VADEMECUM
ЦЕРЕБРАЛЬНИЙ ВАЗОСПАЗМ
ПРИ СУБАРАХНОЇДАЛЬНОМУ КРОВОВИЛИВІ
Скорочений виклад
Церебральний вазоспазм є однією з найбільших загроз життю і функціям головного мозку в пацієнтів з аневризматичним субарахноїдальним крововиливом (САК). Він може викликати відстрочене ішемічне ураження, котре виявляють з допомогою магнітно-резонансної томографії у 80% пацієнтів. Оскільки вазоспазм є скороминущим ускладненням, яке минає саме по собі, вчасне його розпізнавання і швидке втручання можуть запобігти розвиткові ішемічних вогнищ.
Останніми роками наше розуміння патофізіології церебрального вазоспазму при САК значно поліпшилося, хоча точні механізми і залишаються недостатньо з’ясованими. Очевидно, тому й актуальні терапевтичні стратегії є відносно малорозвинутими. Вони зосереджені швидше на підтримці церебральної перфузії, а не впливі на процеси, які безпосередньо призводять до вазоспазму, залишаючись разом з тим досить успішними при адекватному застосуванні.
У цьому огляді резюмовано доступні докази різних лікувальних підходів (як консервативних, так і ендоваскулярних), що використовуються нині. Також проаналізовано дані за перспективними напрямками; у дискусію включено і наш власний досвід.
Історична перспектива
Ще не так давно стандартне лікування хворих з САК включало відстрочене хірургічне втручання з приводу аневризми, застосування гіпотензивних агентів і обмеження вживання рідини. Нині такі заходи вважаються небажаними і навіть протипоказаними. Драматичні зміни в лікуванні САК виникли як наслідок певних технологічних інновацій і в результаті важливих клінічних досліджень.
Наголос на ранньому хірургічному втручанні з приводу аневризми стає все поширенішим через появу операційного мікроскопа, особливо після опублікування результатів Об’єднаного дослідження аневризм (Cooperative Aneurysm Study). Хоча загалом і вважається, що останнє продемонструвало чіткі переваги на користь ранніх операцій, висновки були не настільки переконливими. Хворі, ліковані хірургічно до 3 дня після крововиливу (раннє втручання), мали такий самий прогноз, як і хворі, прооперовані після 11 дня (відстрочене втручання). Прогностично обидві ці групи позиціонувалися набагато ліпше, ніж ті, кого оперували між 7 і 10 днем (в активній фазі вазоспазму). Подальші нерандомізовані дослідження значною мірою підтвердили, що час операції з приводу аневризми мало впливає на загальний функціональний прогноз (докази класу III). Раннє втручання знижує ризик рецидиву гострої кровотечі і може знижувати період госпіталізації (докази класу III). Хоча й існують дані, згідно з якими рання операція може підвищувати частоту вторинної ішемії, така терапевтична стратегія дає нам змогу агресивно лікувати вазоспазм без побоювань спричинити летальний епізод геморагічного рецидиву. Ендоваскулярні втручання мають аналогічні переваги навіть при неповній облітерації аневризми і пов’язані з нижчим рівнем симптоматичного вазоспазму.
Обмеження прийому рідини часто рекомендували для зменшення гіпонатріємії, яку вважали наслідком неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Пізніше цю практику відкинули, коли різні дослідження довели, що вона шкідлива при САК. Більшість таких хворих вже мають обмежений об’єм рідини внаслідок негативного балансу натрію, викликаного надмірним виділенням натрійуретичних пептидів (синдром сольового виснаження мозку). Посилюючи гіповолемію, ятрогенне обмеження прийому рідини лише підвищує частоту і важкість ішемічних уражень, спричинених вазоспазмом. Постійна підтримка еуволемії та індукція гіперволемії у всіх випадках симптоматичного вазоспазму є нині базовими компонентами лікувального протоколу при САК.
Раніше для зниження ймовірності повторного крововиливу призначали антифібринолітичні агенти. Проте це погіршувало вазоспазм, а подальше масивне ішемічне ураження нівелювало впливи даних препаратів на функціональний прогноз. Оскільки раннє лікування аневризми усуває ризик повторного її розриву без виражених побічних ефектів на вазоспазм, застосування антифібринолітиків нині не рекомендується більшості хворих з САК.
Діагноз
Діагностика церебрального вазоспазму не є легкою навіть для досвідченого клініциста. Хворий із свіжовиниклою афазією та правобічним геміпарезом, в якого ангіографічно верифіковано суттєве звуження лівого сегмента М1 середньомозкової артерії, є скоріше винятком, ніж правилом. У більшості пацієнтів з вазоспазмом наявні зміни рівня свідомості, які не завжди пов’язані з цим станом. Лише пізніше виникають явища локального неврологічного дефіциту. Тому має бути високий рівень діагностичної настороженості, щоб не пропустити це потенційно небезпечне ускладнення.
Конвенційна ангіографія залишається золотим стандартом у діагностиці церебрального вазоспазму. Разом з тим при її проведенні іноді не виявляють змін у хворих, у яких пізніше виявили ішемічні вогнища при проведенні нейровізуалізаційних досліджень. Недоліком самої процедури є її інвазивність, а отже, їй притаманні ризики інсульту, розриву судини чи рентген-контрастної нефропатії. Серійна ангіографія проводиться досить рідко, а неадекватний часовий розрахунок процедури може дати несправжній негативний результат. Можливо, найбільшою перевагою ангіографії є те, що вона дає достатньо даних, аби розглядати можливість лікування виявленого вазоспазму з допомогою ендоваскулярних методів.
Засвідчено, що підвищена швидкість кровоплину за даними транскраніальної допплер-сонографії добре корелює з результатами ангіографії, особливо в каротидному басейні. Висока швидкість кроповлину у внутрішньочерепних судинах порівняно з екстракраніальною сонною артерією дозволяє відрізнити вазоспазм від гіперемії. Підвищення швидості згідно з серійними дослідженнями зазвичай є надійнішим індикатором вазоспазму, ніж будь-який статичний зріз індивідуальних вимірів. Серійний скринінг з допомогою транскраніальної допплер-сонографії сьогодні рекомендують у всіх хворих з аневризматичним САК для виявлення і моніторингу вазоспазму (докази класу I і II, рекомендація типу А Американської неврологічної академії).
Дифузно-зважені методи нейровізуалізації стають цінним методом для ранньої діагностики ішемічних вогнищ у хворих з підозрюваним вазоспазмом. Зони зниженої дифузії можна спостерігати у хворих за відсутності вогнищевих симптомів і навіть без чітких ознак вазоспазму згідно з транскраніальною допплер-сонографією і навіть ангіографією. Ця невідповідність пояснюється розвитком вазоспазму у дрібних гілках артерій, котрі неможливо адекватно візуалізувати при проведенні ангіографії. Альтернативним механізмом є мікроемболізація, ознаки якої виявляють у таких хворих. Дифузно-зважена нейровізуалізація також може продемонструвати ішемічні вогнища в безсимптомних хворих з ознаками вазоспазму згідно з УЗД чи ангіографією. Хоч і клінічно німий у гострій фазі, надалі він може стати передвісником когнітивних дисфункцій.
Лікування
Існують два головні принципи в лікуванні церебрального вазаспазму після САК: стратегія гемодинамічного посилення для поліпшення перфузії у мозкових артеріях і ендоваскулярні втручання, спрямовані на ліквідацію звуження судин. Обидва вони взаємодоповнювані і їх успіх значню мірою залежить від точного часового розрахунку. Згідно з нашим досвідом, застосування стандартизованого протоколу з точним визначенням мети лікування є визначальним в оптимізації терапевтичної ефективності.
Першим кроком є убезпечення хворого від гіповолемії. Це просте завдання інколи досить складне при посиленому натрійурезі. Ідеальний замінний агент ще досі не устійнений. До застосування гіпертонічних сольових розчинів (3% чи 1,5%) та колоїдних агентів (найчастіше альбумін у 5% чи 25% розчині) схиляються багато лікарів. Додаткове застосування 5% розчину альбуміну обмежує втрату рідини і натрію шляхом зниження рівня клубочкової фільтрації, а отже, і знижує кількість рідини, необхідної для підтримки адекватного водного балансу. Також можуть бути помічними флудрокортизон (у концентрованих формах для ентерального живлення) і переливання крові. Разом з тим слід уникати перорального прийому вільної рідини. На цьому етапі лікування хворих без симптоматичного вазоспазму головною метою є підтримка нейтрального балансу рідин, водночас слід пам’ятати про незначні її втрати. Більші інвазивні терапевтичні протоколи рекомендують підтримку центрального венозного тиску між 6 і 8 мм. рт. ст., а тиску заклинювання легеневої артерії (ТЗЛА) — між 8 і 12 мм. рт. ст. (докази класу I). Дослідження, в котрих оцінювали індукцію гіперволемії перед розвитком симптоматичного вазоспазму (профілактична гіперволемія), не засвідчили якогось ефекту у збільшенні мозкового кровоплину, запобіганні ішемії чи поліпшенні довготермінового функціонального прогнозу (докази класу I). Профілактична гіперволемія також частіше викликала ускладнення, пов’язані з перевантаженням організму рідиною (докази класу I).
Пероральне використання німодипіну (60 мг кожні 4 години протягом 21 дня) рекомендують для кожного хворого з аневризматичним САК. Цей блокатор кальцієвих каналів поліпшує функціональний прогноз шляхом зниження ефектів вторинної ішемії. Мета-аналіз усіх доступних рандомізованих досліджень засвідчив, що препарат забезпечує 27% зниження відносного ризику (95% ДІ, 13-39%) несприятливого функціонального прогнозу за 3 місяці (докази класу I), тобто запобігаючи йому в 1 з кожних 13 пролікованих пацієнтів. Ці переваги набагато вираженіші у хворих із добрим клінічним профілем (ЗВР, 44%), хоча також стосуються і пацієнтів із несприятливим (ЗВР, 13%). Менш виражений терапевтичний ефект від німодипіну за результатами останніх досліджень, імовірно, відображає зміни у клінічній практиці, спрямовані на запобігання чи обмеження розвитку ішемії, наприклад, уникнення гіповолемії.
Призначення німодипіну суттєво не поліпшує вазоспазм за даними ангіографії. Механізм, який лежить в основі антиішемічного впливу препарату, невідомий. Припускають також існування нейропротекторних ефектів, хоч і значною мірою гіпотетичних. Що стосується інших антагоністів кальцію (нікардипіну, АТ877), то їх внутрішньовенне вливання було ефективним у зниженні вазоспазму, підтвердженого ангіографічно, але не поліпшувало загальний прогноз (докази класу I).
Стратегію гемодинамічного підсилення слід застосовувати в усіх хворих із задокументованим симптоматичним вазоспазмом, за винятком випадків серцевої декомпенсації. Її компонентами є збільшення об’єму циркулюючої крові, індукція гіпертензії та оптимізація реологічних функцій (лікування за схемою “три Г” — “гіперволемія, індукована гіпертензія і гемодилюція”).
Головні директиви в консервативній терапії симптоматичного вазоспазму можна згрупувати в етапи.
1 етап: індукована гіперволемія |
---|
|
2 етап: індукована гіпертензія |
|
З етап: гемодинамічне посилення |
|
ФАРМАКОТЕРАПІЯ | |
---|---|
5% розчин альбуміну |
|
Стандартне дозування |
250 мл кожні 6 годин внутрішньовенно. Механізм дії — збільшення об’єму циркулюючої рідини і гемодилюція. |
Протипоказання |
Дані про алергію до плазмозамінників. |
Взаємодія з іншими препаратами |
Не існує. |
Головні побічні ефекти |
Надмір рідини. Може індукувати коагулопатію при вливанні великих об’ємів і стимулювати гіпернатріємію. |
Особливі зауваження |
5% розчин альбуміну має онкотичний тиск, еквівалентний плазмі (20 мм. рт. ст.) і викликає збільшення об’єму циркулюючої крові дещо вище порівняно з влитим об’ємом рідини. |
Німодипін |
|
Стандартне дозування |
60 мг кожні 4 години перорально протягом 21 дня (після САК лікування слід починати якнайшвидше). Механізм дії — блокада кальцієвих каналів (L-типу). Припускають існування нейропротекторного ефекту. |
Протипоказання |
Підвищена чутливість до препарату чи іншого представника групи блокаторів кальцієвих каналів. Обережно слід використовувати у хворих з порушеннями функції печінки. |
Взаємодія з іншими препаратами |
Аміодарон, фунгіциди родини азолів, карбамазепін, циклоспорин, дигоксин, фентаніл, макроліди, нітрати, фенітоїни, протеазні інгібітори і соталол. |
Головні побічні ефекти |
Гіпотензія (зазвичай, дуже легка), підвищення рівня печінкових трансаміназ, набряки і затримка рідини (переважно невисокого ступеня), поноси, болі голови, висип і нудота. У рідкісних випадках повідомлялося про зміни серцевого ритму (брадикардія, тахікардія, розлади атріовентрикулярної провідності). Вагітність: препарат категорії С. |
Особливі зауваження |
Показаний для запобігання ішемічному ураженню внаслідок вазоспазму, грунтуючись на доказах класу I. |
Фенілефрин |
|
Стандартне дозування |
10-100 мкг/хв. внутрішньовенно. Препарат належить до агоністів |
Протипоказання |
Шлуночкова тахікардія, важка гіпертензія, дані про підвищену чутливість до препарату, класу ліків або сульфітів. Рекомендують обережно використовувати при наявності клінічних ознак чи в анамнезі астми, блокади серця чи важкої брадикардії. |
Взаємодія з іншими препаратами |
Бета-адреноблокатори, дигоксин, алкалоїди-похідні споришу і трициклічні антидепресанти. |
Головні побічні ефекти |
Головним чином рефлекторна брадикардія. Згідно з деякими повідомленнями, виражена гіпертензія може призвести до застійної серцевої недостатності і гіпертонічної енцефалопатії. У випадках екстравазації може траплятися некроз тканин. Вагітність: категорія С. |
Допамін |
|
Стандартне дозування |
3-20 мкг/кг/хв. внутрішньовенно. Механізм дії — стимуляція β1- (у дозах 3-10 мкг/кг/хв.), α1- (у дозах понад 10 мкг/кг/хв.) і дофамінергічних рецепторів. |
Протипоказання |
Дані про підвищену чутливість до препарату, класу ліків або сульфітів, важка гіпертензія і шлуночкова тахікардія. Обережно рекомендують використовувати в пацієнтів з недавнім інфарктом міокарда. |
Взаємодія з іншими препаратами |
Бета-адреноблокатори, дигоксин, алкалоїди-похідні споришу і трициклічні антидепресанти. |
Головні побічні ефекти |
Тахікардія, надмірна вазоконстрикція. У випадках екстравазації може траплятися некроз тканин. Вагітність: категорія С. |
Добутамін |
|
Стандартне дозування |
2-20 мкг/кг/хв. внутрішньовенно. |
Протипоказання |
Гіпертрофічна кардіоміопатія, дані про підвищену чутливість до препарату чи класу ліків. Із застереженням рекомендують використовувати в пацієнтів із клінічними ознаками чи в анамнезі яких були серцеві аритмії чи інфаркт міокарда. |
Взаємодія з іншими препаратами |
Бета-адреноблокатори, дигоксин, алкалоїди-похідні споришу і трициклічні антидепресанти. |
Головні побічні ефекти |
Тахікардія, шлуночкові аритмії і бронхоспазм (зазвичай, легкий). Препарат рідко асоціюється із тромбоцитопенією і гіпокаліємією. |
Ендоваскулярна терапія
Ендоваскулярну терапію слід розглядати, якщо в пацієнта розвивається симптоматичний вазоспазм, рефрактерний до консервативного лікування. Доступним вибором є ангіопластика і внутрішньоартеріальне введення вазодилятаторів. Балонна ангіопластика може ефективно зняти фокальний вазоспазм за даними ангіографії у відносно великих сегментах. Клінічне поліпшення після ангіопластики добре задокументоване. Оскільки ефект цього втручання є довготерміновий, його слід проводити при першій же технічно доступній можливості. Селективне внутрішньоартеріальне вливання судинорозширювальних ліків може поліпшувати вазоспазм дрібних дистальних гілок. Для цього найчастіше використовували папаверин, проте асоціація цього препарату з явищами скороминущого фокального неврологічного дефіциту стимулювала пошук ліпших середників. Безпечними й ефективними альтернативами можуть стати верапаміл, німодипін і нікардипін. Порівняння ефектів останніх із ангіопластикою в терапії спазму дистальних судинних сегментів має стати метою майбутніх досліджень.
Хоча більшість дослідників погоджується, що рання інтервенційна терапія вазоспазму може мати свої переваги, її оптимальний часовий розрахунок ще має бути визначений. Хоча найкращі результати можна отримати при початку лікування в інтервалі до 2 годин від появи симптомів, позитивні наслідки спостерігають і при розширенні терапевтичного вікна до 24 годин.
Перспективні досліджувані шляхи терапії
Кілька напрямків досліджень обіцяють нові терапевтичні альтернативи у близькому майбутньому для хворих з вазоспазмом після САК. Згідно з останніми даними агрегація тромбоцитів після такого варіанта внутрішньочерепного крововиливу підвищується, і пілотне клінічне дослідження засвідчило, що застосування аспірину при цьому виглядає безпечним. Грунтуючись на позитивних ефектах похідних гепарину, спостережуваних на тваринних та ex vivo моделях вазоспазму, уже завершено два подвійно сліпих, рандомізованих дослідження, в яких оцінювали низькі дози еноксапарину. Результати були суперечливі — в одному дослідженні повідомляли про клінічні переваги без підвищення ризику геморагій, в іншому — цілком протилежне. Промивання цистерн тромболітиком виявилося ефективним у зниженні рівня важкого вазоспазму у хворих з товстими кров’яними згустками в даних мозкових утворах. Таке втручання використовують у деяких центрах, але воно не входить до стандартизованих протоколів.
Дехто відстоює гіпотермію і барбітурову кому у пацієнтів з клінічно важким САК і вазоспазмом, рефрактерним до консервативного й ендоваскулярного лікування. Ці заходи можуть бути ефективними як найостанніші. Технологічні новинки типу ендоваскулярного охолоджуючого катетера можуть полегшити здійснення швидкої та ефективної індукції гіпотермії з подальшим контрольованим підйомом температури.
Донори оксиду азоду, антагоністи ендотеліну, агенти, спроможні загальмувати реакцію натрійуретичних пептидів, та втручання, нівелюючі шкідливі впливи вільних кисневих радикалів, а також інгібітори апоптозу ендотелію є напрямками, котрі зараз вивчаються. Їх потенційні переваги підтримані серйозною теоретичною базою і все більшою кількістю експериментальних даних. На нашу думку, фармакологічні агенти з такими властивостями будуть клінічно оцінені в наступні кілька років.