РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

CAPRIE — исследование лечения внебольничной пневмонии у лиц преклонного возраста: эффективность и безопасность моксифлоксацина сравнительно с левофлоксацином

Сокращенное изложение

Anzueto A., Niederman M. S., Pearle J. et al для Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE) Study Group
Clinical Infectious Diseases 2006; 42:000-000

Каждый год в США возникает более чем 5,6 млн. случаев внебольничной пневмонии (ВБП), а 1 млн. случаев ВБП подлежат госпитализации. Ретроспективное когортное исследование лиц преклонного возраста (возраст ≥ 65 лет) показало, что приблизительно 915 900 эпизодов ВБП случается каждый год в этой популяции с частотой 18,2 случая на 1000 человеко-лет для лиц в возрасте 65–69 лет, 27,9 случая на 1000 человеко-лет для лиц в возрасте 75–79 лет и 52,3 случая на 1000 человеко-лет у лиц возрастом ≥ 85 лет. Итак, приблизительно 1 лицо с 20 в возрасте ≥ 85 лет имеет свежий эпизод ВБП каждый год.

Приблизительно 40% эпизодов ВБП среди лиц преклонного возраста нуждаются в госпитализации. Также сообщают о смертности 40% в пределах 1 года после госпитализации. Пациентов часто госпитализируют повторно: в одном исследовании 59% пациентов повторно госпитализировали на протяжении 18 месяцев после первой госпитализации. Следовательно, необходимо внедрить адекватную антибиотикотерапию для пациентов преклонного возраста с целью предотвращения смертности и чрезмерной заболеваемости.

Дополненные рекомендации относительно лечения ВБП у госпитализированных пациентов предлагают монотерапию фторхинолонами или комбинацию бета-лактамов с макролидами. Тем не менее нет опубликованных проспективных клинических исследований, которые сравнивали бы фторхинолоны у госпитализированных пациентов преклонного возраста с ВБП. Поэтому основной целью этого исследования было сравнение эффективности последовательной внутривенной/пероральной терапии моксифлоксацином с терапией левофлоксацином у госпитализированных пациентов преклонного возраста (возраст ≥ 65 лет) с ВБП. Отдельно опубликованные сообщения, которые касаются этой же популяции пациентов и этого же протокола, описывают первичные критерии безопасности (например, кардиальные побочные события).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования и лечение

Проспективное, рандомизованное, контролируемое, двойное слепое, двойное маскированное, сравнительное исследование выполнили в период с ноября 2002 года по апрель 2004 года в 47 центрах США.

После стратификации по тяжести заболевания согласно пересмотренным критериям Американского торакального общества (American Thoracic Society, ATS) (легкая/умеренная или тяжелая) пациентов рандомизировали на прием или внутривенного моксифлоксацина 400 мг один раз в день, или внутривенного левофлоксацина 500 мг один раз в день. Курс лечения антибиотиком составлял 7–14 дней. Для пациентов с предварительно документированным и/или определенным клиренсом креатинина 20–49 мл/мин. внутривенную дозу левофлоксацина изменили — ударная доза составила 500 мг, а потом — по 250 мг один раз в день на протяжении 7–14 дней. Лечение моксифлоксацином не нуждалось в коррекции дозы.

Пациентов переводили на пероральную терапию по усмотрению исследователя (моксифлоксацин 400 мг один раз в день или левофлоксацин 250–500 мг один раз в день) через ≥ 2 дня внутривенного лечения, если в них зафиксировано улучшение во время внутривенной терапии, если они не имели горячки на протяжении ≥ 8 ч. и если они толерировали прием пищи, жидкости или препаратов без рвоты или диареи.

Популяция пациентов

Популяция исследования включала госпитализированных пациентов преклонного возраста (возраст ≥ 65 лет) с клиническими признаками и симптомами ВБП, радиологически подтвержденным доказательством нового и/или прогрессирующего инфильтрата (инфильтратов), необходимость начального внутривенного лечения и по меньшей мере 2 из следующих признаков: продуктивный кашель с гнойной/гнойно-слизистой мокротой (≥ 25 полиморфноядерных нейтрофилов в поле зрения) или изменения характера мокроты (увеличение количества и/или гнойного характера), диспноэ и/или тахипноэ (частота дыхания > 20 в мин.), лихорадка или остуда, плевритическая боль в грудной клетке, хрипы/крепитация и/или доказательства уплотнения легкого при аускультации, горячка (оральная температура ≥ 38° С, ректальная температура ≥ 39° С) или гипотермия (ректальная температура < 35° С); лейкоцитоз ≥10х/10⁹/л, или количество незрелых нейтрофилов ≥ 15% независимо от количества лейкоцитов в периферической крови, или лейкопения < 4,5х/10⁹/л.

Пациентов не включали у исследование, если у них обнаруживали любое из следующих состояний: госпитализация > 48 ч. до начала пневмонии; наличие повреждения ключевых органов или шока (систолическое давление < 90 мм рт. ст. и диастолическое давление < 60 мм рт. ст.) с необходимостью назначения вазопрессоров на протяжении > 4 ч. от момента включения в исследование, необходимость механической вентиляции при включении в исследование, имплантированный сердечный дефибриллятор, выраженная брадикардия с частотой сердечных сокращений < 50 в мин., системная антибактериальная терапия на протяжении > 24 ч. в пределах 7 дней до включения в исследование, за исключением случаев, когда считали, что у пациента лечение было неэффективным после приема нефторхинолонового антибиотика на протяжении > 72 ч.; механическая эндобронхиальная обструкция; известный туберкулез или эндемическая грибковая инфекция или подозрение на них; нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мл); продолжительная (≥ 2 недель) иммуносупрессивная терапия (>15 мг/день системного преднизолона или его аналога); известная ВИЧ-инфекция и количество CD4 < 200/мкл, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью); заболевание почек с клиренсом креатинина < 20 мг/мин.; некорректированная гипокалиемия; известное удлинение интервала QT или прием антиаритмических препаратов ІА или ІІІ классов; анамнез тендинопатии после приема фторхинолонов или известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам.

Клиническое и бактериологическое обследование

Клинические признаки и симптомы оценили до лечения (в пределах 48 ч. до получения первой дозы исследуемого препарата), во время лечения (в пределах 3–5 дней после начала лечения) и при контрольном визите (на 5–21 день после окончания лечения). Образцы мокроты собирали до начала лечения исследуемым препаратом. Культуральное исследование выполняли, если после окраски за Граммом обнаруживали ≤ 10 десквамированных эпителиальных клеток в поле зрения и ≥ 25 лейкоцитов в поле зрения. Дополнительно образцы мокроты брали у пациентов при неудаче лечения. Гемокультуру выполняли при включении, а при положительных результатах кровь брали повторно и исследовали на культуру каждые 48 ч. вплоть до получения отрицательного результата. Также выполняли уриноантигеновый тест для выявления Legionella pneumophila.

Определение клинического и бактериологического результата

Клиническая реакция во время контрольного визита (на 5–21 день после окончания лечения) была первичным критерием эффективности. Вторичные критерии эффективности включали клиническую реакцию (на 3–5 дни после начала лечения) и бактериологическую реакцию во время контрольного визита.

Пациентов считали пригодными для выполнения анализа клинической эффективности (т. е. для включения в клинически пригодную популяцию), если они отвечали критериям включения, получили исследуемый препарат на протяжении ≥ 48 ч. (в случаях клинической неудачи) или на протяжении ≥ 5 дней (в случаях клинического выздоровления), не получили никакого другого сопутствующего системного антимикробного препарата, прошли контрольное клиническое обследование, которое не было сомнительным, и имели ≥ 80% комплаенса с исследуемым препаратом. Пациентов, отвечавшим этим критериям, но прекратившим прием исследуемого препарата вследствие побочных эффектов, включили в анализ эффективности.

Клиническую реакцию во время контрольного визита определяли как излечение (отсутствие острых признаков и симптомов, связанных с инфекцией, или достаточное улучшение до состояния, когда не нужна дополнительная или альтернативная антимикробная терапия), неудачу (отсутствие реакции на лечение или недостаточное улучшение признаков и симптомов инфекции, когда необходимо дополнительное антимикробное лечении) или невыясненную реакцию. Клиническую реакцию при визитах во время лечения (между 3 и 5 днями после начала лечения) разделили на выздоровление (отсутствие острых признаков и симптомов, связанных с инфекцией, или уменьшение тяжести и/или количества признаков и симптомов инфекции), неудачу (как уже было указано) или невыясненную реакцию.

Пациенты, принадлежавшие к клинически пригодной популяции и у которых изолировали патоген из мокроты или культуры крови до лечения, составили микробиологически пригодную популяцию. Бактериологические реакции во время лечения и при контрольном визите определяли как эрадикацию, возможную эрадикацию (если не брали образцы мокроты вследствие клинического успеха), персистенцию, возможную персистенцию (недоступны образцы мокроты у пациентов с клинической неудачей) или невыясненную реакцию.

Оценка безопасности и переносимости

Анализ безопасности включал пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата (intention-to-treat population, ІТТ-популяция). Побочные эффекты документировали вплоть до контрольного визита. Записывали побочные эффекты, появившиеся во время лечения (т. е. независимо от их связи с исследуемыми препаратами) и побочные эффекты, приведшие к преждевременному прекращению приема препарата. Каждый побочный эффект классифицировался исследователем на основании тяжести (легкий, умеренный или тяжелый) и по связи с исследуемым препаратом (однозначно, возможно или вероятно связанный с препаратом). Серьезные побочные эффекты классифицировали на фатальные, угрожающие для жизни, требующие госпитализации, инвалидизирующие или иным образом опасные для пациента; их фиксировали до 30 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Серийные пробы крови и мочи брали во время исследования для рутинных гематологических, биохимических исследований, анализов крови на коагулограмму и общего анализа мочи.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение пациентов и демографические характеристики

Из 401 пациента, рандомизованно распределенных для получения исследуемых препаратов, 7 не получили такого лечения. Итак, в популяцию безопасности вошли 394 пациента (рис. 1). Клинически пригодная популяция включала 141 пациента из группы моксифлоксацина и 140 пациентов из группы левофлоксацина.

Исходные демографические и клинические характеристики клинически пригодной популяции, которые были подобными между группами лечения, подытожено в таблице 1. В клинически пригодной популяции средний возраст (± СО [среднее отклонение]) составлял 77,9 ± 7,1 лет, а ~ 60,9% пациентов имели возраст ≥ 75 лет. Пациенты в этой популяции имели среднее количество 18,8 сопутствующей патологии (18,3 в группе моксифлоксацина и 19,3 в группе левофлоксацина; р = 0,67), а среднее количество получаемых препаратов до исследуемого лечения составляла 6,0.

Таблица 1. Исходные демографические и медицинские характеристики клинически пригодной популяции в клиническом исследовании эффективности и безопасности моксифлоксацина сравнительно с левофлоксацином при лечении госпитализированных пациентов преклонного возраста с внебольничной пневмонией (ВБП)

Данные представлены в виде «количество пациентов (%)», если не указано другое.

* Согласно рекомендациям Американского торакального общества (ATS).

Для клинически пригодной популяции средняя продолжительность (± СО) общего антимикробного лечения составляла 10,0 ± 2,7 дней для группы моксифлоксацина и 10,0 ± 2,9 дней для группы левофлоксацина. Средняя продолжительность (± СО) внутривенного лечения составляла 3,7 ± 2,0 дней для группы моксифлоксацина и 3,8 ± 2,2 дней для группы левофлоксацина (р = 0,7). Большинство пациентов переводили на пероральную терапию на 3-й или 4-й дни от начала лечения (93,6% в группе моксифлоксацина и 88,6% в группе левофлоксацина; р = 0,2).

Клинические результаты

Во время контрольного визита частота клинического излечения (т. е. первичный критерий эффективности) для клинически пригодной популяции составляла 92,9% для группы моксифлоксацина и 87,9% для группы левофлоксацина (95% ДИ, –1,9–11,9; р = 0,2) (рисунок 2). Во время визита в процессе лечения (между 3 и 5 днями от начала лечения) для клинически пригодной популяции 97,9% пациентов группы моксифлоксацина сравнительно с 90,0% пациентов группы левофлоксацина достигли клинического выздоровления (95% ДИ, 1,7–14,1; р = 0,01) (рисунок 2).

Одномерный анализ идентифицировал следующие факторы риска, влияющие на клинический результат (рисунок 3): для тяжелой ВБП — частота клинического излечения была 94,7% для группы моксифлоксацина и 84,6% для группы левофлоксацина (95% ДИ, –0,12–0,32; р = 0,5); для возраста пациента — частота клинического излечения для пациентов в возрасте 65–74 лет была 90,0% для группы моксифлоксацина и 85,0% для группы левофлоксацина (95% ДИ, –0,09–0,19; р = 0,6), а для пациентов в возрасте ≥ 75 лет были 94,5% и 90,0% соответственно, (95% ДИ, –0,05–0,14; р = 0,4); пациенты, продолжавшие получать внутривенное лечение во время контрольного визита, имели более низкую частоту клинического излечения (55,6% [5 из 9 пациентов] в группе моксифлоксацина сравнительно с 50,0% [8 из 16 пациентов] группы левофлоксацина). Множественный регрессионный анализ с использованием различных комбинаций факторов риска не показал статистически существенных отличий между частотами излечения в разных группах.

Бактериологические результаты

Среди пациентов клинически пригодной популяции 51 (18,1%) из 281 пациентов (21 [41,2%] в группе моксифлоксацина и 30 [58,8%] в группе левофлоксацина) имели 59 исходных патогенов, определенных в мокроте или гемокультуре, они составили микробиологически пригодную популяцию (табл. 2). Бактериологический успех (т. е. эрадикацию или возможную эрадикацию причинного патогена) во время контрольного визита имели 81,0% пациентов группы моксифлоксацина (17 из 21 пациента и 75,0% пациентов из группы левофлоксацина (21 из 28 пациентов) (р = 0,9). Бактериологическая реакция отвечала клинической реакции: частоты клинического излечения для микробиологически пригодной популяции были 81,0% в группе моксифлоксацина (17 из 21 пациента) сравнительно с 76,7% в группе левофлоксацина (23 из 30 пациентов) (95% ДИ, –0,22–0,31; р = 0,98).

Таблица 2. Исходные положительные культуральные результаты и наиболее распространенные патогены, изолированные у пациентов преклонного возраста, получавших моксифлоксацин или левофлоксацин для лечения внебольничной пневмонии (ВБП)

Все пациенты имели отрицательные результаты уриноантигенового теста на выявление Legionella pneumophila.

^а Один пациент имел микроорганизм, изолированный и из культуры дыхательных путей, и из крови.

^б Шесть штаммов были чувствительными к фторхинолонам, а 1 штамм от пациента группы левофлоксацина был умеренно чувствительным (моксифлоксациновая МИК 4 мг/л).

Безопасность и переносимость

Частоты медикаментозно связанных и серьезных побочных эффектов были подобны между группами лечения. Не было разницы между группами лечения относительно частоты преждевременного прекращения лечения, связанного с побочными эффектами; 17 (48,6%) из 35 таких побочных эффектов считали связанными с препаратом (10 в группе моксифлоксацина и 7 в группе левофлоксацина). О серьезных побочных эффектах сообщали приблизительно в 23% пациентов из обеих групп лечения (р = 0,9). Не наблюдали клинически существенных отличий между группами лечения относительно показателей клинических лабораторных тестов или других показателей жизнедеятельности.

Таблица 3. Обзор побочных эффектов у госпитализированных пациентов преклонного возраста, принимавших моксифлоксацин или левофлоксацин по поводу лечения внебольничной пневмонии

Не выявлена разница относительно смертности между двумя группами лечения (р = 0,5), а большинство смертей возникали более чем через 7 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Только 6 пациентов группы моксифлоксацина и 3 пациента группы левофлоксацина умерли во время лечения или в пределах первых 7 дней после лечения. Ни одну из смертей не расценили как связанную с исследуемым препаратом, а все смерти исследователи связали с сопутствующими заболеваниями пациентов.

Использование ресурсов системы здравоохранения

Для клинически пригодной популяции общая продолжительность пребывания в больнице (± СО) составляла 7,5 ± 4,2 дней для группы моксифлоксацина и 7,5 ± 4,6 дней для группы левофлоксацина (р = 0,95) со средней продолжительностью (± СО) 6,8 ± 4,1 дней и 6,8 ± 4,6 дней, соответственно, пребывания в больнице после начала лечения препаратом (р = 0,95). Для пациентов в отделениях интенсивной терапии общая продолжительность пребывания в больнице была подобной между группами лечения. Не выявлены отличия относительно использования ресурсов системы здравоохранения между пациентами с положительными результатами бактериальной культуры, полученной до лечения, и отрицательными результатами.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом проспективном, рандомизированном, двойном слепом исследовании с вовлечением госпитализированных пациентов преклонного возраста с ВБП пациенты, леченные моксифлоксацином, имели более частое клиническое улучшение на 3–5 дни лечения сравнительно с пациентами, леченными левофлоксацином. Общая частота клинического выздоровления и частота бактериологического успеха были подобными между двумя группами лечения. Большую частоту побочных эффектов вследствие любой причины наблюдали в группе моксифлоксацина, хотя частота медикаментозно связанных побочных эффектов была подобно частоте в группе левофлоксацина. При анализе подгрупп на основе тяжести ВБП и возраста пациента частоты клинического выздоровления в группе моксифлоксацина были постоянно выше, чем группе левофлоксацина, хотя и не достигали статистически существенной разницы.

Это исследование включало 394 пациентов преклонного возраста со средним возрастом (± СО) 77,4 ± 7,7 лет, 60,9% из которых имели по меньшей мере 75 лет или больше. Большинство пациентов имели сопутствующие заболевания, включая сердечные, желудочно-кишечные, хронические легочные болезни и сахарный диабет. Более чем две трети пациентов в обеих группах лечения имели индекс тяжести пневмонии ≥ 3. Показатель индекса тяжести пневмонии был выше в этой популяции, вероятно, вследствие сильной связи индекса с возрастом.

Клинические исследования с вовлечением взрослых пациентов засвидетельствовали, что моксифлоксацин эффективен для лечения ВБП. У пациентов очень преклонного возраста с ВБП (возраст > 75 лет) совокупный анализ 5 проспективных рандомизованных контролируемых исследований терапии внутривенным и пероральным моксифлоксацином удостоверил подобную эффективность и частоту побочных эффектов, которые наблюдали в нашем исследовании. Сравнительными препаратами были кларитромицин и амоксициллин в исследованиях перорального лечения, а в исследованиях внутривенного лечения такими препаратами были тровафлоксацин, левофлоксацин и амоксициллин/клавуланат с кларитромицином или без него. Общие частоты клинического успеха были 93,0% (53 из 57 пациентов) и 90,2 % (83 из 92 пациентов) в группах перорального и внутривенного моксифлоксацина соответственно (95% ДИ, –3,2–15,9) и 86,4% (38 из 44 пациентов) и 83,7% (77 из 92 пациентов) в группах пероральных и внутривенных сравнительных препаратов соответственно (95% ДИ, –5,4–20,9).

Недавно Данбер и сотр. сообщили о подобных показателях эффективности и безопасности при сравнении двух доз левофлоксацина (500 мг и 750 мг один раз в день) для лечения легкой или тяжелой ВБП у взрослых пациентов. Тем не менее наше исследование является первым сравнительным изучением двух разных фторхинолонов у госпитализированных пациентов преклонного возраста с ВБП. Факт, что лечение моксифлоксацином обеспечивает более быстрое клиническое улучшение и/или выздоровление пневмонии сравнительно с левофлоксацином у пациентов преклонного возраста (т. е. через 3–5 дней от начала лечения), может быть клинически важным. Эту конечную точку необходимо учитывать в других клинических исследованиях ВБП, поскольку она может представлять более чувствительный показатель эффективности антибиотика, чем оценка во время контрольного визита. Тем не менее следует сказать, что в нашем исследовании не было отличий по продолжительности пребывания в больнице и по продолжительности внутривенного лечения при сравнении двух схем лечения. Это может быть, по меньшей мере частично, следствием минимальной продолжительности лечения (5 дней), чего требует протокол для пациентов клинически пригодной популяции, а также следствием того факта, что на общую продолжительность госпитализации в популяции этих пациентов влияют другие факторы, включая имеющиеся у этих пациентов сопутствующие заболевания.

Частота побочных эффектов, появившихся во время лечения, была существенно выше в группе моксифлоксацина по сравнению с группой левофлоксацина. Тем не менее частота связанных с препаратом и серьезных побочных эффектов была подобной в обеих группах лечения. Вероятно, высшая частота побочных эффектов от любой причины была вызвана высшей частотой сопутствующих заболеваний, включая сердечные заболевания. Пациенты, леченные моксифлоксацином, имели меньше медикаментозно связанных кардиальных побочных эффектов сравнительно с пациентами группы левофлоксацина, хотя такое отличие не было статистически значимым (1,0% сравнительно с 3,5%; р < 0,2). Диарея и кандидоз рта были двумя наиболее частыми медикаментозно связанными побочными эффектами в обеих группах лечения. Не выявлены доказательства, что моксифлоксацин повышает риск диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, у пациентов преклонного возраста сравнительно с левофлоксацином. Зафиксировано более частое появление колита, вызванного C. difficile, в группе левофлоксацина (6 пациентов [3,0%]) сравнительно с группой моксифлоксацина (1 пациент [0,5%]), хотя разница не была статистически существенной (р = 0,1). Недавнее сообщение приводит к мнению, что фторхинолоны могут повышать риск колита, ассоциированного с C. difficile, и могут снижать эффективность дальнейшей антимикробной терапии. Одно исследование, выполненное в учреждениях продолжительной опеки, засвидетельствовало, что лечение гатифлоксацином может ассоциироваться с более высокой частотой диареи, ассоциированной с C. difficile, чем лечение левофлоксацином.

Двадцать шесть пациентов умерли во время периода наблюдения; большинство смертей ассоциировалось с тяжелым течением сопутствующих заболеваний. Смертность в этом исследовании была ниже, чем в других сообщениях о госпитализированных пациентах по поводу ВБП с диапазоном от 10% до 40%. Такая разница может быть следствием разных критериев пригодности к исследованию, которые исключали пациентов, нуждавшихся в механической вентиляции или введении вазопрессоров, или же имели полиорганную недостаточность.

Определенным недостатком этого исследования было то, что этиология ВБП не была идентифицирована у большинства пациентов. Не выполняли тестирования на пневмококковый уриноантиген и серологическое тестирование на атипичные микроорганизмы. Поэтому невозможно выполнить корреляцию клинических результатов с бактериологическими результатами у большинства пациентов. Также недоступны данные о чувствительности к антимикробным препаратам относительно всех высеянных микроорганизмов. Чаще всего высеивали Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Staphylococcus aureus; о подобных результатах сообщали и другие исследователи.

В итоге можно сказать, что последовательная внутривенная/пероральная монотерапия моксифлоксацином обеспечивает существенно большее клиническое улучшение на 3–5 дни после начала лечения. Такое лечение было так же эффективным, безопасным и хорошо переносилось, как и внутривенная/пероральная монотерапия левофлоксацином у госпитализированных пациентов преклонного возраста с ВБП. Необходимы проспективные исследования для идентифицирования факторов, ассоциирующихся с продолжительностью антибиотикотерапии и продолжительностью госпитализации у данной популяции пациентов.

Литература

• 1. Niederman MS, McCombs J, Unger A, Kumar A, Popovian R. The cost of treating community-acquired pneumonia. Clin Ther 1998; 20: 820–37.
• 2. Jackson ML, Neuzil KM, Thompson WW, et al. The burden of community- acquired pneumonia in seniors: results of a population-based study. Clin Infect Dis 2004; 39:1642–50.
• 3. Kaplan V, Clermont G, Griffin MF, et al. Pneumonia: still the old man’s friend? Arch Intern Med 2003; 163:317–23.
• 4. Torres OH, Munoz J, Ruiz D, et al. Outcome predictors of pneumoniae in elderly patients: importance of functional assessment. J Am Geriatr Soc 2004; 52:1603–9.
• 5. Janssens JP. Pneumonia in the elderly (geriatric) population. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:226–30.
• 6. El Solh AA, Brewer T, Okada M, Bashir O, Gough M. Indicators of recurrent hospitalization for pneumonia in the elderly. J Am Geriatr Soc 2004; 52:2010–5.
• 7. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. JAMA 1996; 275:134–41.
• 8. Rello J, Rodriguez R, Jubert P, Alvarez B. Severe community-acquired pneumonia in the elderly: epidemiology and prognosis. Study Group for Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis 1996; 23: 723–8.
• 9. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37:1405–33.
• 10. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730–54.
• 11. Morganorth J, DiMarco J, Anzueto A, Niederman MS, Choudhri S. A randomized trial comparing the cardiac rhythm safety of moxifloxacin vs levofloxacin in elderly patients hospitalized with community-acquired pneumonia. The CAPRIE Study Group. Chest 2005; 128: 3398–406.
• 12. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify lowrisk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243–50.
• 13. SAS Institute. SAS/STAT user’s guide, version 8. Cary, NC: SAS Institute, 1999.
• 14. Song JX,Wassell JT. Sample size for K 2х² tables in equivalence studies using Cochran’s statistic. Control Clin Trials 2003; 24:378–89.
• 15. Fogarty C, Grossman C, Williams J, Haverstock D, Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16:748–63.
• 16. File TM, Larsen SL, Fogarty CM, et al. Safety and efficacy of sequentia (iv to po) moxifloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Today’s Ther Trends 2001; 19: 251–70.
• 17. Welte T, Petermann W, Schuermann D, Bauer TT, Reimnitz P. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy. The MOXIRAPID Study Group. Clin Infect Dis 2005: 41:1697–705.
• 18. Finch R, Schurmann D, Collins O, et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous (iv) and oral moxifloxacin compared with sequential iv and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1746–54.
• 19. Choudhri SH, Haverstock D, Kruesmann F. Efficacy of po and iv moxifloxacin in the treatment of community-acquired pneumoniae (CAP) in the very elderly (age >75 years) [abstract 172]. In: Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Chicago, IL). Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 2002:75.
• 20. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis 2003; 37:752–60.
• 21. Gaynes R, Rimland D, Killum E, et al. Outbreak of Clostridium difficile infection in a long-term care facility: association with gatifloxacin use. Clin Infect Dis 2004; 38:640–5.
• 22. Ackermann G, Tang-Feldman YJ, Schaumann R, et al. Antecedent use of fluoroquinolones is associated with resistance to moxifloxacin in Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2003; 9:526–30.

Сокращенное изложение Федора Юрочко