КОНСУЛЬТАНТ

ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Расширенный обзор

Ю. А. Матвиенко
Львовский национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого,
кафедра неврологии

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) занимает второе место в мире по распространенности среди нейро-дегенеративных заболеваний. Так, например, в США данной патологией страдает свыше 1,5 млн. граждан и ежегодно диагностируется 50 тысяч новых случаев. Хотя первые случаи болезни обнаруживаются уже в раннем взрослом возрасте, пик ее начала приходится на 55–66 лет, а пожилой возраст остается одним из главных факторов риска. Основой патоморфологических изменений при БП является гибель пигментных нейронов среднего мозга (дофаминергических нейронов компактной части черного вещества), а наиболее распространенными клиническими проявлениями остаются двигательные, включающие тремор покоя, брадикинезию, мышечную ригидность и постуральную нестабильность. Ее лечение обычно касается использования одного или больше классов дофаминергических препаратов и нейрохирургических вмешательств (в частности, глубокой стимуляции мозга в области субталамического ядра [ГСМ-СЯ]).

Помимо двигательных нарушений, типичных для БП, при данной патологии наблюдаются нейро-психиатрические изменения, серьезно влияющие на качество жизни таких пациентов, эффективность ухода за ними и течение самого заболевания. Их оценка, исследование и лечение также важны с точки зрения понимания базисной нейробиологии нейро-психиатрических изменений, возникающих в контексте неврологического заболевания. За последние годы интерес к нейропсихиатрии БП резко возрос.

В данном обзоре представлен анализ последних статей о деменции, когнитивных расстройствах, депрессии и психозе на фоне указанной патологии.

Когнитивные расстройства и деменция

Эпидемиология

В большинстве исследований сообщается о частоте деменции на фоне БП на уровне 20–30%, хотя согласно результатам последнего длительного проспективного анализа ее 8-летняя кумулятивная частота составляла около 78%.

Примерно у половины больных БП без деменции имеют место легкие когнитивные расстройства даже на ранних стадиях заболевания, а иногда даже еще до развития мнестического дефицита. Это, в частности, нарушение исполнительных (планирования и оперативной памяти), визуально-пространственных и языковых функций.

В проспективном анализе Hobson et al. обнаружили, что относительный риск деменции при БП в пять раз выше по сравнению с контролем, таким образом подтвердив результаты ранее проведенных исследований. Тесная взаимосвязь между экстрапирамидными и когнитивными расстройствами позже была продемонстрирована в другом проспективном внебольничном исследовании. У пациентов пожилого возраста с легкими проявлениями паркинсонизма, но без БП или деменции риск развития последней был выше, нежели у лиц без паркинсонических симптомов.

Корреляты и факторы риска

Раннее нарушение исполнительных функций и мнестический дефицит являются факторами риска относительно последующего развития деменции. Клинические корреляты или факторы риска деменции при БП включают пожилой возраст, повышение степени тяжести заболевания и наличие “атипичного” паркинсонизма. Психиатрическими коррелятами или факторами риска остаются психоз и депрессия.

Этиология и патофизиология

Первичным фактором риска деменции при БП является пожилой возраст, что свидетельствует о взаимосвязи между процессом старения и нейродегенерацией. Что касается патоморфологии мозга, то деменция при БП связана с диффузными подкорковыми и корковыми (подобными деменции телец Леви [ДТЛ]) патологоанатомическими изменениями. Считается, что именно нарушение нейрональных цепей, соединяющих базальные ганглии с корой, в частности, префронтальной, способствует когнитивному ухудшению при БП.

По мнению многих ученых, развитие деменции на фоне БП связано со снижением содержания ацетилхолина, а недостаточность дофамина в префронтальной коре, вероятно, касается нарушений внимания. Кроме характерных изменений в базальных ганглиях на секции, у 40% умерших пациентов с БП имеют место патолого-анатомические изменения, типичные для болезни Альцгаймера (БА); кроме того, прослеживается положительная корреляция между последними и степенью тяжести деменции при БП.

Нарушение исполнительных функций при БП связано со снижением транспорта дофамина из хвостатого ядра в префронтальную зону коры, а последние томографические исследования засвидетельствовали, что обмен данного нейромедиатора в стриатуме четко коррелирует с результатами проб на исполнительное функционирование.

Клинические проявления

В настоящее время не существует признанных диагностических критериев деменции при БП. В DSM-IV она включена в категорию “деменций вследствие других общемедицинских нарушений”, тем не менее ключевые диагностические критерии такие же, как и при БА и других дементных состояниях.

Когнитивный дефицит при БП традиционно характеризуется как “подкорковый” в отличие от “коркового” на фоне БА, для него являются типичными скорее проблемы с вспоминанием, а не запоминанием, выраженное психомоторное торможение, медленное мышление (брадифрения) и утрата мотиваций (апатия).

Существует несколько адекватно разработанных исследований эволюции когнитивных функций при БП. В одном из масштабных некогортных анализов больных без деменции в начале исследования общее годовое снижение показателей MMSE (Mini-Mental State Exam) составляло 1 балл на протяжении 8 лет. Однако при этом были обнаружены значительные вариации, а те, у кого был установлен диагноз деменции, испытывали когнитивное ухудшение, подобное по тяжести таковому у больных с БА (2,5 балла/год). С другой стороны, небольшая подгруппа испытуемых без деменции демонстрировала незначительное ухудшение, подобное показателям здоровой контрольной группы. Dujardin et al. обнаружили, что на момент постановки диагноза БП нарушения исполнительных функций и расстройства памяти были предвестниками легкого когнитивного ухудшения через 3 года. Интересно, что при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии перфузионные дефекты, связанные с последующим когнитивным дефицитом, локализовались в задних отделах коры, что подтверждает гипотезу о роли изменений в лобно-подкорковых и височно-теменных участках в возникновении когнитивных расстройств даже на ранних стадиях БП.

Связь между БП и ДТЛ

Недавно возрос интерес к потенциальной взаимосвязи между деменцией при БП и ДТЛ — синдромами, характеризующимися паркинсонизмом и деменцией. Их клинические проявления и патоморфологические изменения достаточно подобны, в то же время есть определенные различия, на основании которых можно предполагать различные механизмы указанных заболеваний. Mosimann et al. засвидетельствовали существенное ухудшение зрительного восприятия при паркинсонической деменции, особенно при галлюцинациях, что приближало ее к ДТЛ, но отличало от БА. Нейровизуализационные исследования продемонстрировали, что несмотря на уменьшение переносчиков стриарного дофамина при обоих состояниях, все же существуют регионарные различия: характерный для БП рострокаудальный (хвостатое ядро-скорлупа) градиент уплощается при ДТЛ. Вместе с тем регионарный тип атрофии коры существенно не отличается — в случае как той, так и другой патологии имеет место выраженная атрофия лобных, теменных, височных и даже затылочных долей.

В последних исследованиях было обнаружено несколько генетических локусов, вовлеченных в развитие БП. В некоторых семьях точечные мутации гена альфа-синуклеина запускают процесс развития аутосомно-доминантной БП. Если паркинсонизм, как правило, является доминирующим симптомом семейной БП, у некоторых лиц таким проявлением становится деменция, у них обнаруживается массивная атрофия коры, патологоанатомически подобная таковой при ДТЛ. Следовательно, хотя бы в некоторых случаях оба состояния генетически тесно взаимосвязаны. Существует интересная закономерность — мутации, удвоение или утроение гена альфа-синуклеина приводят к повышенной экспрессии последнего с соответствующим усугублением тяжести болезни в смысле более раннего начала и развития деменции и других нейро-психиатрических проявлений.

Что касается семейной ассоциации между БП и БА, такая закономерность не прослеживается, на основе чего можно предполагать, что не существует значительной генетической общности относительно их причин. Генетические основы деменции при БП и взаимосвязь между БП и ДТЛ остаются неизвестными.

Отличия деменции при БП от ДТЛ и БА остаются очень важными. Существующие диагностические критерии ДТЛ требуют, чтобы деменция и психоз присутствовали на момент появления двигательных нарушений, тогда как они обычно не обнаруживаются в начале БП. Помимо различных мнестических профилей при БА и БП, речевой дефицит менее выражен, а нарушение исполнительных функций — более заметно при деменции на фоне первой, чем на ранних стадиях второй. В таблице 1 сравниваются клинические признаки деменции при БП, ДТЛ и БА.

Таблица 1. Признаки деменции при БП, ДТЛ и БА

Деменция при БП подобна таковой при БА, однако при данных расстройствах имеется много других психиатрических нарушений, включая психоз, нарушения сна и процессы возбуждения. Такие вторичные осложнения возникают, как правило, при умеренно тяжелых стадиях деменции при БП, за исключением случаев наслоенного делирия.

Легкий когнитивный дефицит при БП

Когнитивные нарушения имеются даже при отсутствии деменции и на ранних стадиях БП. Обычно в литературе сообщается о расстройствах исполнительных, визуально-пространственных и мнестических функций, вероятно, по причине нарушений на уровне лобно-подкорковых трактов. Несколько последних исследований расширили наше понимание в данной сфере. В первом из них оценивались когнитивные функции в рандомизированной когорте со средней продолжительностью БП до 2 лет. Foltynie et al. сообщают о когнитивных расстройствах у 36% таких пациентов, а кроме того, о дифференцированном когнитивном профиле уже на ранних стадиях заболевания: в одной подгруппе наблюдалась амнезия, во второй — фронто-стриарные нарушения, в третьей — глобальный когнитивный дефицит. Это согласуется с результатами исследований с вовлечением структурной и функциональной нейровизуализации, что подтверждает атрофию лобной доли коры и гиппокампа у пациентов с БП без деменции.

Изучение скорости информационной обработки (оценка брадифрении) при БП осложнено двигательными и высокоспециализированными требованиями таких исследований. Используя такой параметр, как время визуального осмотра, при БП обнаруживалось когнитивное торможение, согласующееся с данными других ученых. Никакой реакции на леводопу при этом не наблюдалось, что позволяет думать о вовлечении других нейрохимических систем, например, холинергической. Данная гипотеза подтверждается улучшением параметров времени реагирования после терапии ривастигмином.

Как и при деменции на фоне БП, последняя сопровождается нарушениями основных перцептивных и семантико-зрительных процессов уже на ранних стадиях. Кроме того, последние исследования демонстрируют у таких пациентов недостаточность расшифровки эмоциональных раздражителей, плавности речи и других исполнительных субкомпонентов. Дифференцированная роль лобно-подкорковых и гипокампальных нарушений при раннем когнитивном дефиците на фоне БП была недавно продемонстрирована в одном исследовании в Финляндии. При помощи магнитно-резонансной томографии его авторы обнаружили взаимосвязь между атрофией гипокампа и нарушениями памяти, атрофией префронтальной области и нарушениями внимания у больных с БП без деменции, не пролучающих специфического лечения.

Нейро-психиатрические осложнения ГСМ-СЯ при БП

Нейрохирургическое лечение БП часто осложняется нейро-психиатрическими симптомами. В обзоре Burn and Troster есть информация о том, что депрессия, гипомания и апатия встречаются достаточно часто после ГСМ-СЯ. В 3-летнем наблюдательном исследовании среди 77 пациентов с БП после операции у значительного числа больных наблюдались выраженные психопатологические изменения: один случай депрессии, требовавший госпитализации; четыре суицидальные попытки и один реализованный суицид; гипомания на протяжении первых 3 месяцев после операции у пяти пациентов; импульсивное агрессивное поведение у двоих, психоз — у четырех больных.

Несмотря на то, что имеются определенные данные о когнитивных нарушениях после ГСМ-СЯ, результаты таких исследований сложно интерпретировать по причине методологических ограничений. Наиболее постоянной находкой здесь остается нарушение плавности речи. Несмотря на единичные сообщения о нарушении внимания, речи и памяти, в целом долгосрочные исследования не подтверждают наличия изменений в глобальных когнитивных процессах через 1 и 3 года после операции, на основе чего можно предполагать, что влияние ГСМ-СЯ на познавательные функции скорее всего ограничено. Вместе с тем данные симптомы могут встречаться у некоторых пациентов, что требует внесения определенных изменений в схемы лечения.

Лечение

Помимо морфологических дефектов, связанных с деменцией на фоне БП, в патофизиологию когнитивных расстройств при данном заболевании вовлечены нейрохимические нарушения, в частности, дофаминергический и холинергический дефицит. Хотя и существуют некоторые доказательства, что применение леводопы в определенной степени улучшает когнитивные функции, такие результаты непостоянны, а сама проблема остается достаточно сложной. Эффект такого рода терапии зависит от выбора адекватных методов контроля, длительности заболевания как такового и наличия моторных флуктуаций. В одном двойном слепом исследовании агонисты дофаминовых рецепторов прамипексол и перголид не улучшали познавательные процессы у больных с БП без деменции.

С другой стороны, достаточное количество литературных данных подтверждает гипотезу, что холинергические средства могут как улучшать когнитивные функции, так и стабилизировать галлюцинации. Emre et al. сообщают о большом многоцентровом сравнении антихолинестеразного средства ривастигмина в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролированном исследовании больных с паркинсонической деменцией. Пациенты, принимавшие его, лучше реагировали с точки зрения двух первичных (Когнитивной подшкалы Шкалы оценки болезни Альцгаймера и Шкалы общей клинической оценки изменений), а также вторичных прогностических параметров (согласно Нейро-психиатрическому опроснику, показателям активности повседневной жизни, исполнительных функций и MMSE), хотя данная разность и была умеренной. В группе ривастигмина больше больных (17%) выбыли из исследования вследствие побочных эффектов по сравнению с группой плацебо (8%), чаще всего по причине тошноты. Объективная оценка паркинсонизма не отличалась между двумя группами, субъективное усугубление тремора чаще наблюдалось в группе ривастигмина (1,7%), чем плацебо.

В литературе сообщалось о двух небольших, плацебо-контролированных исследованиях донепезила и его роли в улучшении общих когнитивных функций при деменции на фоне БП. В большинстве исследований данного класса препаратов редко сообщается об усугублении симптомов паркинсонизма, вместе с тем их резкая отмена может привести к выраженному ухудшению когнитивных и поведенческих паттернов.

В одном из последних перекрестных исследований впервые сообщалось о взаимосвязи между повышенным уровнем гомоцистеина и депрессией и когнитивными нарушениями при БП. Хотя существует много объяснений таких изменений, их невозможно трактовать как случайность, и поэтому снижение уровня гомоцистеина в организме, вероятно, может предотвращать паркинсонические эмоционально-когнитивные наслоения. Кроме фармакотерапии, положительный эффект также может принести тренировка когнитивных функций. В одном из первых исследований, где оценивалось их влияние при БП, Sinforiani et al. было включено 20 больных с БП с легким когнитивным дефицитом в 6-недельную программу, состоящую из 12 одночасовых занятий, основанных на специальных компьютерных тренировочных программах. По окончании 12-недельной программы улучшение отмечалось относительно 3 из 10 нейро-психологических тестов, оно оставалось стабильным на протяжении следующих 6 месяцев. Несмотря на интересные результаты данного исследования, их сложно интерпретировать из-за отсутствия контрольной группы.

Образование пациента и тех, кто ухаживает за ним, важно в комплексном лечении паркинсонической деменции. Распространенным стереотипом является то, что развитие когнитивных нарушений при БП указывает на диагноз БА, а поэтому важно объяснить заинтересованным лицам различия между двумя нозологиями и предложить адекватные стратегии психотерапевтической компенсации.

Клинические рекомендации

В результате высокой кумулятивной частоты когнитивного дефицита и деменции при БП таких больных следует тщательно расспросить обо всех проблемах такого типа, включая нарушения памяти, внимания, исполнительные и визуально-пространственные расстройства. Нарушение исполнительных функций обычно проявляется в виде сниженной способности планировать и реализовывать задачи умеренной сложности, например, оплату коммунальных счетов или подведение банковского баланса.

Кроме формального клинического интервью, пациент должен регулярно проходить скрининг когнитивных функций, хотя не существует проб, разработанных специально для БП. Широко применяется MMSE, хотя он недостаточно чувствителен при ранних проявлениях патологии. Чаще всего используются следующие методики: 1) Дополненная версия Теста вербальной учебы Гопкинса (HVLT-R) (оценка возможностей вербальной памяти и вспоминания, занимает около 15 минут); 2) Тест на рисование часов (простой и чувствительный способ оценки визуально-пространственных способностей, хотя иногда его и сложно интерпретировать по причине искажения почерка вследствие паркинсонической микрографии и тремора); 3) любой простой тест на оценку исполнительного функционирования, например, проба на ручное упорядочение Лурия или тесты типа “делать/не делать”.

Различать паркинсоническую деменцию, ДТЛ и БА очень важно, поскольку их клиническое течение и лечение достаточно различны. Что же касается терапии, то клинические исследования засвидетельствовали, что антихолинестеразные агенты хорошо переносятся и имеют легкое положительное влияние на познавательные функции при деменции на фоне БП.

Депрессия, тревожность и апатия

Эпидемиология

По результатам последних исследований частота большой депрессии при БП составляет 5–10%, а депрессии в целом (включая малую и субсиндромную депрессию) — до 50%. Хотя данное состояние при БП наблюдается достаточно часто, исследований частоты биполярного расстройства в данной подгруппе пациентов проведено довольно мало.

Депрессия при БП ассоциируется со снижением активности когнитивных процессов и качества жизни. Недавно Leentjens выполнил обзор новых данных и концептуальных проблем в данной сфере. По результатам проспективного 11-летнего исследования Hughes et al. сообщается, что депрессия и деменция, а не двигательные симптомы, связаны с повышенной смертностью при БП. После изучения 114 больных-паркинсоников Weintraub et al. сделали вывод, что, помимо психоза, возраста, давности заболевания, апатии, бессонницы и двигательных нарушений, именно депрессия и когнитивные изменения связаны со снижением функциональных способностей больного. Nuti et al. сообщают о наличии депрессии у 21% и дистимии — у 19% (по DSM-IV) в выборке из 90 пациентов с БП. Данные показатели в целом соответствуют результатам некоторых ранних исследований, хоть и несколько больше по сравнению с внебольничными выборками больных. Более того, вышеупомянутые авторы диагностировали генерализованное тревожное расстройство у 11%, а паническое расстройство — у 30% испытуемых. Коморбидные тревожность и аффективное расстройство наблюдались у 19% больных. В целом большая депрессия и паническое расстройство достоверно чаще наблюдались при БП по сравнению с контрольной группой. Только 13% больных паркинсонизмом не соответствовали ни одной из диагностических категорий DSM-IV.

Lauterbach et al. при помощи полуструктурированных интервью проанализировали анамнез на предмет соответствия диагностическим критериям DSM-III у 28 больных с БП и 28 — с дистонией, подобранных из специализированных центров двигательных расстройств. По сравнению с группой пациентов с дистонией у больных БП чаще наблюдался первичный (то есть перед постановкой неврологического диагноза) диагноз простой фобии и вторичный — атипичной депрессии (то есть более ограниченной, пароксизмальной и рецидивирующей, чем большая депрессия).

Корреляты и факторы риска

Некоторые исследования подтверждают, что депрессия при БП ассоциируется с женским полом, анамнестическими данными о депрессии, ранним (до 55 лет) началом БП, преимущественно правосторонними двигательными симптомами и “атипичным” (например сосудистым) паркинсонизмом. Что касается психиатрических симптомов, то паркинсоническая депрессия сопровождается когнитивным дефицитом, психозом и бессонницей. Большинство таких больных также соответствует критериям тревожного расстройства. Нарушения исполнительных функций (например, трудности в планировании и выполнении сложных задач), связанные с паркинсонической депрессией, могут возникать в результате сочетанного влияния собственно депрессии и БП.

Этиология и патофизиология

При постановке диагноза БП у некоторых пациентов развивается депрессия, другие испытывают эмоциональные расстройства в процессе переадаптации. В целом же, по всей вероятности, паркинсоническая депрессия является результатом комплексного взаимодействия психологических и нейробиологических факторов. Интересные данные, позволяющие предполагать биологическую основу депрессии при БП, происходят из исследований, изучавших взаимосвязь между наличием данного эмоционального сдвига в анамнезе и последующим развитием БП.

С физиологической точки зрения высокая частота паркинсонической депрессии объясняется дисфункцией на уровне: 1) подкорковых ядер и лобных долей; 2) стриарно-таламо-лобных нейрональных цепей; 3) моноаминовых и индоламиновых систем (дофамин, серотонин, норадреналин и ацетилхолин) ствола головного мозга. Исследования с применением нейровизуализационных методов свидетельствуют об одновременном снижении метаболизма в лобной коре и хвостатом ядре при депрессии на фоне БП, поэтому можно думать о нарушении на уровне путей, связывающих перечисленные зоны. Что касается нейротрансмиттеров, то при паркинсонической депрессии отмечалась непропорциональная гибель дофаминовых нейронов в зоне вентральной покрышки. Нарушения серотонинового обмена подтверждаются взаимосвязью между депрессией на фоне БП и сдвигами концентрации и функционального полиморфизма серотониновых переносчиков в дорзальных участках среднего мозга, а также концентрации серотонинового метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости.

Клинические проявления

Оценка паркинсонической депрессии достаточно сложна, главным образом из-за того, что ее симптомы перекликаются с основными признаками БП (например, бессонница, психомоторное торможение, трудности в концентрации внимания и общая слабость), однако тщательный сбор анамнеза может помочь в определении того, начались ли данные симптомы или ухудшились с появлением других ключевых депрессивных признаков. Внешне пациент-паркинсоник без депрессии может выглядеть так же, как и субъект с тяжелой депрессией (брадикинезия, маскообразное выражение лица). Также данные признаки могут варьировать и быть связанными с осложнениями продолжительного лечения леводопой, в частности в периоды “выключения”. В таблице 2 представлен феноменологический обзор паркинсонической депрессии.

Таблица 2. Клинические признаки паркинсонической депрессии

Лечение

Приблизительно 20–25% больных с БП принимают антидепрессанты, чаще всего селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Результаты многочисленных открытых исследований данного класса лекарств и более новых препаратов при этом заболевании подтверждают их положительный эффект. Хотя существуют определенные предостережения, основанные на единичных сообщениях, что СИОЗС могут ухудшать течение паркинсонизма, накапливающийся клинический опыт позволяет думать, что большинство пациентов хорошо переносит такое лечение.

В литературе опубликованы результаты только трех плацебо-контролированных исследований антидепрессантов при депрессии на фоне БП. Оказалось, что нортриптилин по своим эффектам превосходит плацебо, хотя трициклические антидепрессанты в целом могут вызывать ортостатическую гипотензию, запоры и когнитивные нарушения, сопровождающие БП. Два плацебо-контролированных исследования СИОЗС были методологически недостаточно разработанными и дали отрицательные результаты.

Что касается противопаркинсонических средств, то, по мнению исследователей, леводопа существенно не влияет на настроение. Предшествующие исследования свидетельствуют, что назначенные при БП агонисты дофамина и селективный ингибитор моноаминоксидазы В селегилин в низких дозах имеют антидепрессивные свойства. Настороженность относительно того, что комбинация селегилина и СИОЗС приведет к развитию серотонинового синдрома, в известной степени снивелирована клиническим опытом.

Серийная транскраниальная магнитостимуляция (ТКМС) по эффекту приближается к флуоксетину при лечении депрессии на фоне БП. Как было засвидетельствовано в одном исследовании, после курса электросудорожной терапии (ЭСТ) ТКМС может приводить даже к определенному улучшению двигательных функций. В отличие от ЭСТ, существуют определенные доказательства, что ТКМС даже стабилизирует когнитивные функции. Собственно же ЭСТ эффективна при тяжелой паркинсонической депрессии и, вероятно, также улучшает течение паркинсонизма. Роль психотерапии в данном ракурсе остается непонятной, хотя по практическому опыту многие больные с БП отдают ей преимущество, не реагируют на фармакотерапию и не хотят принимать дополнительные специфические препараты, поэтому адекватным практическим выбором здесь могут стать познавательно-поведенческая и проблемно-ориентированная психотерапия. Благодаря тому, что депрессивные симптомы на фоне БП часто не тяжелые и могут быть преходящими, тщательное наблюдение имеет основания быть рациональной стратегией при условии регулярного посещения врача пациентом.

Распространенными при БП являются половые проблемы. В одном из исследований по оценке последних у соответствующей категории больных отмечались незначительные положительные эффекты ГСМ, особенно у больных в возрасте до 60 лет. Недостаточность тестостерона является частой причиной половых нарушений на фоне БП и также ассоциируется с апатией и расстройствами исполнительных функций. Поэтому заместительная терапия указанным гормоном, уже оценивавшаяся в предшествующих исследованиях, может благоприятно влиять на познавательные процессы, половую функцию, общее самочувствие и, вероятно, потенциально уменьшает симптомы апатии.

Клинические рекомендации

Больные с БП должны регулярно проходить обследование на предмет депрессии с применением относительно короткого Реестра депрессии Бека. Согласно результатам открытых исследований психофармакологическую терапию следует начинать с СИОЗС в дозах, рекомендованных для пожилых пациентов, однако при сохранении симптомов и при условии переносимости лечения их нужно повышать до максимальных рекомендованных. Другими возможными антидепрессантами первой линии (или адъювантными) являются венлафаксин, митразапин и бупропион, второй линии — трициклические антидепрессанты (например нортриптилин). Несмотря на положительные результаты предыдущих исследований, еще не время рекомендовать агонисты дофаминовых рецепторов для купирования паркинсонической депрессии. Значительный процент больных не переносит, не реагирует или не желает принимать антидепрессанты, поэтому важно уметь своевременно использовать немедикаментозные методы лечения депрессии при БП.

Психоз и другие нейро-психиатрические симптомы

Эпидемиология

Психоз (чаще всего в виде зрительных галлюцинаций) встречается не менее чем у 10% нелечившихся больных с БП, однако галлюцинации или бред наблюдаются у 15–40% принимающих противопаркинсонические средства. Персистирующие психотические симптомы связаны с усугублением функциональных нарушений, нагрузкой на лиц, обеспечивающих уход, и повышением частоты госпитализаций и показателей смертности.

Психоз гораздо более распространен при паркинсонической деменции, ему способствуют такие неспецифические факторы, как интеркуррентные инфекции, делирий, терапия дофаминергическими средствами.

Marsh et al. проанализировали психиатрические коморбидности на синдромном уровне среди 116 пациентов с БП, применяя полуструктурированный клинический опросник для DSM-IV. У двадцати пяти (22%) испытуемых был психоз. Среди них 11 страдали только психозом, у остальных 14 пациентов имели место как минимум одно коморбидное состояние типа депрессии (71%), тревожного расстройства (21%), апатического синдрома (14%) и делирия (14%). При настолько высоких уровнях коморбидности и потенциально отрицательном влиянии психоза на аффект авторы пришли к выводу, что при наличии психоза необходимо быстро провести обследование пациента на предмет депрессии, и наоборот. Исследование личностных изменений при БП подтвердило ранее сделанные выводы, что при данном заболевании уменьшается интерес к новизне и усиливается желание избегать воздействия вредных факторов; это, вероятно, ассоциируется с недостаточной дофаминовой трансмиссией в мезолимбической системе левого полушария и высокими потерями дофамина в стриатуме.

Корреляты и факторы риска

Коррелятами паркинсонического психоза являются применение противопаркинсонических препаратов, пожилой возраст, выраженный когнитивный дефицит и тяжелое течение болезни, а также продолжительность последней, коморбидные депрессия или тревожность, зрительные расстройства и полипрагмазия.

Этиология и патофизиология

Действие дофаминергических средств рассматривается как главная причина психоза при БП. Есть утверждение, что одни лекарства несколько лучше других, однако опыт их сравнения в данном смысле очень незначительный. Поскольку паркинсонический психоз четко не коррелирует с длительностью приема и дозирования противопаркинсонических препаратов, он, вероятно, является следствием комплексных взаимодействий между медикаментозными влияниями, патофизиологическими процессами при БП и коморбидными состояниями типа когнитивных или зрительных расстройств.

Ассоциации между психозом, когнитивным дефицитом и эмоциональными нарушениями позволяют предполагать массивное поражение головного мозга с вовлечением различных нейротрансмиттерных систем и нейрональных цепей. Например, есть данные о роли холинергической недостаточности и дисбалансе между серотонином и дофамином в развитии психоза на фоне БП.

Клинические проявления

Синдромы психоза в целом можно свести к двум феноменологическим группам. Первая из них касается только зрительных иллюзий и галлюцинаций, хотя иногда могут наблюдаться и слуховые, а также некоторые другие. Они преимущественно имеют вид животных или человеческих фигур и остаются стереотипными для каждого пациента. Такие больные обычно способны до определенного предела контролировать подобные феномены, не считают их вредными для себя и часто не требуют лечения (“доброкачественный галлюциноз”). Вторая группа касается сложных психотических симптомов, как правило, галлюцинаций и бреда преследования в контексте деменции. Такие больные не способны вникнуть в содержание собственных галлюцинаций, у них можно выявить нарушение поведения — данные состояния требуют терапии. Психоз на ранних стадиях БП дает основания заподозрить ДТЛ.

Лечение

Лечение паркинсонического психоза — это вызов для врача, поскольку улучшение двигательных функций с помощью дофаминергических средств обычно ухудшает его течение, а использование нейролептиков усугубляет симптоматику паркинсонизма. Следует исключить делирий, все непринципиальные препараты, способствующие психическим нарушениям, следует отменить. На основе клинического опыта следует прекращать прием препаратов в таком порядке: холинолитики, селегилин, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы катехол-О-метилтрасферазы; в конце следует рассмотреть целесообразность снижения доз леводопы.

Результаты последних исследований дают основания полагать, что психоз при БП является скорее всего “эндогенным” и связан не только с лечением дофаминергическими препаратами. В выборке из 422 больных пациенты из группы галлюцинирующих (n = 90) получали дозы леводопы, сопоставимые с дозами для больных без галлюцинаций. Более того, дополнение стандартной терапии другими дофаминергическими или холинолитическими лекарствами не ассоциировалось со зрительными галлюцинациями. Это имеет клиническое значение и разные авторы предлагают лечение нейролептиками, а не снижение доз противопаркинсонических средств во время терапии таких состояний.

Больные с БП, как правило, не переносят классических антипсихотиков, именно поэтому такой большой интерес к атипичным препаратам данного класса. Как и в случае с ДТЛ, при БП, в частности, осложненной деменцией, у таких пациентов могут наблюдаться различные типы реакций даже на селективные нейролептики. В исследованиях оланзапина и рисперидона сообщалось о недопустимом риске усугубления двигательной симптоматики.

В простом слепом рандомизированном исследовании 45 больных БП с медикаментозным психозом кветиапин в средней дозе 91 ± 47 мг после 12 недель применения был так же эффективен и хорошо переносился, как и клозапин в дозе 26 ± 12 мг, по результатам Короткой оценочной психиатрической шкалы, что подтверждает выводы предыдущих открытых исследований. К сожалению, в литературе пока не было сообщений о плацебо-контролированных исследованиях кветиапина при БП. Есть информация о существовании риска побочных двигательных эффектов при назначении данного средства дементным больным.

Предварительные данные о новом частичном D2-агонисте арипипразоле при БП не обнадеживающие. Только в двух из восьми больных, пролеченных данным препаратом, отмечалось полное купирование симптоматики, остальные должны были прекратить его использование в интервале до 40 дней, в частности два пациента — в результате усугубления двигательных нарушений. В другом единичном сообщении сказано о том, что арипипразол вызывал выраженное ухудшение двигательных функций без купирования симптоматики психоза.

Уже завершено двойное слепое, плацебо-контролированное исследование сорока шести больных, в котором подтверждена эффективность низких доз клозапина (не более 50 мг/сут.) при психозе на фоне БП. При этом не отмечалось ухудшения двигательных функций. Интересным моментом данного исследования было то, что после системной отмены клозапина из-за полного исчезновения психотических явлений у 3/4 пациентов наблюдался рецидив последних. То есть, начав терапию нейролептиками, их необходимо использовать постоянно, во избежание “рикошетного психоза”. Fernandez et al. попробовали отменить кветиапин или клозапин у стабильных пациентов с БП без симптоматики психоза, однако у которых психоз имел место ранее. Данное исследование было прекращено, поскольку возник психотический рецидив у пяти из первых шести больных, причем в трех случаях тяжелее имеющегося в анамнезе.

Поскольку атипичные нейролептики, кроме клозапина, не имеют доказанного эффекта при психозе и могут ухудшать двигательные нарушения при БП, необходимо разрабатывать другие направления фармакотерапии. Есть сообщения, что антихолинестеразные средства, не ухудшающие двигательные паркинсонические симптомы, демонстрируют определенное положительное влияние на зрительные галлюцинации при БП. Однако контролированного исследования данного класса препаратов при паркинсоническом психозе еще не было. Серотонин, вероятно, также причастен к возникновению галлюцинаций при данном заболевании, и Voon and Lang сообщают об улучшении как симптомов депрессии, так и ослаблении психоза на фоне БП при применении некоторых специфических антидепрессантов.

Клинические рекомендации

Скрининг на предмет психоза при БП можно провести достаточно быстро в контексте рутинного клинического обследования путем выяснения наличия перцептивных изменений, особенно зрительных. Легким и доступным инструментом для этого является Шкала оценки психоза на фоне БП. Применение атипичных антипсихотиков следует начинать только тогда, когда симптомы являются проблемными для больного, исключены острые общемедицинские состояния и проведен тщательный обзор используемых противопаркинсонических средств. На основе открытых исследований и клинического опыта кветиапин остается препаратом первого выбора (стартовая доза — 12,5–25 мг/сут.; средняя поддерживающая доза — около 75 мг/сут.), а клозапин резервируется для тех, кто не переносит первый препарат. Контроль ухудшения явлений паркинсонизма важен при повышении дозы нейролептика. Антихолинестеразные препараты, вероятно, имеют антипсихотические эффекты при БП, но лучше они проявятся у больных с психозом в сочетании с когнитивными нарушениями.

Выводы

При БП распространены различные аффективные, когнитивные и психотические расстройства. Их этиология достаточно сложна и включает нейрофизиологические изменения при данном заболевании, действие противопаркинсонических лекарств и психологические реакции на осознание страдания от хронической и инвалидизирующей болезни. Несмотря на все больше понимания того, что психиатрические синдромы являются ключевыми для БП и влияют на повседневные функции, качество жизни и нагрузку на лиц, обеспечивающих уход, существует много проблем относительно оптимальных терапевтических стратегий при таких расстройствах.

Последние клинические и нейровизуализационные исследования дают основания полагать, что на ранних стадиях БП, кроме подкорково-фронтальных, происходят изменения и в височных и теменных долях больших полушарий. Частота и характеристики депрессии, тревожности и галлюцинаций при этом достаточно изучены и лишний раз подчеркивают их коморбидность с БП. В первом большом, плацебо-контролированном исследовании ривастигмина при паркинсонической деменции данный препарат улучшал когнитивные процессы, повседневные функции и психиатрические симптомы без усугубления признаков паркинсонизма. Вместе с тем ощутимо не хватает научных доказательств относительно контролируемой терапии других психиатрических симптомов БП; это же касается и необходимости адекватных и хорошо разработанных клинических исследований депрессии и тревожности. Статьи, обзор которых мы провели, позволяют глубже понять нейробиологический субстрат заболевания и представляют новую информацию относительно оценки и лечения деменции и других нейро-психиатрических синдромов БП.

Литература

1. Adler CH. Nonmotor complications in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20 Suppl 11:S23-9.
2. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006 Mar;5(3):235-45.
3. Chou KL, Fernandez HH. Combating psychosis in Parkinson’s disease patients: the use of antipsychotic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2006 Apr;15(4):339-49.
4. Ehrt U, Aarsland D. Psychiatric aspects of Parkinson’s disease. Curr Opin Psychiatry. 2005 May;18(3):335-41.
5. Hanagasi HA, Emre M. Treatment of behavioural symptoms and dementia in Parkinson’s disease. Fundam Clin Pharmacol. 2005 Apr;19(2):133-46.
6. Ishihara L, Brayne C. A systematic review of depression and mental illness preceding Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand. 2006 Apr;113(4):211-20.
7. Lauterbach EC. The neuropsychiatry of Parkinson’s disease. Minerva Med. 2005 Jun;96(3):155-73.
8. Lauterbach EC. The neuropsychiatry of Parkinson’s disease and related disorders. Psychiatr Clin North Am. 2004 Dec;27(4):801-25.
9. Maidment I, Fox C, Boustani M. Cholinesterase inhibitors for Parkinson’s disease dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD004747.
10. Mentis MJ, Delalot D. Depression in Parkinson’s disease. Adv Neurol. 2005;96:26-41.
11. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006 Apr 11;66(7):996-1002.
12. Rippon GA, Marder KS. Dementia in Parkinson’s disease. Adv Neurol. 2005;96:95-113.
13. Thanvi BR, Lo TC, Harsh DP. Psychosis in Parkinson’s disease. Postgrad Med J. 2005 Oct; 81(960):644-6.
14. Voon V, Moro E, Saint-Cyr JA et al. Psychiatric symptoms following surgery for Parkinson’s disease with an emphasis on subthalamic stimulation. Adv Neurol. 2005;96:130-47.
15. Weintraub D, Stern MB. Psychiatric complications in Parkinson disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2005 Oct;13(10):844-51.