ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Как легкие справляются с лекарствами: фармакокинетика и фармакодинамика ингаляционных кортикостероидов

Сокращенное изложение

Winkler J., Hochhaus G., Derendorf H.
Proc Am Thorac Soc, 2000, Vol 1, pp 356-363

Бронхиальная астма и аллергический ринит занимают весомое место среди наиболее распространенных хронических заболеваний современного общества и, несмотря на современные достижения медикаментозной терапии, их частота продолжает увеличиваться. Астма — это хроническое воспалительное заболевание, в механизмах которого участвует большое количество клеток и клеточных элементов. Хроническое воспаление, в свою очередь, приводит к усугублению гиперчувствительности дыхательных путей, которое вызывает рецидивирующие эпизоды свистящего дыхания, нарушение дыхания и кашель, особенно ночью и утром. Данные эпизоды, как правило, ассоциируются с выраженной обструкцией дыхательных путей непостоянного характера, которая часто проходит либо на фоне лечения, либо без лечения, спонтанно.

По мере прогрессирования астма существенно повышает заболеваемость, госпитализацию, снижает работоспособность и становится весомой причиной смертности. Основными целями лечения астмы являются профилактика хронических симптомов, поддержание нормальной легочной функции, нормального уровня активности, предотвращение рецидивирующих обострений астмы и сведение к минимуму необходимости госпитализации, то есть достижение полного контроля над болезнью.

Причиной аллергического ринита является воспаление в носу в ответ на аллергические триггеры, такие как шерсть домашних животных или пыльца. Типичными симптомами аллергического ринита являются заложенность носа, чихание, водянистые выделения из носа, зуд в носу и глазах, слезотечение. Аллергический ринит приводит не только к снижению работоспособности, но также и к общему ухудшению качества жизни, связанному с состоянием здоровья.

В последние годы медикаментозное лечение астмы и аллергического ринита существенно улучшилось, преимущественно за счет внедрения новых кортикостероидов с лучшими фармакокинетическими свойствами, а следовательно, и оптимизированными лечебными эффектами.

Ингаляционные и эндоназальные кортикостероиды являются препаратами выбора в лечении астмы и аллергического ринита. Однако возрастает понимание возможности системных побочных эффектов на фоне их использования. Биодоступность более мощных кортикостероидов и новых средств доставки препаратов важна по причине проблем безопасности. Целью всех ингаляционных и эндоназальных кортикостероидов является 1) обеспечение длительного терапевтического эффекта в зоне действия, 2) сведение к минимуму пероральной биодоступности и 3) сведение к минимуму системных побочных эффектов путем быстрого метаболизма абсорбированного препарата. В настоящее время для лечения астмы и/или аллергического ринита доступны шесть ингаляционных кортикостероидов, другие находятся на этапе разработки. Среди доступных — триамцинолона ацетонид, флунизолид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат.

В данной статье рассматриваются фармакокинетические и фармакодинамические свойства кортикостероидов и сосредоточено внимание на важных свойствах идеального местного кортикостероида для применения с целью лечения астмы и аллергического ринита.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Связывание с рецепторами

Фармакодинамические свойства кортикостероидов определяются связыванием препарата с его рецептором, поскольку фармакологический эффект кортикостероидов опосредуется через глюкокортикоидные рецепторы. В результате вездесущей природы глюкокортикоидных рецепторов кортикостероиды воздействуют на различные типы клеток. Это имеет значение не только для их местного терапевтического действия, но и для системных эффектов. Поскольку глюкокортикоидные рецепторы расположены в цитоплазме, после связывания с рецептором комплекс “препарат-рецептор” перемещается в ядро, связывается с ДНК, активируя транскрипцию генов (трансактивация), либо подавляя ее (трансрепрессия) посредством различных механизмов. В современных исследованиях сосредоточено внимание на поиске новых кортикостероидов, которые отдельно будут действовать на процесс трансрепрессии и трансактивации.

Доказано, что трансактивация коррелирует с несколькими нежелательными побочными эффектами кортикостероидов, тогда как трансрепрессия считается “ответственной” за противовоспалительный эффект. В зависимости от сродства (аффинности) к рецепторам различные препараты обладают различным потенциалом действия. Потенциал действия является важной мерой фармакологической активности, поскольку более высокая аффинность к рецепторам ассоциируется с более значительным медикаментозным эффектом. Однако возрастание потенциала действия глюкокортикоидов не обязательно сопряжено с повышением терапевтического коэффициента (отношение местной активности к системной), поскольку увеличение потенциала действия приведет к повышению местной активности, однако одновременно также большей системной активности и более высокой частоте системных побочных эффектов.

На таблице 1 и рисунке 1 приведено относительное сродство к рецепторам (RRA) различных кортикостероидов для ингаляционного и эндоназального применения. Сродство к рецепторам традиционно представлено в виде сравнения со сродством 100 для стандартного дексаметазона. Имеются сообщения, что мометазона фуроат обладает максимальным (2300) сродством к рецепторам, затем следует флутиказона пропионат (1800) и беклометазона монопропионат (17-BMP) (1345). Поскольку сродство к рецепторам можно компенсировать назначением эквивалентной дозы, то фармакокинетические свойства кортикостероидов являются более важными факторами для оценки их безопасности и эффективности.

Таблица 1. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры
ингаляционных и эндоназальных кортикостероидов

Сокращения. 17-ВМР — беклометазона монопропионат, В — беклометазон, BDP — беклометазона дипропионат, BUD — будесонид, CL — клиренс, FLU — флунизолид, F_oral — оральная биодоступность, FP — флутиказона пропионат, fu — несвязанная фракция, MF — мометазона фуроат, RRA — относительное сродство к рецепторам, TA — триамцинолона ацетонид, VD_ss — объем распределения в стойком состоянии, t1/2 — период полувыведения.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Пропрепарат

Пропрепарат является медикаментозно неактивным веществом, которое активируется в организме после введения. Для начала местного действия пропрепарат должен активироваться в “целевой” ткани, то есть в легких или в носу. Активация кортикостероидов, предназначенных для ингаляционной или эндоназальной терапии, наступает, как правило, под воздействием эстераз легких/носа. Такая тканевая селективность снижает риск местных, а также системных побочных эффектов, если необходимые для активации эстеразы преимущественно располагаются в “целевой” ткани. После ингаляции активного кортикостероида часть препарата остается во рту и ротоглотке, что потенциально приводит к побочным эффектам, таким как кандидоз ротовой полости. Назначение неактивного пропрепарата может уменьшать частоту местных побочных эффектов со стороны слизистых рта и ротоглотки, поскольку неактивный препарат, попадая в данные зоны, заглатывается еще до активации.

Особенно желаемыми свойствами пропрепарата являются отсутствие связывания с рецепторами, быстрый гидролиз активного компонента в легких или носу, высокое сродство активного компонента к рецепторам и отсутствие фармакологической активности его вторичных метаболитов. Помимо всех преимуществ неактивного пропрепарата, было засвидетельствовано, что пропрепарат фактически превращается в активный компонент после введения, что позволяет избежать неудачи лечения.

Беклометазона дипропионат пока еще является единственным кортикостероидом со структурой пропреперата, доступным на рынке для лечения астмы и аллергического ринита. Беклометазона дипропионат (BDP) имеет низкое сродство к рецепторам (RRA = 53), а его активная форма 17-беклометазона монопропионат связывается с глюкокортикоидными рецепторами, при этом доказано очень высокое сродство к ним (RRA = 1345). Затем 17-BDP метаболизируется до беклометазона, сродство которого к рецепторам ниже, чем у дексаметазона (RRA = 76) (см. табл. 1).

Биодоступность

Фармакокинетические свойства кортикостероида, путь и методика доставки определяют, какое количество стероида достигнет желаемой области действия и проявит нежелательную активность, а также время воздействия препарата. Важнейшими аспектами являются биодоступность и форма препарата.

Биодоступность ингаляционного/эндоназального кортикостероида — это доля и распространенность, с которой препарат достигает своего места действия (легочная/носовая биодоступность), а также крови (системная биодоступность).

После ингаляции большая часть (приблизительно 40–90%) дозы заглатывается, подвергаясь системной абсорбции. Биодоступность дозы, попавшей в организм через рот, зависит от абсорбционных свойств препарата (всасывание из желудочно-кишечного тракта) и степени кишечного и печеночного метаболизма первого прохождения. Поскольку абсорбированная фракция препарата не имеет полезных эффектов, а только индуцирует системные побочные эффекты, то желательно, чтобы оральная биодоступность ингаляционного кортикостероида была очень низкой.

Оральная биодоступность современных кортикостероидов колеблется от менее 1% для флутиказона пропионата до 26% для 17-беклометазона монопропионата. Однако основной определяющей составляющей системной биодоступности после ингаляции является прямая абсорбция из легких, где современные доступные ингаляционные кортикостероиды не подвергаются распаду при первом прохождении через печень. Все препараты накапливающиеся в легких, будут абсорбироваться непосредственно в системный кровоток. На процент дозы, накапливающейся в легких, преимущественно влияет качество доставочного устройства. Легочная биодоступность отражает скорее всего функцию доставочного устройства, используемого для ингаляции, а не самого препарата. Легочная биодоступность зависит от количества препарата в легких, она будет отличаться в зависимости от вида доставочного устройства. Пероральная биодоступность флутиказона пропионата и мометазона фуроата составляет менее 1% в результате метаболизма первого прохождения. Но при применении сухопорошкового ингалятора (твистхалер) абсолютная биодоступность мометазона фуроата увеличивается до 11%. В таблице 1 приведена системная биодоступность после перорального применения.

Большая часть сказанного об ингаляционных кортикостероидах также касается и эндоназальных кортикостероидов. Основным преимуществом эндоназальной доставки является то, что эффективность накопления препарата, как правило, высокая (приблизительно 80%). Однако при эндоназальной доставке за счет быстрого мукоцилиарного клиренса в направлении из носа к глотке большая часть дозы (приблизительно 70%) заглатывается, что может быть связано с системными побочными эффектами после абсорбции из желудочно-кишечного тракта.

На степень системной биодоступности влияет несколько факторов: величина капельки жидкой формы препарата, размер частицы суспензии, форма препарата (раствор/суспензия), доставочное устройство и физико-химические свойства самого препарата. Например, засвидетельствовано, что биодоступность флутиказона пропионата увеличивается в восемь раз при сравнении водного назального спрея и носовых капель. Однако биодоступность обеих форм очень низка — 0,51% для спрея и 0,06% для капель. Процент заглатываемой дозы зависит от липофильности препарата. Высокая липофильность уменьшает растворимость в воде и, таким образом, увеличивает количество препарата, который вымывается за счет мукоцилиарного клиренса еще до того, как он достигнет рецепторов. Поэтому высокая липофильность может быть неблагоприятной характеристикой препарата, вводимого эндоназально, так как для достижения эффекта необходимо большое количество препарата для растворения и абсорбции в целевых клетках слизистой носа.

Считается, что абсолютная биодоступность кортикостероидов после эндоназального применения колеблется от 49% для флунизолида до 44% для беклометазона дипропионата, 34% для будесонида и менее 1% для флутиказона пропионата и мометазона фуроата. Однако разность системной биодоступности может также объясняться разными доставочными устройствами. Как правило, водные растворы характеризуются большей назальной биодоступностью, чем сухие порошки или аэрозоли под давлением.

Форма препарата

Другим важным фактором при оценке эффективности и безопасности ингаляционных/эндоназальных кортикостероидов является доставочное устройство. Ингаляционные кортикостероиды назначаются в виде дозированного ингалятора (MDI) или сухопорошкового ингалятора, активируемого вдыханием (DPI). MDI содержит препарат либо в виде суспензии в носителе-жидкости, либо раствора, которые освобождаются под воздействием выжимающего газа (препелента) хлорфторуглевода (CFC) или гидрофторалкана (HFA) соответственно. MDI, содержащие CFC, постепенно устраняются с рынка, поскольку они разрушают озоновый слой. Помимо своих благоприятных для окружающей среды свойств, растворы с HFA также обладают определенными преимуществами, поскольку под их действием образуется намного большее количество конечных частиц. Конечные частицы диаметром до 5 мкм с большей вероятностью осядут в трахеобронхиальном дереве и легких. Крупные частицы преимущественно оседают в ротоглотке, после чего они заглатываются, что повышает риск системной абсорбции и сопряженных с ней побочных эффектов. Средний размер частиц, освобождающихся из CFC-MDI, составляет 3,5–4,0 мкм, а средний диаметр частицы, образующейся под действием HFA, составляет 1,1 мкм. Такая разность в диаметре частицы может иметь клиническое значение, поскольку средний диаметр мелких дыхательных путей приблизительно 2 мкм, что способствует лучшему накоплению в легких меньших частиц. Большая доля конечных частиц в HFA-MDI облегчает их оседание в легких. В исследовании беклометазона дипропионата оседание в легких увеличивается с 4–7% в CFC-MDI до 55–60% при применении более новой формы HFA-MDI. В MDI без CFC среднее оседание в легких составляет 52%. В исследовании по сравнению HFA-флунизолида и CFC-флунизолида было засвидетельствовано, что оседание в легких увеличивается с 19,7% (CFC) до 68% (HFA).

Другим типом ингаляторов для доставки кортикостероидов являются DPI. DPI имеют преимущества облегченной техники доставки, поскольку требуют меньшей координации, чем MDI. Однако использование данных устройств подразумевает необходимость форсированного глубокого вдоха для включения ингаляционного устройства, разрушения емкости микронизированного порошка и превращения его в респирабельные частицы в ротоглотке и крупных дыхательных путях. Следовательно, оседание в легких зависит от воздушного потока, поэтому чем больше поток ингаляции, тем меньшие частицы образуются. Оптимальным считается вдыхаемый поток 60 л/мин. Поэтому следует определять показатели дыхательной функции и убеждаться, что все пациенты с астмой на всех ее стадиях способны производить дыхательные движения, необходимые для достижения желаемого эффекта.

В настоящее время также внедряются новые подходы к использованию небулайзеров и жидких форм препаратов.

Также существуют отличия среди устройств доставки эндоназальных кортикостероидов. В настоящее время на рынке доступны три различных устройства: герметический дозированный ингалятор (pMDI), водо-насосный спрей и порошок. Преимущество отдается водо-насосным спреям и порошковым формам, поскольку они обеспечивают лучшее распределение в носу, нежели герметичные аэрозоли. По сравнению с ингаляционными кортикостероидами эффективность распределения эндоназальных препаратов не является основной проблемой, поскольку во всех современных эндоназальных устройствах она очень высокая (приблизительно 80%). Например, для будесонида эндоназальная биодоступность составляет приблизительно 66% при использовании сухопорошкового ингалятора. Однако после введения большая часть дозы попадает в желудочно-кишечный тракт благодаря мукоцилиарному клиренсу. Во избежание системных побочных эффектов заглатываемой дозы для таких препаратов желательна низкая пероральная биодоступность и высокий клиренс (см. “Биодоступность”). Как и у ингаляционных кортикостероидов, абсолютная биодоступность эндоназального препарата является суммой пероральной абсорбированной дозы части и дозы, абсорбирующейся непосредственно из носа в системный кровоток. Абсорбция через слизистую носа значительно колеблется и увеличивается при повышении растворимости препарата в воде. Физико-химические свойства определенной формы препарата являются другим важным фактором, влияющим на местную и системную концентрацию после введения в нос. Засвидетельствовано, что после назначения триамцинолона ацетонида в растворе абсорбция вещества происходит быстрее, нежели при введении водной суспензии того же препарата.

И, наконец, доставка препарата в легкие или в нос зависит не только от устройства, а также и от пациента, поскольку каждый ингалятор или назальный спрей требует определенной техники введения препарата.

Связывание с белками

Многие препараты связываются с белками плазмы сразу же после попадания в системный кровоток. Связывание с белками плазмы, такими как альбумин или транскортин, удерживает препарат в кровеносном русле, предотвращая его диффузию в ткани. Большинство синтетических кортикостероидов характеризуется умеренной или высокой степенью связывания с белками плазмы (≥ 70%). Поскольку считается, что только свободная, несвязанная фракция препарата является фармакологически активной, то знание степени связывания с белками плазмы может быть важным для оценки фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Высокая степень связывания с белками плазмы подразумевает соответственно наличие незначительной несвязанной фракции, поэтому угнетение эндогенного кортизола (важный критерий системных побочных эффектов) может быть несущественным. Кортикостероиды для ингаляционного или эндоназального использования характеризуются различной степенью связывания с белками: мометазона фуроат (98–99%), 17-беклометазона монопропионат (98,4%) и флутиказона пропионат (90%), будесонид (88%) и беклометазона дипропионат (87%). Флунизолид и триамцинолона ацетонид характеризуются минимальной степенью связывания с белками плазмы — 80 и 71% соответственно (рис. 2, табл. 1).

Клиренс

Клиренс является мерой выведения (элиминации) препарата из организма. Он выражается в объеме плазмы или любой другой жидкости, который полностью очищается от препарата за единицу времени (как правило, в л/мин). Для большинства препаратов с линейным связыванием с белками и ненасыщенной элиминацией данный показатель является постоянным. Если препарат преимущественно подвергается распаду в печени и выводится через данный орган, то максимальный клиренс препарата может достичь уровня печеночного кровотока (около 90 л/час). Быстрый клиренс после попадания препарата в системный кровоток приводит к низкой системной циркуляции, таким образом, сводя к минимуму вероятность системных побочных эффектов и улучшая терапевтический индекс.

Все современные доступные кортикостероиды для ингаляции и эндоназального применения выводятся печенью с показателями клиренса, приближающимися к печеночному кровотоку. Клиренс таких высокоочищенных препаратов не зависит от степени связывания с белками плазмы, поэтому дальнейшие усилия, направленные на разработку новых стероидов с повышенными печеночным клиренсом, не нужны, поскольку более эффективного клиренса достичь уже невозможно.

Исследования лучше сосредоточить на создании новых препаратов с внепеченочной элиминацией, поскольку это единственный путь для последующего клиренса за пределами печени. Будесонид характеризуется максимальным уровнем клиренса (84 л/час), затем — флутиказона пропионат (66–90 л/час), флунизолид (57 л/час), мометазона фуроат (54 л/час) и триамцинолона ацетонид (37 л/час). Что касается активных метаболитов, то 17-BMP характеризуется несколько более высокой степенью клиренса (120 л/час). Однако данные показатели рассчитаны с учетом полного превращения пропрепарата. В таблице 1 указаны показатели клиренса для различных кортикостероидов.

Объем распределения

Объем распределения является показателем распределения препарата в организме. Он представляет собой соотношение концентрации в плазме к количеству препарата в организме. Более низкая концентрация в плазме означает большее количество препарата, которое распределяется в тканях, что приводит к большему объему распределения. Следовательно, кортикостероиды с очень большим объемом распределения (300–900 л) широко распределяются и связываются с тканями. Однако не всегда имеется прямая корреляция между объемом распределения кортикостероида и его фармакологической активностью. Фармакологическая активность зависит также от концентрации несвязанного препарата в зоне действия и от его сродства к рецепторам. В стабильном состоянии количество несвязанного препарата зависит только от клиренса и степени связывания с белками, но не от объема распределения. Кроме того, при сравнении объема распределения не следует забывать, что данные показатели могут отличаться в зависимости от методики расчета.

Объем распределения среди доступных кортикостероидов в стабильном состоянии наивысший у флутиказона пропионата (318–859 л). Другие объемы распределения — 183–301 л для будесонида, 103 л для триамцинолона и 96 л для флунизолида. Показатели объемов распределения также представлены в таблице 1. Объемы распределения ингаляционных кортикостероидов соответствуют липофильности данных препаратов. Более липофильные препараты больше распределяются и связываются с тканями.

Среднее время абсорбции

Среднее время абсорбции (СВА) – это среднее время, необходимое для того, чтобы молекула препарата абсорбировалась в системный кровоток. Данный показатель используется для определения продолжительности задержки ингаляционных кортикостероидов в легких. Более продолжительная задержка в легких означает пролонгированное присутствие препарата в легких, что положительно коррелирует с повышенной местной активностью. Поэтому высокий показатель СВА указывает на более продолжительную задержку в легких. СВА для флутиказона пропионата, триамцинолона ацетонида и будесонида составляет 5–7 ч., 2,9 ч. и приблизительно 1 ч. соответственно. Продолжительное СВА флутиказона сооответствует его относительно низкой водорастворимости и указывает на более длительную задержку флутиказона в легких.

Полувыведение

Полувыведение — это время, необходимое для того, чтобы общее количество препарата в организме или концентрация в плазме уменьшились наполовину. В ингаляционной терапии различают два вида полувыведения: элиминационное полувыведение и конечное полувыведение после ингаляции.

Элиминационное полувыведение зависит от клиренса и объема распределения. Например, полувыведение для флутиказона пропионата составляет 7–8 ч. после внутривенного введения, однако увеличивается до 14 ч. после ингаляции препарата. Полувыведение после ингаляции не зависит от клиренса и объема распределения и, соответственно, элиминации, а скорее от абсорбции.

Следовательно, чем продолжительнее период конечного полувыведения, тем медленнее препарат абсорбируется и дольше остается в легких. Что касается 17-беклометазона монопропионата, то его конечный период полувыведения после ингаляции гораздо продолжительнее, чем после внутривенного введения. Более длительный конечный период полувыведения после ингаляции положительно коррелирует со временем задержки препарата в легких, а следовательно, и увеличением эффективности препарата. В таблице 1 представлен итог элиминационного периода полувыведения для различных кортикостероидов.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данной статье рассмотрены факторы, влияющие на эффективность и безопасность современных кортикостероидов, и описаны свойства идеального кортикостероида. Возможно, идеальный кортикостероид никогда не появится, однако понимание сути дела сподвигнет нас к созданию кортикостероида, объединяющего большинство из желаемых свойств. Для максимальной эффективности в легких или носу кортикостероид должен иметь продолжительное время задержки в легких и носу соответственно. Этого можно достичь либо за счет высокой липофильности, либо медленного растворения препарата в носу и легких (флутиказона пропионат). Как только препарат абсорбируется в системный кровоток, он должен прочно связаться с белками плазмы крови и подвергнуться быстрому распаду в печени, снижая таким образом вероятность взаимодействия с системными кортикостероидными рецепторами. Кроме того, идеальный кортикостероид должен был бы иметь низкую оральную биодоступность, что снижало бы системную биодоступность заглатываемого препарата. Структура пропрепарата (беклометазона дипропионат) также способствует повышению местной эффективности и снижению нежелательных системных эффектов. Введение препаратов непосредственно в целевую зону действия является другим важным фактором ингаляционной терапии. Это зависит от устройства для доставки и от формы препарата. В последние годы были предприняты значительные шаги на пути к совершенствованию кортикостероидной терапии, однако все еще есть место и для дальнейшего прогресса.

Сокращенное изложение Федора Юрочко

Редакционный комментарий

Каждая лягушка хвалит свое болото. Нет ничего странного, что и каждый производитель хвалит свой препарат. Каждый препарат реализует свои способы достижения желаемого эффекта с помощью различных фармакокинетических или фармакодинамических “хитростей”.

Основным в фармакодинамике кортикостероидов авторы статьи считают сродство (аффинность) к рецепторам. Однако известно, что действие кортикостероидов проявляется через глюкокортикоидные рецепторы, входящие в число ядерных стероидных рецепторов. К последним также относятся прогестероновые, эстрогенные, минералокортикоидные и андрогенные рецепторы. Данные рецепторы по структуре достаточно подобны, поэтому многие синтетические соединения могут связываться более чем с одним видом рецепторов.

Важной характеристикой кортикостероидного препарата является специфичность действия, то есть избирательность, с которой кортикостероид связывается с глюкокортикоидными рецепторами. Именно это свойство и предопределяет противовоспалительную активность препарата. В European Respiratory Journal в 2002 году опубликованы результаты in vitro исследования Austin R. J. H. et al., в котором изучилась специфичность действия двух кортикостероидов последнего поколения — мометазона фуроата и флутиказона пропионата. Они засвидетельствовали, что мометазон не так специфичен в отношении глюкокортикоидных рецепторов, как флутиказон: во-первых, мометазон является мощнейшим агонистом прогестероновых рецепторов (это делает его одним из наиболее мощных прогестинов), во-вторых, мометазон оказался относительно сильным частичным агонистом минералокортикоидных рецепторов.

То есть, сравнивая данные о сродстве к рецепторам с данными о специфичности, можно сделать следующие выводы. Мометазон лучше связывается с рецепторами, но он не дифференцирует, т. е. воздействует не избирательно и активирует “все, что попадет под руку”. Его действие распространяется и на другие (прогестероновые и минералокортикоидные) рецепторы. Поэтому его противовоспалительное действие слабее.

Это in vitro, а что in vivo? В Канаде было проведено исследование с участием 8 клинических центров под руководством Мишеля Друина (Michel А. Drouin). В FDA оно зарегистрировано под номером І94-001. Исследование было рандомизированным, многоцентровым, двойным слепым, плацебо-контролированным и активно контролируемым, с использованием параллельных групп, в нем изучался мометазон в дозе 200 мкг один раз в день на протяжении 14 дней при сезонном аллергическом рините по сравнению с флутиказоном 200 мкг один раз в день. Среднее снижение общего балла носовых симптомов по оценкам пациентов в группе мометазона составило 36% по сравнению с группой флутиказона 45% и группой плацебо 11% (см.: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/index97.htm). Разность между всеми группами оказалась статистически значимой. То есть клинически (in vivo) флутиказон оказался на 25% лучше мометазона. Вот и клиническое подтверждение меньшей специфичности мометазона in vitro.

Не доказано in vivo, имеет ли активация других стероидных рецепторов (прогестероновых и минералокортикоидных) клиническое значение. Действие на минералокортикоидные рецепторы может привести к нарушению в механизмах гомеостаза, регулирующих электролитный баланс. А неадекватная активация прогестероновых рецепторов, вероятно, может привести к нарушению регуляции месячного цикла и/или усугублению симптоматики предменструального синдрома. Такие эффекты могут быть более выраженными или более тяжелыми у женщин с менструальными нарушениями в анамнезе. Свойства кортикостероидов с достаточно существенными отличиями в активности относительно различных стероидных рецепторов необходимо учитывать в дизайне клинических исследований, которые выяснят, имеют ли данные наблюдения in vitro определенное клиническое значение.

Интересной является также концепция пропрепарата. Беклометазона дипропионат входит в организм слабоактивным, затем под воздействием эстераз легких/носа превращается в высокоактивный 17-беклометазона монопропионат в желаемой зоне действия, а впоследствии метаболизируется до беклометазона с очень слабой активностью. Беклометазона дипропионат относится к группе первых ингаляционных кортикостероидов, он также является первым эндоназальным кортикостероидом. Интересный метаболизм с образованием на промежуточном этапе гиперактивного метаболита (17-BDP) именно в нужном месте (легкие или нос) объясняет сохранение данным препаратом позиций лидера в лечении астмы и аллергического ринита.

Исследования местных кортикостероидов ведутся в направлении создания идеального препарата. Однако уже в настоящее время есть несколько препаратов, которые по своим свойствам приближаются к таковому.