VADEMECUM
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ВАЗОСПАЗМ
ПРИ СУБАРАХНОИДАЛЬНОМ КРОВОИЗЛИЯНИИ
Церебральный вазоспазм представляет собой одно из опаснейших для жизни и функций головного мозга состояний у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием (САК). Он может приводить к отсроченному ишемическому поражению, которое обнаруживается с помощью магнитно-резонансной томографии у 80% пациентов. Поскольку вазоспазм является быстропреходящим осложнением, проходящим самостоятельно, своевременное его выявление и быстрое вмешательство могут предотвратить развитие ишемии.
В последние годы наше понимание патофизиологии церебрального вазоспазма при САК значительно улучшилось, хотя точные механизмы все же изучены недостаточно. Очевидно, поэтому и актуальные терапевтические стратегии развиты относительно слабо. Они сосредоточены скорее на поддержании кровоснабжения головного мозга, а не на влиянии на процессы, непосредственно приводящие к вазоспазму, оставаясь вместе с тем достаточно успешными при адекватном применении.
В данном обзоре подытожены доступные доказательства различных лечебных подходов (как консервативных, так и эндоваскулярных), использующихся в настоящее время. Также проанализированы данные перспективных направлений; в дискуссию включен и наш собственный опыт.
Исторические перспективы
Еще не так давно стандартное лечение больных с САК включало отсроченное хирургическое вмешательство по поводу аневризмы, применение гипотензивных средств и ограничение употребления жидкости. В настоящее время такие мероприятия считаются нежелательными и даже противопоказанными. Кардинальные изменения в лечении САК возникли вследствие определенных технологических инноваций и в результате важнейших клинических исследований.
Акцент на раннем хирургическом вмешательстве по поводу аневризмы становится все более распространенным в связи с появлением операционного микроскопа, особенно после публикации результатов Объединенного исследования аневризм (Cooperative Aneurysm Study). Хотя в основном считается, что последнее продемонстрировало четкие преимущества в пользу ранних операций, выводы были не настолько убедительными. У больных, перенесших хирургическое вмешательство в течение 3 дней после кровоизлияния (раннее вмешательство), был такой же прогноз, как и у пациентов, прооперированных спустя 11 дней (отсроченное вмешательство). Прогноз в обеих группах был намного лучше, чем у прооперированных между 7 и 10 днем (в активной фазе вазоспазма). Последующие нерандомизированные исследования в значительной степени подтвердили, что время операции по поводу аневризмы слабо отражается на общем функциональном прогнозе (доказательства класса III). Раннее вмешательство снижает риск рецидива острого кровотечения и может сокращать сроки госпитализации (доказательства класса III). Несмотря на тот факт, что ранняя операция может повышать частоту вторичной ишемии, данный лечебный подход позволяет нам агрессивно купировать вазоспазм без риска летального эпизода геморрагического рецидива. Эндоваскулярные вмешательства характеризуюся аналогичными преимуществами даже при неполной облитерации аневризмы и связаны с более низким риском симптоматического вазоспазма.
Ограничение приема жидкости часто рекомендовалось для уменьшения степени гипонатриемии, которая считалась следствием неадекватной секреции антидиуретического гормона. Позже от данной практики отказались в связи с тем, что в различных исследованиях была доказана ее опасность при САК. У большинства таких больных уже имеет место ограниченный объем жидкости в результате отрицательного баланса натрия, вызванного избыточным выделением натрийуретических пептидов (синдром солевого истощения мозга). Усиливая гиповолемию, ятрогенное ограничение приема жидкости только повышает частоту и тяжесть ишемии, вызванной вазоспазмом. Постоянное поддержание эуволемии и индукция гиперволемии во всех случаях симптоматического вазоспазма являются в настоящее время базовыми компонентами лечебного протокола при САК.
Раньше для снижения вероятности повторного кровоизлияния назначались антифибринолитические средства. Однако это усугубляло явления вазоспазма, а последующее массивное ишемическое поражение нивелировало влияние данных препаратов на функциональный прогноз. Поскольку своевременное лечение аневризмы устраняет риск повторного ее разрыва без выраженных побочных эффектов на вазоспазм, применение антифибринолитиков в настоящее время не рекомендуется для большинства больных с САК.
Диагноз
Диагностика церебрального вазоспазма непростая даже для опытного клинициста. Больной со свежевозникшей афазией и правосторонним гемипарезом, у которого ангиографически верифицировано существенное сужение левого сегмента М1 среднемозговой артерии, является скорее исключением, чем правилом. У большинства пациентов с вазоспазмом имеют место изменения сознания, которые не всегда связаны с данным состоянием. Только со временем развиваются явления локального неврологического дефицита. Поэтому диагностическая настороженность должна быть достаточно высокой, чтобы не пропустить данное потенциально опасное осложнение.
Конвенционная ангиография остается золотым стандартом в диагностике церебрального вазоспазма. Вместе с тем при ее проведении в ряде случаев отсутствуют изменения у больных, у которых позже обнаружились ишемические очаги во время нейровизуализационных исследований. Недостатком самой процедуры является ее инвазивный характер, следовательно, она сопряжена с риском инсульта, разрыва сосуда или рентген-контрастной нефропатии. Серийная ангиография проводится достаточно редко, а неадекватный временной расчет процедуры может привести к ложно-отрицательным результатам. Возможно, наибольшим преимуществом ангиографии является то, что она довольно информативна, чтобы рассматривать возможность лечения вазоспазма с помощью эндоваскулярных методов.
Доказано, что повышенная скорость кровотока по данным транскраниальной допплерографии тесно коррелирует с результатами ангиографии, особенно в каротидном бассейне. Высокая скорость кровотока во внутричерепных сосудах по сравнению с экстракраниальной сонной артерией позволяет отличить вазоспазм от гиперемии. Повышение скорости по результатам серийных исследований, как правило, является более надежным индикатором вазоспазма, чем любой статический срез индивидуальных измерений. Серийный скрининг с помощью транскраниальной допплерографии в настоящее время рекомендуется всем больным с аневризматическим САК для диагностики и оценки динамики вазоспазма (доказательства класса І и II, рекомендация типа А Американской неврологической академии).
Диффузно-взвешенные методы нейровизуализации становятся ценным методом для ранней диагностики ишемических очагов у больных с подозреваемым вазоспазмом. Зоны сниженной диффузии могут присутствовать у больных без очаговых симптомов и даже без четких признаков вазоспазма по данным транскраниальной допплерографии и даже ангиографии. Это несоответствие объясняется вазоспазмом мелких ветвей артерий, которые невозможно четко визуализировать во время ангиографии. Альтернативным механизмом является микроэмболизация, признаки которой обнаруживаются у таких больных. При помощи диффузно-взвешенных методик нейровизуализации также можно подтвердить наличие ишемических очагов у бессимптомных больных с признаками вазоспазма по данным УЗИ или ангиографии. Хотя и клинически немой в острой фазе, в дальнейшем он может стать предвестником когнитивных дисфункций.
Лечение
Существуют два главных принципа лечения церебрального вазоспазма после САК: стратегия гемодинамического усиления для улучшения перфузии мозга и эндоваскулярные вмешательства, направленные на ликвидацию сужения сосудов. Оба они взаимодополняемы и их успех в значительной мере зависит от точности расчета времени. Согласно нашему опыту, применение стандартизированного протокола с точным определением цели лечения является ведущим фактором оптимизации эффективности лечения.
Первым шагом является профилактика гиповолемии у больного. Такую простую задачу иногда достаточно сложно решить при усиленном натрийурезе. Идеальный заменитель еще до сих пор не признан. К применению гипертонических солевых растворов (3% или 1,5%) и коллоидных средств (чаще всего альбумин в 5% или 25% растворе) склоняются многие врачи. Дополнительное введение 5% раствора альбумина ограничивает потери жидкости и натрия путем снижения уровня клубочковой фильтрации, а следовательно, и уменьшает количество жидкости, необходимой для поддержания адекватного водного баланса. Также возможно использование флудрокортизона (в концентрированных формах для энтерального питания) и переливания крови. В то же время следует избегать перорального приема свободной жидкости. На данном этапе лечения больных без симптоматического вазоспазма основной целью является поддержание нейтрального водного баланса, в то же время следует помнить о незначительных потерях жидкости. Более инвазивные подходы к лечению подразумевают поддержку центрального венозного давления между 6 и 8 мм рт. ст., а давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) — между 8 и 12 мм рт. ст. (доказательства класса І). Исследования по оценке индукции гиперволемии до развития симптоматического вазоспазма (профилактическая гиперволемия) не свидетельствуют о каком-либо эффекте в плане улучшения мозгового кровотока, профилактики ишемии или улучшения долгосрочного функционального прогноза (доказательства класса І). Кроме того, профилактическая гиперволемия чаще вызывала осложнения, связанные с перегрузкой организма жидкостью (доказательства класса І).
Пероральный прием нимодипина (60 мг каждые 4 часа на протяжении 21 дня) рекомендуется каждому больному с аневризматическим САК. Упомянутый блокатор кальциевых каналов улучшает функциональный прогноз путем снижения эффектов вторичной ишемии. Мета-анализ всех доступных рандомизированных исследований засвидетельствовал, что препарат обеспечивает 27% снижение относительного риска (95% ДИ, 13–39%) неблагоприятного функционального прогноза через 3 месяца (доказательства класса І), то есть предотвращая его у 1 из каждых 13 пролеченных пациентов. Данные преимущества гораздо заметнее у больных с хорошим клиническим профилем (СОР, 44%), хотя также касаются и пациентов с неблагоприятным (СОР, 13%). Менее выраженный терапевтический эффект нимодипина по результатам последних исследований, вероятно, отражает изменения в клинической практике, направленные на профилакику или ограничение ишемии, например, предотвращение гиповолемии.
Назначение нимодипина существенно не уменьшает вазоспазм по данным ангиографии. Механизм, лежащий в основе антиишемического действия препарата, неизвестен. Предполагается также существование нейропротекторных эффектов, хотя в основном гипотетических. Что касается других антагонистов кальция (никардипина, АТ877), внутривенная инфузия указанных средств эффективно уменьшала вазоспазм, подтвержденный ангиографически, однако не улучшала общий прогноз (доказательства класса І).
Стратегию гемодинамического усиления следует применять у всех больных с задокументированным симптоматическим вазоспазмом, за исключением случаев сердечной декомпенсации. Ее компонентами являются увеличение объема циркулирующей крови, индукция гипертензии и оптимизация реологических функций (лечение по схеме “трех Г” — “гиперволемия, индуцируемая гипертензия и гемодилюция”).
Основные рекомендации по консервативной терапии симптоматического вазоспазма можно сгруппировать в этапы.
| 1 этап: индуцируемая гиперволемия |
|---|
|
| 2 этап: индуцируемая гипертензия |
|
| 3 этап: гемодинамическое усиление |
|
| ФАРМАКОТЕРАПИЯ | |
|---|---|
|
5% раствор альбумина |
|
|
Стандартные дозы |
250 мл каждые 6 часов внутривенно. Механизм действия — увеличение объема циркулирующей жидкости и гемодилюция. |
|
Противопоказания |
Данные об аллергии на плазмозаменители. |
|
Взаимодействие с другими препаратами |
Отсутствует. |
|
Основные побочные эффекты |
Избыток жидкости. Может индуцировать коагулопатию при вливании больших объемов и стимулировать гипернатриемию. |
|
Особые замечания |
5% раствор альбумина имеет онкотическое давление, эквивалентное плазме (20 мм рт. ст.), и вызывает увеличение объема циркулирующей крови несколько выше по сравнению с влитым объемом жидкости. |
|
Нимодипин |
|
|
Стандартные дозы |
60 мг каждые 4 часа перорально на протяжении 21 дня (после САК лечение следует начинать как можно быстрее). Механизм действия — блокада кальциевых каналов (L-типа). Возможно наличие нейропротекторного эффекта. |
|
Противопоказания |
Повышенная чувствительность к препарату или другому представителю группы блокаторов кальциевых каналов. Следует соблюдать осторожность у больных с нарушениями функции печени. |
|
Взаимодействие с другими препаратами |
Амиодарон, азоловые фунгициды, карбамазепин, циклоспорин, дигоксин, фентанил, макролиды, нитраты, фенитоины, ингибиторы протеаз и соталол. |
|
Основные побочные эффекты |
Гипотензия (как правило, весьма незначительная), повышение уровня печеночных трансаминаз, отеки и задержка жидкости (преимущественно легкой степени), понос, головная боль, сыпь и тошнота. В редких случаях сообщалось об изменениях сердечного ритма (брадикардия, тахикардия, нарушения атриовентрикулярной проводимости). Беременность: препарат категории С. |
|
Особенные замечания |
Показан для профилактики ишемии в результате вазоспазма на основании доказательств класса І. |
|
Фенилэфрин |
|
|
Стандартные дозы |
10–100 мкг/мин. внутривенно. Препарат относится к агонистам α1-адренорецепторов. |
|
Противопоказания |
Желудочковая тахикардия, тяжелая гипертензия, данные о повышенной чувствительности к препарату, классу указанных средств или сульфитам. Рекомендуется использовать с осторожностью при наличии клинических или анамнестических данных об астме, блокаде сердца либо тяжелой брадикардии. |
|
Взаимодействие с другими препаратами |
Бета-адреноблокаторы, дигоксин, алкалоиды-производные спорыньи и трициклические антидепрессанты. |
|
Основные побочные эффекты |
Главным нежелательным эффектом является рефлекторная брадикардия. По некоторым сообщениям, выраженная гипертензия может привести к застойной сердечной недостаточности и гипертонической энцефалопатии. В случае экстравазации может развиваться некроз тканей. Беременность: категория С. |
|
Допамин |
|
|
Стандартные дозы |
3–20 мкг/кг/мин. внутривенно. Механизм действия — стимуляция β1- (в дозах 3–10 мкг/кг/мин.), α1- (в дозах свыше 10 мкг/кг/мин.) и дофаминергических рецепторов. |
|
Противопоказания |
Данные о повышенной чувствительности к препарату, указанному классу лекарственных средств или сульфитам, тяжелая гипертензия и желудочковая тахикардия. Пациентам с недавним инфарктом миокарда препарат следует назначать с осторожностью. |
|
Взаимодействие с другими препаратами |
Бета-адреноблокаторы, дигоксин, алкалоиды-производные спорыньи и трициклические антидепрессанты. |
|
Основные побочные эффекты |
Тахикардия, избыточная вазоконстрикция. В случае экстравазации может развиваться некроз тканей. Беременность: категория С. |
|
Добутамин |
|
|
Стандартные дозы |
2–20 мкг/кг/мин. внутривенно. |
|
Противопоказания |
Гипертрофическая кардиомиопатия, данные о повышенной чувствительности к препарату или указанному классу лекарственных средств. Рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с клиническими или анамнестическими данными о сердечных аритмиях или инфаркте миокарда. |
|
Взаимодействие с другими препаратами |
Бета-адреноблокаторы, дигоксин, алкалоиды-производные спорыньи и трициклические антидепрессанты. |
|
Основные побочные эффекты |
Тахикардия, желудочковые аритмии и бронхоспазм (обычно легкий). Препарат редко вызывает тромбоцитопению и гипокалиемию. |
Эндоваскулярная терапия
Эндоваскулярную терапию в качестве метода выбора следует рассматривать, если у пациента развивается симптоматический вазоспазм, рефрактерный к консервативному лечению. Доступными подходами являются ангиопластика и внутриартериальное введение вазодилятаторов. Баллонная ангиопластика может эффективно снять фокальный вазоспазм по данным ангиографии в относительно больших сегментах. Клиническое улучшение после ангиопластики уже неоднократно было зафиксировано. Поскольку эффект данного вмешательства долгосрочный, его следует проводить при первой же технической возможности. Селективное внутриартериальное введение сосудорасширяющих средств может уменьшать вазоспазм мелких дистальных ветвей. С данной целью чаще всего использовался папаверин, однако взаимосвязь данного препарата с явлениями преходящего фокального неврологического дефицита стимулировала поиск улучшенных средств. Безопасными и эффективными альтернативами могут стать верапамил, нимодипин и никардипин. Сравнение эффектов последних с ангиопластикой в купировании спазма дистальных сосудистых сегментов должно стать целью будущих исследований.
Хотя большинство исследователей согласны, что ранняя интервенционная терапия вазоспазма может иметь свои преимущества, над ее оптимальным временным расчетом еще следует подумать. Хотя оптимальные результаты можно получить в начале лечения в пределах 2 часов с момента появления симптомов, положительные последствия возможны и при расширении терапевтического окна до 24 часов.
Перспективные исследуемые подходы к лечению
Несколько направлений исследований в ближайшем будущем обещают новые терапевтические альтернативы для больных с вазоспазмом после САК. Согласно последним данным агрегация тромбоцитов после такого варианта внутричерепного кровоизлияния повышается, и пилотное клиническое исследование засвидетельствовало, что применение аспирина в таких случаях безопасно. На основании положительных эффектов производных гепарина, наблюдавшихся на животных и ех vivo моделях вазоспазма, уже завершилось два двойных слепых, рандомизированных исследования низких доз эноксапарина. Результаты оказались противоречивыми — в одном исследовании сообщалось о клинических преимуществах без повышения риска кровотечений, в другом — полностью противоположное. Промывание цистерн тромболитиком эффективно уменьшало тяжесть вазоспазма у больных с крупными кровяными сгустками в данных мозговых образованиях. Такое вмешательство используется в некоторых центрах, однако оно не входит в стандартизированные протоколы.
Кое-кто отстаивает гипотермию и барбитуровую кому у пациентов с тяжелым САК и вазоспазмом, рефрактерным к консервативному и эндоваскулярному лечению. Такие меры могут быть эффективными только в качестве последних. Технологические новинки типа эндоваскулярного охлаждающего катетера могут облегчить проведение быстрой и эффективной индукции гипотермии с последующим контролируемым подъемом температуры.
Доноры оксида азота, антагонисты эндотелина, средства, тормозящие реакцию натрийуретических пептидов, и вмешательства, нивелирующие вредное воздействие свободных кислородных радикалов, а также ингибиторы апоптоза эндотелия являются направлениями, изучающимися в настоящее время. Их потенциальные преимущества поддерживаются серьезной теоретической базой и все большим количеством экспериментальных данных. По нашему мнению, фармакологические препараты с такими свойствами получат клиническое признание в последующие несколько лет.
