КОНСУЛЬТАНТ 

ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГАЙМЕРА

Ю. А. Матвиенко
Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого, кафедра неврологии

Введение

Болезнь Альцгаймера (БА) — прогрессирующее и в конечном итоге летальное нейро-дегенеративное заболевание, проявляющееся ухудшением когнитивно-мнестических функций, распадом алгоритмов повседневных функций и рядом нейро-психиатрических симптомов. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что, например, только в США в 2000 году количество таких больных составляло около 4,5 миллиона. Процент больных с БА возрастает приблизительно вдвое при увеличении среднего возраста на 5 лет, что составляет 1% среди 60-летних и 30% — среди 85-летних лиц. При отсутствии серьезных прорывов в лечении по предварительным оценкам количество симптомных пациентов в 2050 году только лишь в США может достичь 13,2 млн. Расходы на лечение и уход данного контингента больных фантастические — свыше 83,9 млрд. долларов в год. Приведенные цифры подчеркивают необходимость поиска более эффективных терапевтических (в частности фармакологических) подходов при БА.

Медикаментозное лечение БА включает следующие компоненты: нейропротекторные стратегии, применение антихолинестеразных средств, психофармакотерапию поведенческих нарушений и фармакотерапию сопутствующих состояний. Их реализация требует точного диагноза и все больше основывается на углубленных знаниях патофизиологии БА.

Диагноз

БА остается наиболее распространенной формой деменции у лиц пожилого возраста. Для распознавания дементного состояния, как правило, используются критерии DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition); что касается диагноза БА, то наиболее часто он устанавливается по критериям, разработанным Национальным институтом неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта — Ассоциацией по изучению БА и родственных нарушений (НИНКРИ-АИБАРН) США, согласно которым он классифицируется как установленный (клинический диагноз плюс гистологическое подтверждение), вероятный (типичные клинические симптомы без гистологической верификации) или возможный (атипичные клинические проявления при отсутствии очевидного альтернативного диагноза и гистологического подтверждения). Чувствительность и специфичность диагноза вероятной БА при использовании данных критериев составляют соответственно 0,65 и 0,75.

Классическими клиническими симптомами БА являются амнезия, нарушения речи и недостаточность визуально-пространственного восприятия. Двигательный и сенсорный дефицит, нарушения походки и судороги часто встречаются на поздних стадиях заболевания.

Состояние таких пациентов неуклонно прогрессирует от нарушений высокоспециализированных функций (выписывание чеков, пользование общественным транспортом) до утраты повседневных навыков, например, приема пищи или ухода за собой. В процессе эволюции БА также наблюдается прогрессирование психиатрических симптомов. Однако если эмоциональные изменения и апатия появляются на ранних этапах и неуклонно нарастают на протяжении всего периода заболевания, то психоз и возбуждение характерны для средних и поздних его стадий.

В процессе диагностики деменции необходимы лабораторные исследования для выяснения ее возможных соматических причин, а также сопутствующей патологии, часто имеющей место у лиц пожилого возраста. Они включают развернутый общий анализ крови, определение уровня электролитов и витамина В12 в сыворотке, оценку функций щитовидной железы и печени, определение концентрации азота мочевины и глюкозы в крови. Специализированные лабораторные исследования (например, серология при сифилисе, антитела к вирусу СПИДа, скрининг на наличие тяжелых металлов) показаны тогда, когда анамнестические или клинические данные дают основания заподозрить инфекционные, воспалительные или токсические факторы, способствующие деменции.

Нейровизуализация играет важную роль в диагностике БА и, в частности, помогает исключить другие возможные причины дементного синдрома. В настоящее время рекомендуется как минимум однократное проведение компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии у такого больного (рис. 1А). Функциональная нейровизуализация с помощью позитронно-эмиссионной (ПЭТ) (рис. 1В) или однофотонной эмиссионной компьютерной (ОФЭКТ) томографии помогает в дифференциальной диагностике с ассоциируемыми расстройствами.

img 1

Слабое распознавание дементного состояния членами семьи или врачами является основным препятствием для адекватного лечения и ухода для многих пациентов с БА. Частота пропущенной патологии составляет 97% при легкой деменции и 50% — при умеренной.

Патофизиология

В настоящее время существует общий консенсус относительно того, что синтез и накопление бета-амилоидного белка (βАБ) является ведущим фактором патогенеза БА. Доказательства, подтверждающие ключевую роль βАБ, включают следующее: мутации гена амилоидного белка-предшественника приводят к БА с ранним началом; при всех известных мутациях, связанных с БА, синтез βАБ повышается; у больных с трисомией по 21 хромосоме (синдромом Дауна) и наличием трех копий гена амилоидного белка-предшественника патоморфологические изменения, характерные для БА, проявляются уже в среднем возрасте; βАБ нейротоксичен in vitro и приводит к клеточной смерти; избыточная экспрессия амилоидного белка-предшественника человека у трансгенных моделей мышей вызывает образование невритических бляшек, подобных формирующимся у пациентов с БА; у трансгенных мышей с избыточной экспрессией амилоидного белка-предшественника человека наблюдаются явления когнитивного и мнестического дефицита, что коррелирует со степенью накопления амилоида; выработка антиамилоидных антител при БА несколько облегчает течение заболевания. Образование нейрофибриллярных скоплений, окисление и перекисное окисление липидов, глутаматная эксайтотоксичность, воспаление и активация апоптического каскада с последующей клеточной смертью считаются вторичными последствиями синтеза и отложения βАБ (рис. 2).

img 2

Гипотеза амилоидного каскада лежит в основе современных попыток модифицировать начало и течение БА путем идентификации амилоидных агентов, антиоксидантов, противовоспалительных препаратов, ингибиторов фосфорилирования тау-протеина, антиапоптических средств и антагонистов глутаматных N-метил-D-аспартатных рецепторов.

Клеточная дисфункция и смерть в некоторых группах нейронов, ответственных за поддержку специфических трансмиттерных систем, приводит к недостаточности ацетилхолина, норадреналина и серотонина. Альтернативные гипотезы патофизиологии БА подчеркивают потенциальную роль нарушений со стороны тау-протеина, тяжелых металлов, сосудистых факторов и вирусных инфекций.

Фармакотерапия

Антиамилоидная терапия

Сегодня на рынке не доступен ни один из антиамилоидных препаратов. Программа по вакцинации пациентов была внедрена после наблюдений, что иммунизация βΑБ уменьшает патоморфологические проявления БА у трансгенных мышей с мутацией гена АБП. После развития энцефалита у 6% включенных больных данное расширенное клиническое исследование прекратилось. Отдаленный его анализ по подгруппам, в частности, в одном территориальном кластере из 30 пациентов, позволяет предположить, что в случае синтеза антител к βΑБ прогрессирование заболевание замедлялось. Пассивная иммунизация является альтернативной и, возможно, более безопасной стратегией вакцинации.

Ферменты, ответственные за освобождение βАБ, токсичного фрагмента из 42 аминокислот, из АБП — это β- и γ–секретазы. Их ингибиторы в настоящее время активно изучаются. Метаболизм холестерина тесно связан с синтезом βАБ, и согласно предыдущим наблюдениям статины могут замедлять накопление данного токсического олигопептида. Соединения, связывающие металл, например, клиохинол, уменьшают окислительное повреждение, связанное с βАБ, и могут тормозить агрегацию последнего. Высокие уровни глюкозы повышают концентрации инсулина и ферментов, расщепляющих его, перенаправляя последние от альтернативных путей метаболизма βАБ. Некоторые исследователи рассматривают как терапевтическую стратегию аналоги вышеупомянутых ферментов. Другим направлением перспективного изучения является уменьшение степени агрегации βАБ. Идентификация реалистичных целей и потенциальных подходов к лечению предоставляет дополнительные доказательства того, что терапия, модифицирующая течение БА, возникнет на основе вышеописанных механизмов.

Нейропротекторные подходы

βАБ, вероятно, оказывает нейротоксическое влияние через множество вторичных механизмов, включая окислительное повреждение и перекисное окисление липидов клеточных мембран, воспаление, активное фосфорилирование тау-протеина и повышение глутаматной эксайтотоксичности. Именно они являются мишенями нейропротекторных стратегий. Доказательств эффективности последних у людей нет, доступные же данные исследований на животных моделях подтверждают возможность таких направлений лечения.

Антиоксиданты

Принципиальная стратегия антиоксидантного лечения основана на использовании альфа-токоферола (витамина Е). В рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании проводилось сравнение эффектов витамина Е, селегилина, комбинации данных препаратов и плацебо у больных с БА. Результаты некорригированных сравнений не продемонстрировали существенной разности между четырьмя группами. Однако при включении в анализ как ковариантной величины тяжести когнитивного дефицита в исследовании наблюдалась достоверная отсрочка первичных последствий (временного интервала до смерти, госпитализации, развития тяжелой деменции или определенного нарушения повседневных функций) у больных, принимавших селегилин, альфа-токоферол или их комбинации, по сравнению с плацебо-группой. Удлинение среднего времени до возникновения одного из первичных последствий по сравнению с плацебо составляло 230 дней для принимавших альфа-токоферол, 215 дней — селегилин и 145 дней — оба препарата. Различия в когнитивных функциях не были очевидны среди четырех групп. Достоверной разности не наблюдалось также и в витальных показателях, изменениях массы тела, лабораторных параметрах и 49 категориях зарегистрированных побочных эффектов. На основе упомянутого исследования многие врачи дополняют стандартные схемы лечения БА высокими дозами (2000 МЕ/сут.) витамина Е. В одном ретроспективном исследовании сравнивались результаты лечения больных, получавших антихолинестеразные средства и витамин Е, с анамнестическими контрольными показателями; был сделан вывод, что такая комбинация достаточно безопасна и эффективна. Некоторые, но не все эпидемиологические исследования предоставляют все больше доказательств, что витамин Е подобно витамину С играет свою роль в отсрочке начала БА.

Мемантин

Мемантин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата, недавно одобрен Администрацией по лекарствам и пищевым продуктам (FDA) США для лечения умеренно тяжелой БА, может тормозить явления глутаматной эксайтотоксичности и обеспечивать симптоматическое улучшение благодаря влиянию на функции нейронов гипокампа. Двойное слепое, плацебо-контролированное исследование мемантина у пациентов с умеренно тяжелой БА засвидетельствовало его преимущество перед плацебо по Опроснику повседневной жизненной активности и Комплексу тяжелого клинического ухудшения (нейропсихологическому тесту для оценки больных с тяжелой деменцией), однако не по Шкале общего ухудшения. Прием препарата начинался с дозы 5 мг/сут. Затем она повышалась до 5 мг дважды/день, 10 мг утром и 5 мг вечером до достижения конечной дозы 10 мг дважды/день (таблица 1).

Таблица 1. Клиническая фармакология лекарственных средств,
применяющихся для лечения деменции
Характеристика Донепезил Ривастигмин Галантамин Мемантин

Временной период до достижения максимальной концентрации в сыворотке (ч.)

3–5

0,5–2

0,5–1

3–7

Влияние приема пищи на абсорбцию

Нет

Да

Да

Нет

Период полусуществования в сыворотке (ч.)

70–80

2*

5–7

60–80

Связывание с белками (%)

96

40

0–20

45

Метаболизм

CYP2D6, CYP3A4

Внепеченочный

CYP2D6, CYP3A4

Внепеченочный

Дозы (начальная/максимальная)

5 мг в сут./10 мг в сутки

1,5 мг дважды в день/6 мг дважды в день

4 мг дважды в день/12 мг дважды в день

5 мг в сут./10 мг дважды в день

Механизм действия

Ингибитор холинэстеразы

Ингибитор холинэстеразы

Ингибитор холинэстеразы

Антагонист NMDA-рецепторов

CYP2D6 — фермент 2D6 цитохрома Р-450, CYP3A4 — фермент 3A4 цитохрома Р-450, NMDA — N-метил-D-аспартат.

*Ривастигмин — псевдонеобратимый антихолинэстеразный препарат с 8-часовым периодом полусуществования, применяющийся для угнетения ацетилхолинэстеразы головного мозга.

Не прослеживалось клинически значимой разности между больными в группах мемантина и плацебо относительно побочных эффектов, лабораторных параметров, ЭКГ-изменений или витальных показателей. Если мемантин назначался пациентам с умеренно тяжелой БА, уже получавшим стабильные дозы антихолинэстеразных препаратов, наблюдалось улучшение когнитивных функций, замедленное прогрессирование нарушений повседневных функций и снижение частоты развития новых психиатрических симптомов по сравнению с принимавшими плацебо. Диапазон улучшения (или стабилизации) в названных исследованиях достаточно ограничен и в основном касается повседневных функций и поведенческих паттернов.

Противовоспалительные средства

В головном мозге пациентов с БА имеют место микроскопические воспалительные изменения — такая находка повлекла за собой ряд клинических исследований стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов. Отрицательные результаты (отсутствие эффекта по сравнению с плацебо) регистрировались при оценке преднизолона, диклофенака, напроксена и селективного ингибитора циклооксигеназы-2 рофикоксиба. Таким образом, имеющихся доказательств для одобрения лечения БА противовоспалительными средствами недостаточно. В исследованиях профилактики пока не изучена возможная роль данных средств в предотвращении данного заболевания.

Заместительная гормонотерапия

Эпидемиологические наблюдения свидетельствуют, что заместительная терапия эстрогенами может снижать частоту БА у женщин в климактерическом периоде, тем не менее данные преимущества не были продемонстрированы в рандомизированных, плацебо-контролированных исследованиях. Исследование комбинации эстрогенов с медроксипрогестерона ацетатом в рамках “Инициативы по изучению здоровья женщин” продемонстрировало повышение риска деменции среди женщин в периоде менопаузы без когнитивного дефицита на момент рандомизации, включенных в группу активного лечения. Таким образом, заместительная гормонотерапия не рекомендуется для лечения или профилактики БА.

Антихолинэстеразные препараты

Антихолинэстеразные препараты одобрены для лечения умеренно легкой БА, их следует рассматривать как терапевтический стандарт для таких пациентов. В настоящее время доступны четыре препарата: такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин. Из них такрин на сегодняшний день применяется крайне редко по причине побочных гепатотоксических эффектов (приблизительно у 40% больных, принимавших его); антихолинэстеразные средства второго поколения менее токсичны, а продолжительность их действия позволяет пользоваться более удобными режимами дозирования.

Фармакологические характеристики трех наиболее распространенных антихолинэстеразных препаратов приведены в таблице 1. Лечение донепезилом начинается с дозы 5 мг/сут., и в течение одного месяца она повышается до 10 мг/сут. Доза ривастигмина титруется с 1,5 мг два раза в день до 3 мг дважды в день, далее до 4,5 мг два раза в день, а затем до максимальной — 6 мг дважды в день. Она может наращиваться с интервалами в 4 недели, благодаря чему снижается вероятность побочных эффектов. Прием галантамина начинается с дозы 4 мг два раза в день с последующим повышением до 8 мг дважды в день, и в конечном итоге — до 12 мг два раза в день. Как и в случае с ривастигмином, более медленная титрация сопряжена со снижением частоты побочных эффектов. Эффект донепезила проявляется при суточных дозах в диапазоне 5–10 мг, ривастигмина — 6–12 мг, галантамина — 16–24 мг.

Для того, чтобы лекарственный препарат был одобрен FDA как средство, эффективное при деменции, должна быть засвидетельствована достоверная разность при оценке когнитивных функций и шкал общей оценки между пациентами, получающими данное средство, и лицами, принимающими плацебо, в двух обоснованных и клинически релевантных исследованиях. Для этого чаще всего используются Раздел когнитивных функций Шкалы оценки БА (ADAS-Cog) и Шкала субъективных изменений, основанная на клиническом опросе (CIBIC-plus). Если принимать во внимание обе методики, то все три наиболее распространенные антихолинэстеразные средства обладают сравнимой эффективностью.

В базисных клинических исследованиях были продемонстрированы изменения согласно ADAS-Cog на 2,5–3,5 баллов (при диапазоне от 0 до 70; при этом чем выше балл, тем тяжелее когнитивный дефицит) и согласно CIBIC-plus на 0,3–0,5 баллов (при диапазоне от 1 до 7; 1 свидетельствует о выраженном улучшении, а 7 — о существенном ухудшении) у больных, принимавших исследуемый препарат, по сравнению с получавшими плацебо. Шкала ADAS-Cog демонстрирует типичный уровень увеличения на 7 баллов в год в нелеченных популяциях. Снижение на 4 балла согласно ADAS-Cog во время клинического исследования эквивалентно регрессу симптомов болезни приблизительно на 6 месяцев, а на 7 баллов — приблизительно на 1 год.

С определенной степенью вариабельности в различных исследованиях приблизительно вдвое больше больных, принимавших активный антихолинэстеразный агент, продемонстрировали улучшение на 4 балла согласно ADAS-Cog по сравнению с принимавшими плацебо (25–50% в противовес 15–25%) и приблизительно в три раза больше больных, принимавших препарат, достигло улучшения на 7 баллов (12–20% в противовес 2–6%). Исследования терапевтических реакций дают основания полагать, что у большинства пациентов наблюдается более выраженное замедление прогрессирования, а не значительное улучшение симптомов.

Вторичные показатели, использовавшиеся в клинических исследованиях, подтверждают мысль, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут помочь таким больным улучшить повседневную активность, уменьшить диапазон психиатрических изменений и отсрочить их госпитализацию в специализированные учреждения. Однако в большинстве исследований пациентов не рандомизировали по таким параметрам для исходной гомогенности, а поэтому вышеупомянутые положительные аспекты еще требуют своего доказательного обоснования. Некоторые исследования утверждают, что антихолинэстеразные средства улучшают познавательные процессы даже на поздних стадиях БА, однако им не хватает комплексного подхода. Таким образом, данные препараты временно замедляют прогрессирование когнитивного дефицита или функционального нарушения либо снижают вероятность появления новых психиатрических симптомов.

К побочным эффектам ингибиторов холинэстеразы, о которых сообщалось в литературе, относятся тошнота, рвота, пронос, а также снижение массы тела, бессонница, мышечные спазмы, брадикардия, синкопальные эпизоды и общая слабость. В базисных исследованиях на тошноту жаловалось 17% больных, принимавших донепезил, 48% — ривастигмин и 37% — галантамин; рвота имела место соответственно у 10%, 27% и 21%, а понос — у 17%, 19% и 12%. Такие цифры отражают развитие побочных эффектов при инициации лечения; их частота ниже при медленной титрации препарата и во время поддерживающей терапии. Только небольшой процент больных выбывал из исследования по причине побочных эффектов. Клинический опыт свидетельствует, что начало назначения холинэстеразных агентов с низких доз, постепенное повышение последних и прием лекарств с пищей снижают риск желудочно-кишечных побочных явлений. В литературе есть немного данных относительно лекарственных взаимодействий с данным классом лекарственных средств.

Оптимальные сроки лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы не известны. Продолжительность большинства проанализированных слепых исследований не превышала 6 месяцев. В исследованиях, продолжавшихся 1 год, также были продемонстрированы клинические преимущества исследуемых препаратов, а экстраполяция степени ухудшения в плацебо-группах с последующим сравнением с функциональной активностью больных, продолжавших принимать антихолинэстеразные средства, позволяет предполагать благоприятные эффекты такой фармакотерапии и через 2–3 года после ее начала.

Не известно, реагируют ли больные на один препарат лучше, чем на другой. Показаниями для перехода с одного препарата на другой является медикаментозная аллергия, неконтролированные побочные эффекты, предпочтения семьи пациента и прогрессирующий когнитивный дефицит, несмотря на как минимум 6 месяцев лечения. Специфические стратегии перехода с одного препарата на другой не проверены на адекватном количестве больных, тем не менее в целом считается, что перерыв в лечении хотя бы на месяц может иметь отрицательные последствия. По данным одного из анализов, у пациентов, вернувшихся на прием донепезила после 3 недель перерыва, во время которого им назначалось плацебо, функциональная активность оказалась лучше, нежели у больных, прервавших лечение на 6 недель. Одновременное назначение нескольких антихолинэстеразных средств специфически не изучалось и на сегодняшний день не рекомендуется. Чаще всего ингибиторы ацетилхолинэстеразы назначаются в комбинации с витамином Е и мемантином.

Другие методы лечения когнитивного дефицита

Очень много веществ оценивалось на предмет их потенциальной пригодности для терапии БА. В 2001 году Подкомитет по стандартам качества Американской академии неврологии сделал обзор 48 препаратов, эффект которых изучался в лечении когнитивных нарушений, и пришел к выводу, что за исключением антихолинэстеразных соединений и витамина Е достаточный объем данных для рекомендаций к их использованию с вышеуказанной целью отсутствует.

Травяные добавки широко применяются пациентами с БА и их родственниками как возможный подход лечения. В некоторых, но не всех исследованиях гинкго билоба демонстрировала незначительный, но статистически достоверный эффект при данном заболевании по сравнению с плацебо. В настоящее время проводится исследование первичной профилактики, разработанное для изучения влияния препаратов гинкго на риск БА.

Лечение нейро-психиатрических симптомов

Нейро-психиатрические проявления очень распространены при БА и встречаются более чем у 80% таких пациентов. Изначально рекомендуется использование немедикаментозных методов лечения и только после этого следует прибегать к конкретным препаратам. В нескольких рандомизированных контролированных исследованиях выполнялась оценка оптимальных психофармакологических средств для лечения БА. Большинство рекомендаций построено на основе небольших или открытых исследований либо путем экстраполяции результатов исследований больных без деменции (таблица 2).

Таблица 2. Психотропные средства,
воздействующие на нейро-психиатрические симптомы БА
Класс препаратов и его представители Стартовая суточная доза Целевая суточная доза (диапазон) Синдромы-мишени

Атипичные нейролептики

Психоз и возбуждение

Рисперидон

0,5 мг/сут.

1,0 мг (0,75–1,5 мг/сут.)

Оланзапин

2,5 мг/сут.

5,0 мг (5–10 мг/сут.)

Кветиапин

25 мг/сут.

200 мг (50–150 мг дважды в день)

Зипрасидон

20 мг/сут.

40 мг (20–80 мг дважды в день)

Арипипразол

10 мг/сут.

10 мг (10–30 мг/сут.)

Традиционные нейролептики

Психоз и возбуждение

Галоперидол

0,25 мг/сут.

2 мг (1–3 мг/сут.)

Нормотимики

Возбуждение

Дивальпроекс натрия

125 мг дважды в день

500 мг (250–500 мг дважды в день)

Карбамазепин

200 мг дважды в день

400 мг (200–500 мг дважды в день)

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Депрессия, тревожность, психоз и возбуждение

Циталопрам

10 мг/сут.

20 мг (20–40 мг/сут.)

Эсциталопрам

5 мг/сут.

10 мг (10–20 мг/сут.)

Пароксетин

10 мг/сут.

20 мг (10–40 мг/сут.)

Сертралин

25 мг/сут.

75 мг (75–100 мг/сут.)

Флуоксетин

5 мг/сут.

10 мг (10–40 мг/сут.)

Трициклические антидепрессанты

Депрессия

Нортриптилин

10 мг/сут.

50 мг (25–100 мг/сут.)

Десипрамин

10 мг/сут.

100 мг (50–200 мг/сут.)

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Депрессия и тревожность

Венлафаксин

25 мг дважды в день

200 мг (100–150 мг дважды в день)

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Депрессия

Митразапин

7,5 мг/сут.

15 мг (15–30 мг/сут.)

Атипичным нейролептикам следует отдавать преимущество в лечении психоза или возбуждения (второе может присутствовать и без первого). По сравнению с традиционными антипсихотиками они реже вызывают такие побочные эффекты, как медикаментозный паркинсонизм и поздняя дискинезия. Двойные слепые, контролированные исследования подтверждают эффективность рисперидона и оланзапина в купировании симптоматики психоза и возбуждения при БА. Активные сравнительные и двойные слепые, плацебо-контролированные исследования также подтверждают эффект галоперидола. Мета-анализ контролированных исследований нейролептиков засвидетельствовал, что приблизительно на 20% больше больных реагируют на активное лечение ими, а не на плацебо, при терапии деменции это касалось как современных, так и традиционных средств. Актуальные доказательства одобряют применение первых для лечения возбуждения или психоза на фоне БА. При неадекватной терапевтической реакции определенные положительные эффекты можно получить от монотерапии нормотимиками или антидепрессантами либо их комбинации с антипсихотиками.

Нормотимические агенты способны снижать тяжесть поведенческих расстройств при БА. Возбуждение, по всей вероятности, существенно нивелируется благодаря использованию карбамазепина. С данной целью изучался также дивальпроекс натрия, однако полученные результаты оказались достаточно противоречивыми.

Во многих клиниках изучалось лечение депрессии на фоне БА. Количество плацебо-контролированных исследований с отрицательными результатами применения антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] и трициклических) практически равняется количеству исследований с положительными. В хорошо структурированных исследованиях при участии пациентов с тяжелой депрессией прослеживается тенденция к положительным эффектам. Ингибиторы обратного захвата серотонина и адреналина чаще всего применяются у лиц пожилого возраста, а трициклические антидепрессанты в настоящее время используются меньше по причине побочных холинергических влияний. В целом же при лечении депрессии у больных с БА большинство врачей отдает преимущество СИОЗС.

Очень мало психофармакологических препаратов были одобрены для специфического лечения БА. Практически все подобные рекомендации являются следствием экстраполяции наблюдений относительно эффектов таких средств у пациентов без деменции. Поскольку эффективность и побочные влияния конкретных лекарств среди названных категорий больных могут отличаться, необходимы последующие исследования в данном направлении.

Общее лечение

По мере прогрессирования БА развиваются различные осложнения, которые могут привести к смерти пациента, например, септицемия, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, трофические расстройства, пролежни или переломы. Их лечение является критически важным. На ранних стадиях основного заболевания врач должен рекомендовать пациентам выполнение физических упражнений, контроль артериального давления, проведение ежегодной иммунизации против гриппа, адекватный уход за полостью рта и зубами, использование очков или слуховых устройств; на поздних стадиях важно удовлетворять принципиальные запросы, например, полноценное питание, потребление жидкости в достаточном объеме и уход за кожей. Во время принятия решения относительно применения вспомогательных методов продления жизни, например, наложения гастростомы, внутривенной гидратации или назначения антибиотиков, следует принимать во внимание как желание самого больного, так и доверенных лиц.

Выводы

Современные направления лечения БА могут уменьшать ее симптомы путем обеспечения временного улучшения и замедления прогрессирования когнитивного дефицита. Принимая во внимание наличие широкого диапазона доступных молекулярных мишеней и быстрый прогресс в идентификации потенциально эффективных фармацевтических соединений, можно ожидать разработки врачебных вмешательств, существенно замедляющих начало БА или модифицирующих ее течение.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Behl C. Oxidative stress in Alzheimer’s disease: implications for prevention and therapy. Subcell Biochem. 2005;38:65-78.
  2. Caban-Holt A, Bottiggi K, Schmitt FA. Measuring treatment response in Alzheimer’s disease clinical trials. Geriatrics. 2005 Jun;Suppl:3-8.
  3. Caltagirone C, Bianchetti A, Di Luca M. et al. Guidelines for the treatment of Alzheimer’s disease from the Italian Association of Psychogeriatrics. Drugs Aging. 2005;22 Suppl 1:1-26.
  4. Chong ZZ, Li F, Maiese K. Employing new cellular therapeutic targets for Alzheimer’s disease: a change for the better? Curr Neurovasc Res. 2005 Jan;2(1):55-72.
  5. Citron M. Strategies for disease modification in Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurosci. 2004 Sep;5(9):677-85.
  6. Cummings JL. Treatment of Alzheimer’s disease: current and future therapeutic approaches. Rev Neurol Dis. 2004 Spring;1(2):60-9.
  7. Desai AK, Grossberg GT. Diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease. Neurology. 2005 Jun 28;64 (12 Suppl 3):S34-9.
  8. Huber A, Stuchbury G, Burkle A. et al. Neuroprotective therapies for Alzheimer’s disease. Curr Pharm Des. 2006;12(6):705-17.
  9. Iqbal K, Grundke-Iqbal I. Pharmacological approaches of neurofibrillary degeneration. Curr Alzheimer Res. 2005 Jul;2(3):335-41.
  10. Lleo A, Greenberg SM, Growdon JH. Current pharmacotherapy for Alzheimer’s disease. Annu Rev Med. 2006;57:513-33.
  11. Olsen CE, Poulsen HD, Lublin HK. Drug therapy of dementia in elderly patients. A review. Nord J Psychiatry. 2005;59(2):71-7.
  12. Pietrzik C, Behl C. Concepts for the treatment of Alzheimer’s disease: molecular mechanisms and clinical application. Int J Exp Pathol. 2005 Jun;86(3):173-85.
  13. Pillay NS, Kellaway LA, Kotwal GJ. Molecular mechanisms, emerging etiological insights and models to test potential therapeutic interventions in Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2004 Nov;1(4):295-306.
  14. Recanatini M, Valenti P. Acetylcholinesterase inhibitors as a starting point towards improved Alzheimer’s disease therapeutics. Curr Pharm Des. 2004;10(25):3157-66.
  15. Tariot PN. Contemporary issues in the treatment of Alzheimer’s disease: tangible benefits of current therapies. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 3:15-22; quiz 23.
  16. Xiong G, Doraiswamy PM. Combination drug therapy for Alzheimer’s disease: what is evidence-based, and what is not? Geriatrics. 2005 Jun;60(6):22-6.