії і згодом негативно діє на однотипність, крихкість, зменшення і рівень розчинності дози. Формування пластичних матеріалів може спричинити проблеми при зменшенні розмірів і продукуванні таблеток унаслідок плавлення і осаджування препарату на дробильному обладнанні і при застосуванні захисних плівок у процесі таблетоутворення із шкідливими наслідками для значної частки технологічного процесу.

4. Регулюючі вимоги

Медичні установи ЄЕС та США розглядають альтернативні солі схваленого препарату як НХС. Проте реєстрація ліків, які містять альтернативні солі схваленої активної речовини, як генериків може за певних обставин бути полегшена із застосуванням уже відомих знань і клінічного досвіду стосовно активної речовини, схваленої у вигляді відмінної сольової форми. Тому в багатьох випадках зміни солей чи розробки генеричного препарату на основі альтернативної солі активної речовини, котра вже є на ринку, процес подачі заявки може бути спрощеним при наданні доказів, що альтернативна сольова форма не призводить до фармакокінетичних, фармакодинамічних і/чи токсикологічних змін активного компонента, котрі можуть вплинути на профіль безпеки/ефективності. Незважаючи на все сказане вище, у США фармацевтичні альтернативи, котрі продемонстрували біоеквівалентність із схваленим препаратом, але містять відмінну сіль і/чи дозу, не вважаються терапевтично еквівалентними і генерична заміна ними не дозволена.

5. Висновки

Відповідно до Повідомлення GPMP про директиви з досліджень біодоступності та біоеквівалентності демонстрація біоеквівалентності є найадекватнішим методом обґрунтування терапевтичної еквівалентності між препаратами, котрі є фармацевтично еквівалентними чи фармацевтичними альтернативами, наприклад, різні сольові форми однієї і тієї ж самої активної речовини (ЕМЕА, 2001). Якщо біоеквівалентність між двома відмінними солями засвідчена, то з цього випливає, що будь-які відмінності у фізико-хімічних властивостях типу розчинності суттєво не впливатимуть на біодоступність активного компонента in vivo. Проте цього недостатньо для висновку, що такі альтернативні сольові форми терапевтично еквівалентні. Терапевтична еквівалентність передбачає не лише тотожну ефективність, а й аналогічний профіль безпеки. Проблеми, порушені вище і пов’язані з можливими відмінностями в токсичності і стабільності двох різних сольових форм одного і того ж самого активного компонента, свідчать, що альтернативна форма солі, окрім підтвердження біоеквівалентності in vivo, має пройти токсикологічну оцінку, перед тим як може бути визнана терапевтична еквівалентність, наприклад, відмінної (від тої, що реалізовується на ринку) сольової форми тотожної активної речовини.

Підготував Юрій Матвієнко