ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

ЧИ МАЮТЬ СТАТИНИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНІ ВЛАСТИВОСТІ?

Матвієнко Ю. О.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології

Вступ

Головний механізм дії статинів ґрунтується на пригніченні 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктази і таким чином на обмеженні активності цього ферменту в біосинтезі холестерину. Унаслідок цього збільшується кількість і зростає активність рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) з подальшим зниженням рівня цієї фракції холестерину у плазмі. Крім холестерин-залежних механізмів, статини також безпосередньо викликають зміни регуляції експресії ендотеліальної синтази азоту (eNOS), що не залежить від рівня холестерину. Пригнічуючи синтез мевалонату, вони запобігають утворенню кількох ізопреноїдів, що посттрансляційно модифікують дрібні білки G (ГТФосфатази), які циркулюють між станом пов’язаності з мембранами (активним) і перебування у цитозолі (неактивним). Серед білків G дрібні ГТФосфатази є важливою мішенню для плейотропних ефектів статинів. Вони (зокрема, підверсії Rho, Rac і Cdc42) виконують роль молекулярних “перемикачів“, здатних регулювати клітинні функції, полярності, адгезію (цитоскелетне реагування), синтез та міграцію ДНК, активацію фосфоліпази D, чутливість клітинного реагування до кальцію і гіпертрофію міоцитів. Білки Rho, зокрема, прискорюють розпад матричної РНК (мРНК) eNOS. Гальмування їх активності є наслідком пригнічення HMG-CoA редуктази статинами, а тому призводить до зниженого розпаду мРНК eNOS і підвищених рівнів білка eNOS. ГТФосфатаза поліпшує стабільність мРНК eNOS через ремоделювання актинових мікрофіламентів ендотелію. Крім того, статини безпосередньо підвищують активність eNOS в інтервалі хвилин шляхом залучення фосфоінозитид 3-кінази.

Кілька класів сполук, включаючи статини, стероїдні гормони, деякі харчові речовини, впливають на регуляцію експресії й активності eNOS. Усі вони підвищують біодоступність оксиду азоту (NO), що веде до підвищення кровоплину по мозкових судинах і здійснює протекторний ефект щодо розвитку ішемічного інсульту. Таким чином, терапевтичні модальності, націлені на eNOS, не тільки служать превентивними заходами у зменшенні ризику цереброваскулярних катастроф, але також можуть представляти і нову терапевтичну стратегію зменшення мозкового ураження при церебральній ішемії. Згідно з висновками Di Napoli et al. статини можуть бути нейропротекторами при ішемічному пошкодженні головного мозку через модуляцію невральної eNOS. При утворенні в судинному ендотелії NO дифундує до суміжних клітин і активує розчинну гуанілатциклазу, що опосередковує багато сприятливих ефектів NO. У гладких м’язах судин останній є сильним вазодилятатором і регулятором регіонарного кровоплину.

Крім того, NO має антитромботичні, протизапальні та антипроліферативні властивості. Його недостатня концентрація сприяє порушенню релаксації судин і агрегації тромбоцитів, підвищеній проліферації судинних гладких м’язів, посиленій адгезії лейкоцитів з ендотелієм і підвищеному артеріальному тиску — отже, ендотеліальний NO виконує протекторні функції щодо судинної стінки; залишаються важливими вазопротекторними агентами і статини. Утворення NO з допомогою eNOS перебуває під складним і жорстким контролем та регулюється множинними механізмами, включаючи фактори транскрипції, регуляцію стабільності мРНК, міжбілкові взаємодії і локалізацію клітин.

Активація індуктивної NOS (іNOS) — ферменту, котрий продукує токсичні кількості NO, пов’язана з багатьма захворюваннями центральної нервової системи (ЦНС), включаючи ішемічний інсульт, хворобу Альцгаймера (ХА) та Паркінсона, пухлини і травми. Астроцити утворюють іNOS у відповідь на велику кількість прозапальних медіаторів, включаючи цитокіни і фактори некрозу пухлин. іNOS астроцитарного та макрофагального походження, окрім утворення побічного продукту пероксинітрату, ймовірно, сприяють нейрональній смерті через окислення структурних білків нейронів при ішемії. У щурів індукція іNOS і подальше утворення NO в астроцитах, мікроглії та макрофагах можна було знизити ловастатином, що підтверджує ідею пригнічення статинами цього компонента запальної реакції і вторинного пошкодження після гострої ішемії.

Як засвідчено в дослідженнях Laufs, окислений холестерин ЛНЩ негативно впливає на регуляцію експресії еNOS через кавеолін-1, котрий залишається головним компонентом структурних випинань клітинної мембрани. Більше того, окислені ЛНШ залучені у дисрегуляцію рецепторів типу 1 лектиноподібних окислених ЛНЩ, що також негативно діє на експресію еNOS. Отже, зниження рівня холестерину з допомогою будь-якого терапевтичного втручання непрямо підвищує експресію еNOS.

Ізопреноїди, які формуються при виснаженні пулу проміжних метаболітів під час біосинтезу холестерину, відіграють фундаментальну роль у рості клітин, передачі сигналів і мітогенезі1. Крім зниження ризику інсульту, за останніми даними статини можуть зменшувати явища деменції. Потрібні подальші дослідження для комплексної оцінки ролі цих препаратів у запобіганні інсульту у хворих без встановленого судинного захворювання і ролі модуляції холестерину в лікуванні дементних станів.


1Мітогенез — індукція мітозу чи сам його процес.


Виявлено, що деякі ізопреноїди пригнічують кальцієві канали L-типу у клітинах судинних гладких м’язів, але таких каналів немає в ендотеліоцитах. Згідно з дослідженнями Lorkowska et al. аторвастатин, симвастатин, церивастатин, ловастатин індукують швидке підвищення кальцію в ендотелії. Такий плейотропний вплив статинів на ендотелій, що, ймовірно, не пов’язаний із пригніченням HMG-CoA редуктази, корелює із швидким внутрішньоклітинним вивільненням NO і PGI2 при застосуванні цих ліків.

Статини та інсульт

Статини зменшують рівень інсульту різної етіології з допомогою множинних механізмів, включаючи модуляцію прецеребрального атеротромбозу в аорті та сонних артеріях з подальшим запобіганням руйнуванню атеросклеротичних бляшок і мікроемболізації шляхом пригнічення коагуляції на різних стадіях, зниження тканинних факторів, процесу перетворення протромбіну на тромбін. Вони сприятливо діють на гемостатичні показники, включаючи і ті, що є факторами ризику серцево-судинних захворювань. Доведено, що ці препарати пригнічують фібриноліз і поліпшують ендотеліальний гомеостаз шляхом підвищення біодоступності NO, відповідального за паракринні антиатеросклеротичні функції ендотелію. Vaughan et al. засвідчили на експериментальних моделях ішемічного інсульту, що терапія статинами знижує розміри внутрішньочерепного інфаркту і поліпшує неврологічний прогноз через пряме посилення регуляції еNOS мозку. Більше того, їх протизапальні впливи, ймовірно, сприяють нейропротекції і профілактиці інсульту.

Крім експериментальних, дотепер проведено достатньо і клінічних досліджень. У Дослідженні прогресування безсимптомного стенозу сонної артерії (ACAPS) використовували сонографію каротид, щоб продемонстрували сповільнення (чи навіть регрес) потовщення судинної стінки у пацієнтів із гіперхолестеринемією, які приймали ловастатин протягом 3 років. Дослідження атеросклерозу сонних артерій при застосуванні правастатину (PLAC-II) також засвідчило достовірне зменшення товщини стінки сонної артерії в осіб, пролікованих цим препаратом. Вплив статинів на атеросклероз аорти ще широко не вивчався. Зменшення частоти інсульту при лікуванні статинами типу правастатину, симвастатину і ловастатину був підтверджений у короткотермінових клінічних дослідженнях.

У діабетиків впливи статинів щодо важкості інсульту були дуже суттєвими. Greisenegger et al. засвідчили, що такий контингент пацієнтів матиме кращі ефекти від цих ліків (жодного несприятливого епізоду в основній групі) порівняно з тими, хто діабету не має. З другого боку, у хворих без діабету ризик важкого інсульту статинами достовірно не знижувався.

В експериментах, проведених Об’єднаною групою з великих проспективних досліджень, не виявлено кореляції між холестерином та інсультом, хоча вони і не диференціювали ішемію та крововилив. Cucchiara et al. засвідчили, що антагоністичні впливи холестерину на різні типи інсульту можуть ускладнити спроби проведення кореляцій між рівнями холестерину й інсульту, якщо не брати до уваги типологію останнього.

Дані всіх великих клінічних досліджень статинів переконливо вказують на те, що ці ліки знижують частоту інсульту. Так, у Скандинавському дослідженні виживання при застосуванні симвастатину (4S, вивчення вторинної профілактики) спостерігали достовірне зниження загальної кількості летальних і нелетальних інсультів (70 на противагу 98) у групі симвастатину порівняно з плацебо, хоча кількості смертей цереброваскулярного генезу були близькими. Рівень ішемічних неемболічних інсультів і транзиторних ішемічних атак зменшувався відповідно на 51% і 35%. У Дослідженні холестерину і рецидивуючих судинних епізодів (CARE) у групі правастатину було 31% зниження частоти всіх інсультів, хоча рівень летальних з них між групами дуже не відрізнявся. При цьому також не виявлено підвищення рівня геморагічного інсульту.

Оскільки фібриноген є одним із факторів серцево-судинного ризику, його підвищення при використанні симвастатину може мати несприятливі наслідки, особливо у хворих із інсультом в анамнезі. У своєму дослідженні Okopien et al. не виявили різниці у впливах симвастатину і флувастатину на рівні фібриногену між хворими з бактеріальними інфекціями. Хоча це і припускалося, результати засвідчили, що інфікування Helicobacter pylori чи Chlamydia pneumoniae не модулюють активність статинів щодо гемостатичних параметрів. Разом з тим при призначенні симвастатину виявляли 20% підвищення рівнів фібриногену плазми після 12 тижнів лікування.

Останні повідомлення дають підставу думати про можливий ефект відміни після припинення застосування статинів. Пацієнти із стабільною ішемічною хворобою серця засвідчили більш ніж 3-кратне зростання частоти судинних подій після припинення лікування симвастатином і переходу на низькі дози іншого препарату цього класу. Також повідомляли про підвищену частоту судинних подій у хворих із гострими коронарними синдромами після припинення використання статинів. На тваринних моделях церебральної ішемії протекторні впливи цих ліків щодо інсульту зникали за кілька днів після припинення їх прийому.

Порівнюючи різні статини, Laufs et al. засвідчили, що розувастатин за ефектом наближається до симвастатину і аторвастатину і є ліпшим від ловастатину і мевастатину на моделі ішемічного інсульту в басейні середньомозкової артерії (СМА) у миші (оклюзія судини проводилася протягом 2 годин, зону інфаркту визначали після 22 годин реперфузії).

Статини та хвороба Альцгаймера

Патофізіологію ХА пов’язують із впливами бета-амілоїду (Аβ) — пептиду, котрий накопичується в головному мозку і викликає нейродегенеративні та нейротоксичні зміни. Експериментальні та клінічні дослідження дозволяють думати про існування патофізіологічного зв’язку між рівнями Аβ і холестерину. Підвищені рівні Аβ 42 та алелю ε4 аполіпопротеїну Е (апоЕ4) є факторами ризику ХА. Крім того, рівень апоЕ4 корелює з підвищеним ризиком атеросклерозу і утворення амілоїдних бляшок. На моделі трансгенної миші з посиленою експресією амілоїдного білка-попередника (АБП) рівні холестерину обернено регулюють утворення Аβ і патологічні зміни в головному мозку. Епідеміологічні дані також свідчать, що хворі з підвищеним рівнем холестерину сироватки мають вищу частоту ХА. АпоЕ4 відіграє роль білка-переносника холестерину у ЦНС і функціонує як допоміжний фактор стимуляції перетворення Аβ на нерозчинну форму. Детальні молекулярні механізми, за допомогою яких холестерин може регулювати утворення нейронального Аβ, поки що не достатньо зрозумілі. Fassbender et al. засвідчили, що симвастатин і ловастатин знижують внутрішньо- та позаклітинні рівні Аβ 42 і Аβ 40 у первинних клітинних культурах нейронів гіпокампа та кори. Крім того, у морських свинок, яких лікували високими дозами симвастатину, виявляли зниження Аβ в мозку, включаючи ізоформу Аβ 42.

Kojro et al. продемонстрували, що пригнічення утворення холестерину підвищує рівень α-секретази, сприяючи метаболізму АБП через неамілоїдогенний шлях. Ці дослідники виявили, що вміст холестерину у клітинній мембрані визначає долю АБП шляхом активації або α–секретази (низький його вміст), або β/γ-секретази (високий вміст), причому останнє є переважно амілоїдогенним шляхом. Тому зниження мембранного холестерину може бути механізмом, за допомогою якого ліпідознижуючі середники зменшують утворення Аβ.

Останні обсерваційні дослідження у людей засвідчили, що пацієнти, які приймають статини, мають нижчу частоту деменції. Зниження холестерину з їх допомогою має потенційні терапевтичні переваги при ХА. Виявлено, що симвастатин знижує рівні апоЕ в пацієнтів із сенільною ХА, хоча в лікворі подібних змін не виявлено. Оскільки причинний зв’язок між рівнем апоЕ і ХА не з’ясовано, клінічна цінність таких результатів залишається неясною. Крім того, вже продемонстровано in vitro, що ловастатин зменшує утворення компонентів сенільних бляшок при ХА. Останні складаються головним чином із агрегованих форм Аβ, що вивільняються шляхом протеолітичної обробки АБП, трансмембранного білка-попередника. Додавання ловастатину до трансфікованої АБП клітинної культури нирки людського ембріона знижувало внутрішньоклітинний холестерин, що, у свою чергу, викликало зменшення переробки β-секретазою АБП до β-амілоїдогенних фрагментів. Ловастатин знижував клітинне утворення Аβ в живих нейронах гіпокампа на 70%. Нарешті, два останні обсерваційні дослідження забезпечили попередні епідеміологічні докази на підтримку потенційної терапевтичної ролі статинів при ХА. Перше з них засвідчило 60–73% зменшення частоти ймовірної ХА у хворих, які приймали ловастатин чи правастатин, але не симвастатин, друге продемонструвало 71% відносне зниження ймовірності клінічного діагнозу деменції або ХА у тих, хто приймав статини, порівняно з контрольною групою, члени якої вживали ліпідознижуючі агенти інших груп.

Тривогу щодо застосування статинів при ХА викликає припущення, що зниження холестерину матиме несприятливі впливи на когнітивний профіль. Останнє невелике рандомізоване дослідження, в якому порівнювали ловастатин із плацебо у здорових осіб із підвищеним рівнем холестерину ЛНЩ, засвідчило невеликий, але достовірно негативний ефект тестованого препарату щодо показників швидкості психомоторних функцій та уваги в основній групі. Інше невелике дослідження, в котрому здійснювали зниження холестерину з допомогою модифікацій дієти, засвідчило негативний вплив останніх на єдиний показник когнітивних функцій із прямою кореляцією. Набагато масштабніше дослідження PROSPER, що проводиться нині, надасть більше інформації стосовно побічних когнітивних впливів статинів.

Епідеміологічні дослідження різної структури та із залученням різних популяцій пацієнтів продемонстрували 40–70% зниження ризику ХА при прийомі статинів. Незважаючи на очевидні обмеження цих даних, діапазон і сталість спостереженого ефекту вражаюча. Два останні рандомізовані, плацебо-контрольовані дослідження не засвідчили жодних позитивних ефектів від статинів при сенільному когнітивному дефіциті. Короткий період спостереження в них (3 і 5 років), похилий вік досліджуваної популяції в дослідженні PROSPER (Проспективне вивчення правастатину у старших пацієнтів із високим ризиком) можуть визначати такі результати. Також відомо, що сенільний когнітивний дефіцит не є адекватним клінічним сурогатом для ХА.

Протизапальні ефекти статинів недавно були підтверджені при деталізованому аналізі результатів дослідження CARE, в якому засвідчено зниження частоти мозкових і серцевих ішемічних подій при використанні правастатину, залежне від зменшення С-реактивного білка. У тій же статті Di Napoli et al. вказують на важливий механізм дії статинів (зокрема, симвастатину, флувастатину, аторвастатину, правастатину і церивастатину) — утилізацію вільних радикалів кисневого походження згідно з концентраційним градієнтом. Подібні антиоксидантні ефекти цих ліків вважаються можливим поясненням їх дії при хронічних нейродегенеративних захворюваннях, наприклад, ХА.

Статини та розсіяний склероз

Є докази щодо імуномодулюючих впливів інгібіторів HMG-CoA редуктази. Останні повідомлення стверджують, що статини запобігають і сприяють регресу хронічного та рецидивуючого експериментального автоімунного енцефаломієліту на тваринних моделях розсіяного склерозу (РС). Більше того, в експериментах з імуноцитами людини in vitro виявлено імуномодулюючі властивості статинів, співмірні з бета-інтерферонами. Відкрите клінічне дослідження симвастатину і аторвастатину при РС засвідчило достовірне зменшення кількості та об’єму нових вогнищ на МРТ і сприятливий профіль безпеки, при цьому постійно відзначали зсув від про- до протизапальних станів. Також дослідження з лімфоцитами периферичної крові in vitro продемонстрували, що протизапальні ефекти симвастатину, ловастатину і мевастатину досить виражені та співмірні з інтерфероном-β1b. Зокрема, засвідчено певні протизапальні впливи, спричинені підвищеною секрецією інтерферону-γ і інтерлейкіну-12. Комбінація статинів з інтерфероном-β1b має кумулятивні протизапальні ефекти.

Крім того, статини переривають проліферацію Т-клітин, знижують експресію маркерів поверхневої активації й індукують утворення цитокіну IL-4. Нині симвастатин перевіряють у фазі II клінічного дослідження при РС.

Нейропротекторні ефекти статинів на тваринних моделях

Фармакологічні та генетичні дослідження на тваринних моделях чітко засвідчили, що eNOS і судинний NO відіграють визначальну роль у підтримці церебрального кровоплину і запобіганні нейрональному ушкодженню.

Докази з досліджень церебральної ішемії на тваринних моделях дають підставу припустити, що інгібітори HMG-CoA редуктази поліпшують прогноз інсульту через eNOS-залежні механізми, що, у свою чергу, пояснюють існування “синдрому відміни статинів”. Тривале застосування останніх знижувало експресію маркерів тромбоцитарної активації та поліпшувало церебральний кровоплин як в ішемічних, так і в неішемічних зонах головного мозку морських свинок, що також потенціювалося внутрішньовенним вливанням L-аргініну. Як функціональне порушення, так і тканинне ураження достовірно зменшувалися в диких тварин, лікованих статинами після оклюзії СМА з подальшою реперфузією. Ці протекторні ефекти практично були усунуті в мишей із мінімальним вмістом eNOS, вони не залежали від коливань рівня холестерину і були зворотними при одночасному призначенні мевалонату, що підкреслює біологічну релевантність проміжних метаболітів у біосинтезі холестерину. Крім профілактичних впливів, лікувальні позитивні ефекти статинів діяли поза межами 3-годинного “терапевтичного вікна”2, їх також виявляли у тварин із підвищеним артеріальним тиском, схильних до спонтанного інсульту.


2Терапевтичне вікно — часовий період існування зони ішемічної напівтіні (penumbra) після початку ішемічного інсульту, застосування інтенсивної (зокрема, тромболітичної) терапії протягом якого дає найкращий ефект.


В аналогічному дослідженні аторвастатин знижував розміри інсультного вогнища в мишей з нормохолестеринемією через холестерин-незалежні механізми. Цікаво, що ловастатиин знижує опосередковану цитокінами дисрегуляцію іNOS і утворення NO в астроцитах та макрофагах щурів. Отже, терапія названими препаратами може забезпечити важливий підхід до супресії цитокінових реакцій при ішемії та реперфуфії, оскільки згідно з дослідженнями in vivo вони безпосередньо знижують індукції запальних медіаторів типу іNOS, інтерлейкіну-1β і α–фактору некрозу пухлин астроцитів та макрофагів. Отже, можна сказати, що вищезгадані дослідження підтверджують подвійні протекторні ефекти статинів через одночасне посилення регуляції еNOS і пригнічення іNOS у судинній системі ішемізованого мозку, а також гальмування метаболізму білків, залучених у запальний каскад.

Модифікуючі впливи статинів щодо ендотеліального контролю над вазомоторними функціями як у коронарних, так і в периферичних артеріях були повністю відсутні в мишей з мінімальним рівнем еNOS і піддавалися регресу при одночасному призначенні попередників холестерину (наприклад, мевалонату). Тобто ці ліки діють як селективні стимулятори регуляції еNOS, а проміжні метаболіти біосинтезу холестерину модулюють цей фермент. Cucchiara et al. довели, що статини мають подвійну нейропротекторну роль при церебральній ішемії — як інгібітори іNOS та стимулятори регуляції еNOS.

Поєднання симвастатину із цитотоксичною хіміотерапією спричиняло синергічну протипухлинну активність на тваринних моделях нейробластоми3 і гліоми4. Клітини медулобластоми5 і нейробластоми, ймовірно, дуже залежні від HMG-CoA-редуктазного шляху, і ловастатин знижував їх ріст та стимулював апоптоз in vitro. Специфічний проміжний метаболіт цього шляху, відповідальний за подібні впливи на клітинну проліферацію, невідомий. Інші ефекти статинів, включаючи їх роль в утворенні NO та антиоксидантних процесах, можуть також впливати на новотвори. Попередні дані свідчать, що лікування деяких злоякісних пухлин ЦНС статинами є перспективним, що виправдовує ґрунтовніші дослідження в цьому напрямку.


3Нейробластома — злоякісна, ймовірно, вроджена дитяча пухлина, що інфільтративно росте з незрілих нервових клітин наднирників, хоча може виникати і в головному, рідко — у спинному мозку.

4Гліоми — пухлини нейроепітеліального походження, що ростуть з елементів нейроглії і мають різні ступені диференціації. Становлять до 60% пухлин головного і 20% пухлин спинного мозку.

5Медулобластома — злоякісна дитяча гліома, що зазвичай швидко росте із хробачка мозочка, може метастазувати по лікворовивідних шляхах.


Нейропротекторні властивості статинів резюмовано в таблиці 1.

Таблиця 1.
Нейропротекторні властивості статинів при різних захворюваннях ЦНС
Статини (препарат) Хвороба Альцгаймера Розсіяний склероз Інсульт Кількість проаналізованих первинних та вторинних літературних джерел, що підтверджують ефект конкретного середника

Аторвастатин

+

+

+

4

Церивастатин*

+

н/в

н/в

1

Флувастатин

+

н/в

+

2

Мевастатин

н/в

+

+

4

Ловастатин

+

+

+

17

Правастатин

+

н/в

+

9

Розувастатин

н/в

н/в

+

1

Симвастатин

+

+

+

14

*Адміністрація з ліків та харчових продуктів (FDA) США скасувала дозвіл на продаж церивастатину на американському ринку через наявність повідомлень про летальний рабдоміоліз.

+ — ефект наявний, н/в — ефект не визначений.

Висновки

У цьому огляді ми оглянули останні експериментальні докази, на основі яких можна думати, що певні механізми дії статинів запобігають ішемічному інсульту. Статини та інші сполуки типу стероїдних гормонів чи деяких харчових добавок вибірково посилюють продукцію NO ендотелієм, таким чином знижуючи рівень ураження на тваринних моделях церебральної ішемії.

Незважаючи на існування багатьох розглянутих суперечностей, еNOS залишається привабливою мішенню для лікування і запобігання інсульту в людей. NO-опосередковані ефекти можуть пояснити деякі холестерин-незалежні протекторні впливи статинів. Поліпшення ендотеліальних функцій є одним із найраніших клінічних ефектів після ініціації лікування цим класом препаратів, що передує зниженню рівня холестерину і настає за кілька днів або тижнів.

Залишаються виправданими подальші дослідження із залученням методів нейровізуалізації й оцінки когнітивних функцій для підтвердження попередніх спостережень щодо нейропротекторних впливів статинів. Якщо їх потенційні холестерин-незалежні впливи у хворих будуть клінічно значущі, то тоді названі ліки отримають широке застосування в терапії значного діапазону цереброваскулярних, нейродегенеративних і запальних захворювань нервової системи як з супутньою гіперхолестеринемією, так і без неї.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Amarenko P, Moskowitz MA. The dynamics of statins: from event prevention to neuroprotection. Stroke. 2006 Feb; 37(2):294-6.
  2. Darlington CL. The potential role for statins in the treatment of multiple sclerosis. Curr Opin Investig Drugs. 2005 Jul; 6(7):667-71.
  3. DeKosky ST. Statin therapy in the treatment of Alzheimer disease: what is the rationale? Am J Med. 2005 Dec; 118 Suppl 12A:48-53.
  4. Delanty N, Vaughan CJ, Sheehy N. Statins and neuroprotection. Expert Opin Investig Drugs. 2001 Oct; 10(10):1847-53.
  5. Endres M. Statins: potential new indications in inflammatory conditions. Atheroscler Suppl. 2006 Apr; 7(1):31-5.
  6. Endres M, Laufs U, Liao JK, Moskowitz MA. Targeting eNOS for stroke protection. Trends Neurosci. 2004 May; 27(5):283-9.
  7. Leys D, Deplanque D, Lucas C, Bordet R. Hypolipemic agents for stroke prevention. Clin Exp Hypertens. 2002 Oct-Nov; 24(7-8):573-94.
  8. Mantaner J. Treatment with statins in the acute phase of ischemic stroke. Expert Rev Neurother. 2005 Mar; 5(2):211-21.
  9. Parnetti L, Caso V, Lanari A, et al. Stroke prevention and statin treatment. Clin Exp Hypertens. 2006 Apr-May; 28(3-4):335-44.
  10. Patatanian E, Gales MA. The future of statins: Alzheimer’s disease? Consult Pharm. 2005 Aug; 20(8):663-73.
  11. Rockwood K. Epidemiological and clinical trials evidence about a preventive role for statins in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand Suppl. 2006;185:71-7.
  12. Sorrentino S, Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec; 7(6):459-66.
  13. Sparks DL, Sabbagh M, Connor D. et al. Statin therapy in Alzheimer’s disease. Acta Neurol Scand Suppl. 2006;185:78-86.
  14. Switzer JA, Hess DS. Statins in stroke: prevention, protection and recovery. Expert Rev Neurother. 2006 Feb; 6(2):195-202.
  15. Vaughan CJ. Prevention of stroke and dementia with statins: Effects beyond lipid lowering. Am J Cardiol. 2003 Feb 20;91(4A):23B-29B.