КОНСУЛЬТАНТ

ПСИХІАТРИЧНІ ПРОЯВИ ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА

Розширений огляд

Ю.О.Матвієнко
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології

Вступ

Серед нейро-дегенеративних захворювань хвороба Паркінсона (ХП) займає друге місце у світі за поширеністю. Так, наприклад, у США на неї страждають понад 1,5 млн. громадян і 50 тисяч нових випадків діагностують щорічно. Хоча перші випадки цієї хвороби виявляються вже в ранньому дорослому віці, піковий вік її початку становить 55–66 років, а старший вік залишається одним із головних факторів ризику. Стрижнем патоморфологічних змін при ХП є загибель пігментованих нейронів середнього мозку (дофамінергічних нейронів компактної частини чорної речовини), а найпоширенішими клінічними проявами залишаються моторні, що включають тремор спокою, брадикінезію, м’язову ригідність і постуральну нестабільність. Її лікування зазвичай стосується використання одного чи більше класів дофамінергічних препаратів та нейрохірургічних втручань (зокрема, глибокої стимуляції мозку в ділянці субталамічного ядра [ГСМ-СЯ]).

Окрім моторних симптомів, типових для ХП, при ній спостерігають нейро-психіатричні зміни, що мають серйозний вплив на якість життя таких пацієнтів, ефективність догляду за ними і перебіг самого захворювання. Їх оцінка, дослідження і лікування також важливі в сенсі забезпечення розуміння базисної нейробіології нейро-психіатричних змін, котрі виникають у контексті неврологічного захворювання. За останні роки різко підвищився інтерес до нейропсихіатрії ХП.

У цьому огляді представлено аналіз останніх статей про деменцію, когнітивні розлади, депресію та психоз на фоні даної патології.

Когнітивні розлади та деменція

Епідеміологія

Більшість досліджень повідомляють про поширеність деменції на фоні ХП на рівні 20–30%, хоча згідно з результатами останнього довготермінового проспективного аналізу її 8-річна кумулятивна частота становила близько 78%.

Приблизно половина хворих на ХП без деменції мають легкі когнітивні розлади навіть на ранніх стадіях захворювання, а інколи навіть перед розвитком мнестичного дефіциту. Це, зокрема, порушення виконавчих (планування та оперативної пам’яті), візуально-просторових та мовних функцій.

У проспективному аналізі Hobson et al. виявили, що відносний ризик розвитку деменції при ХП в п’ять разів вищий порівняно з контролем, таким чином підтвердивши результати проведених раніше досліджень. Тісний взаємозв’язок між екстрапірамідними і когнітивними розладами пізніше був продемонстрований в іншому проспективному позалікарняному дослідженні. Особи похилого віку з легкими проявами паркінсонізму, але без ХП чи деменції, мали вищий ризик розвитку останньої порівняно з особами без паркінсонічних симптомів.

Кореляти і фактори ризику

Раннє порушення виконавчих функцій і мнестичний дефіцит є факторами ризику щодо подальшого розвитку деменції. Клінічні кореляти чи фактори ризику деменції при ХП включають похилий вік, підвищення ступеня тяжкості захворювання і наявність “атипового” паркінсонізму. Психіатричними корелятами чи факторами ризику залишаються психоз і депресія.

Етіологія і патофізіологія

Первинним фактором ризику деменції при ХП є похилий вік, що свідчить про зв’язок між процесом старіння і нейродегенерацією. Що стосується патоморфології мозку, то деменція при ХП пов’язана з дифузними підкірковими і кірковими (подібними до деменції тілець Леві [ДТЛ]) патологоанатомічними змінами. Вважають, що саме порушення нейрональних ланцюгів, які сполучають базальні ганглії з корою, зокрема, префронтальною, сприяють когнітивному погіршенню при ХП.

На думку багатьох учених, розвиток деменції на фоні ХП асоційований із зниженням вмісту ацетилхоліну, а недостатність дофаміну у префронтальній корі, імовірно, стосуються розладів уваги. Окрім характерних змін у базальних гангліях на секції, до 40% померлих пацієнтів із ХП мають патолого-анатомічні зміни, типові для хвороби Альцгаймера (ХА), крім того, виявлена позитивна кореляція між останніми і ступенем важкості деменції при ХП.

Порушення виконавчих функцій при ХП пов’язане зі зниженням потоку дофаміну від хвостатого ядра до префронтальної кори, а останні томографічні дослідження засвідчили, що обмін цього нейромедіатора у стріатумі чітко корелює з результатами тестів на виконавче функціонування.

Клінічні прояви

Сьогодні не існує визнаних діагностичних критеріїв деменції при ХП. У DSM-IV вона включена в категорію “деменцій унаслідок інших загально-медичних розладів”, але стрижневі діагностичні критерії такі самі, як і при ХА й інших дементних станах.

Когнітивний дефіцит при ХП традиційно характеризують як “підкірковий”, на відміну від “кіркового” на фоні ХА, і для нього є типовими скоріше проблеми із згадуванням, а не запам’ятовуванням, виражене психомоторне сповільнення, повільне мислення (брадифренія) і втрата мотивацій (апатія).

Є кілька адекватно розроблених досліджень еволюції когнітивних функцій при ХП. В одному з масштабних некогортних аналізів хворих без деменції на початку дослідження загальне річне зниження показників MMSE (Mini-Mental State Exam) становило 1 бал протягом 8 років. Однак при цьому виявлено значні варіації, а ті, в кого діагностували деменцію, зазнавали когнітивного погіршення на рівні, близькому до хворих із ХА (2,5 бала/рік). З іншого боку, невелика підгрупа досліджуваних без деменції демонструвала незначне погіршення, подібне до показників здорової контрольної групи. Dujardin et al. виявили, що на момент постановки діагнозу ХП дисфункції виконавчих функцій і розлади пам’яті були передвісниками легкого когнітивного погіршення за 3 роки. Цікаво, що при проведенні однофотонної емісійної комп’ютерної томографії перфузійні дефекти, асоційовані з подальшим когнітивним дефіцитом, локалізувалися в задньо-кіркових відділах, що підтверджує гіпотезу щодо ролі змін у лобно-підкіркових і скронево-тім’яних ділянках у когнітивних розладах навіть на ранніх стадіях ХП.

Зв’язок між ХП і ДТЛ

Недавно зріс інтерес до потенційних зв’язків між деменцією при ХП і ДТЛ — синдромами, які характеризуються паркінсонізмом і деменцією. Їх клінічні прояви і патоморфологічні зміни дуже близькі, водночас є певні різниці, на основі яких можна думати про різні механізми цих захворювань. Mosimann et al. засвідчили суттєве погіршення зорового сприйняття при паркінсонічній деменції, особливо при галюцинаціях, що наближало її до ДТЛ, але відрізняло від ХА. Нейровізуалізаційні дослідження продемонстрували, що хоча при обох станах наявне зменшення переносників стріарного дофаміну, є регіонарні різниці: характерний для ХП рострокаудальний (хвостате ядро-шкаралупа) градієнт сплощується при ДТЛ. Разом з тим регіонарний тип атрофії кори суттєво не відрізняється між двома станами — при обох наявна масивна атрофія лобових, тім’яних, скроневих і навіть потиличних часток.

В останніх дослідженнях виявлено кілька генетичних локусів, залучених у розвиток ХП. У деяких сім’ях точкові мутації гена альфа-синуклеїну дають поштовх розвитку автосомно-домінантної ХП. Якщо паркінсонізм є зазвичай домінуючим проявом сімейної ХП, у деяких осіб таким проявом стає деменція, у них виявляють масивну атрофію кори, патолого-анатомічно близьку до ДТЛ. Отже, хоча б у деяких випадках ці два стани генетично тісно пов’язані. Існує цікава закономірність — мутації, подвоєння чи потроєння гена альфа-синуклеїну призводять до підвищеної експресії останнього з відповідними погіршенням ступеня важкості хвороби в сенсі більш раннього початку та розвитку деменції й інших нейро-психіатричних проявів.

Навпаки, не спостерігають сімейної асоціації між ХП і ХА, на основі чого можна думати, що не існує значної генетичної спільності щодо їх причин. Генетичний базис деменції при ХП і зв’язок між ХП і ДТЛ залишаються невідомими.

Відрізнення деменції при ХП від ДТЛ і ХА залишається дуже важливим. Існуючі діагностичні критерії ДТЛ вимагають, щоб деменція та психоз були наявні на момент початку моторних симптомів, тоді як вони зазвичай не виявляються на початку ХП. Окрім різних мнестичних профілів при ХА і ХП, мовний дефіцит менш, а порушення виконавчих функцій — більш виражені при деменції на фоні першої, ніж на ранніх стадіях другої. У таблиці 1 порівняно клінічні риси деменції при ХП, ДТЛ і ХА.

Таблиця 1. Прояви деменції при ХП, ДТЛ і ХА

Деменція
з тільцями Леві
Деменція при хворобі Паркінсона Хвороба Альцгаймера

Клінічні риси

Загальні прояви

Симптоми психозу і/чи паркінсонізму

Симптоми паркінсонізму

Зниження пам’яті

Симптоми психозу

Зорові галюцинації на ранніх стадіях із мареннями чи без них

Асоційовані з дією протипаркінсонічних препаратів

Зазвичай на пізніх стадіях хвороби

Зниження пам’яті

При прогресуванні хвороби, особливо стосується згадування

Труднощі із згадуванням

Ранні, глобальні, прогресуючі труднощі в запам’ятовуванні

Розлади мови

Зазвичай на пізніх стадіях хвороби

Гіпотонія, дизартрія

Афазія, парафазія

Прояви паркінсонізму

Тремор спокою

Наявний у 20–50%

Наявний у 75%

Наявний лише на пізніх стадіях хвороби

М’язова ригідність

Поширена

Поширена

Наявна лише на пізніх стадіях хвороби

Розлади ходи

На ранніх стадіях хвороби

На ранніх чи пізніх стадіях хвороби

На пізніх стадіях хвороби

Чутливість до препаратів леводопи

Варіабельна

Поширена

(Не застосовне)

Чутливість до нейролептиків

Може бути дуже вираженою

Варіабельна, препарати посилюють явища паркінсонізму при високих дозах

Розвиток паркінсонізму при застосуванні високих доз

Ефективність антихолінестеразних агентів

Ефективність доведена лише в одному дослідженні

Ефективність доведена лише в одному дослідженні

Доведена

Деменція при ХП близька до ХА, однак при цих обох розладах наявно багато інших психіатричних порушень, включаючи психоз, розлади сну і збудження. Такі вторинні ускладнення зазвичай виникають при помірно важких стадіях деменції при ХП, за винятком випадків нашарованого делірію.

Легкий когнітивний дефіцит при ХП

Когнітивні порушення наявні навіть при відсутності деменції і на ранніх стадіях ХП. Зазвичай у літературі повідомляють про розлади виконавчих, візуально-просторових і мнестичних функцій, ймовірно, через порушення на рівні лобно-підкіркових трактів. Кілька останніх досліджень розширили наше розуміння в цій сфері. У першому з них оцінювали когнітивні функції у рандомізованій когорті із середньою тривалістю ХП до 2 років. Foltynie et al. повідомляють про когнітивні розлади у 36% таких пацієнтів, а крім того, про диференційований когнітивний профіль вже на ранніх стадіях захворювання: в одній підгрупі спостерігали амнезію, у другій — фронто-стріарні порушення, у третій — глобальний когнітивний дефіцит. Це співвідноситься з результатами досліджень із залученням структурної та функціональної нейровізуалізації, що підтверджують атрофію лобної частки кори і гіпокампа у пацієнтів з ХП без деменції.

Вивчення швидкості інформаційної обробки (оцінка брадифренії) при ХП ускладнене моторними та високоспеціалізованими вимогами таких досліджень. Використовуючи такий параметр, як час візуального огляду, при ХП виявляли когнітивне сповільнення, сумісне із даними інших вчених. Ніякої реакції на леводопу при цьому не виявляли, що дозволяє думати про залучення інших нейрохімічних систем, наприклад, холінергічної. Підтверджує цю гіпотезу поліпшення параметрів часу реагування після терапії ривастигміном.

Як і при деменції на фоні ХП, остання супроводжується розладами основних перцептуальних і семантично-зорових процесів уже на ранніх стадіях. Крім того, останні дослідження демонструють у таких пацієнтів недостатність розшифрування емоційних подразників, плавності мови і інших виконавчих субкомпонент. Диференційована роль лобно-підкіркових і гіпокампальних порушень при ранньому когнітивному дефіциті на фоні ХП була недавно продемонстрована в одному дослідженні із Фінляндії. Застосовуючи магнітно-резонансну томографію, його автори виявили зв’язок між атрофією гіпокампа і розладами пам’яті, атрофією префронтальної ділянки і порушеннями уваги у хворих на ХП без деменції, котрі не приймали специфічної терапії.

Нейро-психіатричні ускладнення ГСМ-СЯ при ХП

Нейрохірургічне лікування ХП часто ускладнюється нейро-психіатричними симптомами. У власному огляді Burn and Troster пишуть, що депресія, гіпоманія та апатія є частими після ГСМ-СЯ. У 3-річному спостережному дослідженні 77 післяопераційних пацієнтів з ХП відзначено суттєві психопатологічні зміни у значного відсотка хворих: один випадок депресії, що потребував госпіталізації; чотири спроби і один реалізований суїцид; гіпоманію протягом перших 3 місяців після операції у п’яти пацієнтів; імпульсивну агресивну поведінку у двох, психоз — у чотирьох хворих.

Хоч є певні дані про когнітивні розлади після ГСМ-СЯ, результати таких досліджень важко інтерпретувати через методологічні обмеження. Найпостійнішою знахідкою тут залишається порушення плавності мови. Хоч існують одиничні повідомлення про порушення уваги, мови та пам’яті, загалом довготермінові дослідження не підтверджують наявності змін у глобальних когнітивних процесах через 1 і 3 роки після операції, на основі чого можна думати, що вплив ГСМ-СЯ на пізнавальні функції радше обмежений. Разом з тим ці симптоми можуть траплятися в деяких пацієнтів, що вимагає внесення певних змін у схеми лікування.

Лікування

Окрім морфологічних дефектів, пов’язаних із деменцією на фоні ХП, у патофізіологічні процеси когнітивних порушень при цьому захворюванні залучені нейрохімічні розлади, зокрема, дофамінергічний і холінергічний дефіцит. Хоч і є деякі докази, що застосування леводопи до певної межі може поліпшувати когнітивні функції, ці результати несталі, а сама проблема залишається доволі комплексною. Ефект такої терапії залежить від вибору адекватних методів перевірки, тривалості самого захворювання і наявності моторних флуктуацій. В одному подвійно сліпому дослідженні агоністи дофамінових рецепторів праміпексол і перголід не поліпшували пізнавальні процеси у хворих з ХП без деменції.

З іншого боку, достатньо даних літератури підтверджують гіпотезу, що холінергічні ліки можуть як поліпшувати когнітивні функції, так і стабілізувати галюцинації. Emre et al. повідомляють про велике багатоцентрове порівняння антихолінестеразного агента ривастигміну в подвійно сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні хворих з паркінсонічною деменцією. Пацієнти, котрі його приймали, краще реагували в сенсі двох первинних (Когнітивної підшкали Шкали оцінки хвороби Альцгаймера і Шкали загальної клінічної оцінки змін), а також вторинних прогностичних параметрів (згідно з Нейро-психіатричним питальником, параметрами активності щоденного життя, виконавчих функцій та MMSE), хоча ця різниця і була помірною. У групі ривастигміну більше хворих (17%) вийшли з дослідження через побічні ефекти порівняно з групою плацебо (8%), найчастіше внаслідок нудоти. Об’єктивна оцінка паркінсонізму не відрізнялася між двома групами, хоча про суб’єктивне погіршення тремору частіше повідомляли у групі ривастигміну (1,7%), ніж плацебо.

У літературі повідомлено про два невеликі, плацебо-контрольовані дослідження донепезилу і його роль у поліпшенні глобальних когнітивних функцій при деменції на фоні ХП. У більшості досліджень цього класу препаратів рідко повідомляють про погіршення паркінсонізму, разом з тим їх різка відміна може призвести до вираженого погіршення когнітивних і поведінкових патернів.

В одному з останніх перехресних досліджень уперше повідомлено про асоціацію між підвищеним рівнем гомоцистеїну та депресією і когнітивними порушеннями при ХП. Хоч є багато пояснень таких змін, їх неможливо трактувати як випадковість, і тому зниження рівня гомоцистеїну в організмі, імовірно, може запобігати паркінсонічним емоційно-когнітивним нашаруванням. Окрім фармакотерапії, позитивний ефект також можуть мати тренування когнітивних функцій. В одному з перших досліджень, де оцінювали їх вплив при ХП, Sinforiani et al. включили 20 хворих на ХП з легким когнітивним дефіцитом у 6-тижневу програму, яка складалася з 12 одногодинних занять, ґрунтованих на спеціальних комп’ютерних тренувальних програмах. Після закінчення 12-тижневої програми поліпшення відзначалося щодо 3 із 10 нейро-психологічних тестів, воно залишалося стабільним протягом наступних 6 місяців. Незважаючи на цікаві результати цього дослідження, їх важко інтерпретувати через відсутність контрольної групи.

Освіта пацієнта і тих, хто його доглядає, важлива у комплексному лікуванні паркінсонічної деменції. Поширеним стереотипом є те, що поява когнітивних порушень при ХП вказує на діагноз ХА, а тому важливо пояснити зацікавленим особам різницю між двома нозологіями і запропонувати адекватні стратегії психотерапевтичної компенсації.

Клінічні рекомендації

Унаслідок високої кумулятивної частоти когнітивного дефіциту і деменції при ХП таких хворих слід ґрунтовно розпитати про всі проблеми цього типу, включаючи порушення пам’яті, уваги, виконавчі та візуально-просторові розлади. Порушення виконавчих функцій зазвичай проявляється у вигляді зниженої здатності планувати і реалізовувати помірно складні завдання, наприклад, оплату комунальних рахунків чи підбиття банківського балансу.

Окрім формального клінічного інтерв’ю, пацієнт має регулярно проходити через скринінг когнітивних функцій, хоча не існує тестів, розроблених спеціально для ХП. Масово застосовують MMSE, хоча він недостатньо чутливий при ранніх проявах патології. Найчастіше використовують такі методики: 1) Доповнену версію Тесту вербального навчання Гопкінса (HVLT-R) (оцінка можливостей вербальної пам’яті і згадування, триває близько 15 хвилин); 2) Тест на малювання годинника (простий і чутливий спосіб оцінки візуально-просторових здібностей, хоча іноді його й важко інтерпретувати через вплив паркінсонічної мікрографії і тремору на почерк); 3) будь-який простий тест на оцінку виконавчого функціонування, наприклад, пробу на ручне впорядкування Лурія чи тести типу “робити/не робити”.

Розрізнення між паркінсонічною деменцією, ДТЛ і ХА є дуже важливим, оскільки їх клінічний перебіг і лікування досить відмінні. Що ж стосується терапії, то клінічні дослідження засвідчили, що антихолінестеразні агенти добре переносяться і мають легкий позитивний вплив на пізнавальні функції при деменції на фоні ХП.

Депресія, тривожність і апатія

Епідеміологія

За результатами останніх досліджень частота великої депресії при ХП становить 5–10%, а депресії загалом (включно з малою і субсиндромною депресією) — до 50%. Хоча цей стан загалом поширений при ХП, є мало досліджень щодо частоти біполярного розладу в цій підгрупі пацієнтів.

Депресія при ХП асоціюється із зниженням активності когнітивних процесів та якості життя. Недавно Leentjens зробив огляд нових даних і концептуальних проблем у цій сфері. За результатами проспективного 11-річного дослідження Hughes et al. повідомляють, що депресія і деменція, а не моторні симптоми, пов’язані з підвищеною смертністю при ХП. Після вивчення 114 хворих-паркінсоніків Weintraub et al. виявили, що, крім психозу, віку, тривалості захворювання, апатії, безсоння і рухових розладів, саме депресія і когнітивні зміни пов’язані зі зниженням функціональних здатностей хворого. Nuti et al. повідомляють про наявність депресії у 21% і дистимії — у 19% (за DSM-IV) у вибірці з 90 пацієнтів із ХП. Ці цифри загалом відповідають результатам деяких ранніх досліджень, хоча і дещо більші порівняно з позалікарняними вибірками хворих. Більше того, вищезгадані автори виявили генералізований тривожний розлад в 11%, а панічний розлад — у 30% досліджених пацієнтів. Коморбідні тривожність і афективний розлад спостерігалися у 19% хворих осіб. Загалом велика депресія та панічний розлад були достовірно набагато поширеніші при ХП порівняно з контрольною групою. Лише 13% хворих осіб-паркінсоніків не підпадали ні під одну з діагностичних категорій DSM-IV.

Lauterbach et al. застосували напівструктуровані інтерв’ю і проаналізували анамнез щодо підпадання під діагностичні критерії DSM-III у 28 хворих на ХП і 28 — на дистонію, дібраних із спеціалізованих центрів рухових розладів. Порівняно із групою пацієнтів з дистонією хворі на ХП частіше мали первинний (тобто перед постановкою неврологічного діагнозу) діагноз простої фобії і вторинний — атипової депресії (тобто більш обмеженої, пароксизмальної і рецидивуючої, ніж велика депресія).

Кореляти і фактори ризику

Певні дослідження підтверджують, що депресія при ХП асоціюється із жіночою статтю, даними щодо наявності депресії в особистому анамнезі, раннім (до 55 років) початком ХП, переважно правобічними моторними симптомами й “атиповим” (наприклад, судинним) паркінсонізмом. Що стосується психіатричних симптомів, то паркінсонічна депресія пов’язана з когнітивним дефіцитом, психозом і безсонням. Більшість таких хворих також відповідають критеріям тривожного розладу. Порушення виконавчих функцій (наприклад, труднощі у плануванні і реалізації складних завдань), асоційовані з паркінсонічною депресією, можуть виникати внаслідок кумулятивних впливів власне депресії і ХП.

Етіологія і патофізіологія

При постановці діагнозу ХП в деяких пацієнтів розвивається депресія, інші зазнають емоційних розладів у процесі переадаптації. Загалом же ймовірно паркінсонічна депресія є результатом комплексної взаємодії психологічних і нейробіологічних факторів. Цікаві дані, що дозволяють припустити біологічний базис депресії при ХП, походять з досліджень, де вивчали асоціації між наявністю цього емоційного зсуву в анамнезі і подальшим розвитком ХП.

З фізіологічної точки зору висока частота паркінсонічної депресії пояснюється дисфункцією на рівні: 1) підкіркових ядер і лобних часток; 2) стріарно-таламічно-лобних нейрональних ланцюгів; 3) моноамінових і індоламінових систем (дофамін, серотонін, норадреналін і ацетилхолін) стовбура головного мозку. Дослідження із застосуванням нейровізуалізаційних методів повідомляють про одночасне зниження метаболізму в лобній корі та хвостатому ядрі при депресії на фоні ХП, тому можна думати про порушення шляхів, що пов’язують ці зони. Щодо нейротрансмітерів, то при паркінсонічній депресії виявляли непропорційну загибель дофамінових нейронів у зоні вентральної покришки. Зміни серотонінових функцій підтверджуються шляхом демонстрування асоціації між депресією на фоні ХП і зсувами концентрації та функціонального поліморфізму серотонінових переносників у дорзальних ділянках середнього мозку, а також зниженням у спинномозковій рідині концентрації серотонінового метаболіту 5-гідроксиіндолоцтової кислоти.

Клінічні прояви

Оцінка паркінсонічної депресії досить складна, головним чином через те, що її симптоми перекриваються із базисними ознаками ХП (наприклад, безсоння, психомоторне сповільнення, труднощі в концентрації уваги і загальна слабість), але ґрунтовний збір анамнезу може допомогти у визначенні того, чи ці симптоми почалися або погіршилися з появою інших ключових депресивних проявів. Зовнішньо пацієнт-паркінсонік без депресії може виглядати так само, як і особа з важкою депресією (брадикінезія, маскоподібний вираз обличчя). Також ці ознаки можуть варіювати і бути пов’язаними з ускладненнями довготермінової терапії леводопою, зокрема у періоди “виключення”. Таблиця 2 представляє феноменологічний огляд паркінсонічної депресії.

Таблиця 2. Клінічні риси паркінсонічної депресії

Симптом Коментар

Пригнічений настрій і сум

Специфічний для паркінсонічної депресії, але проявляється по-різному

Ангедонія

Зниження відчуття задоволення може бути специфічнішим для депресії на фоні ХП, ніж зниження інтересів, яке трапляється

також при апатії

Загальна слабість

Загальна слабість у денний період поширена при ХП, а також є побічним ефектом терапії дофамінергічними агентами

Психомоторні зміни

Сповільнення психічних процесів загалом поширене при ХП

Зниження концентрації уваги

Загалом поширене при ХП

Безсоння

Розлади сну в цілому поширені при ХП, хоча пробудження рано-вранці може бути специфічнішим для паркінсонічної депресії

Зниження апетиту

Може бути специфічнішим для паркінсонічної депресії порівняно з іншими нейро-вегетативними симптомами

Суїцидальні ідеї, відчуття непотрібності та вини

Специфічні для паркінсонічної депресії

Тривожність

Більшість пацієнтів із депресією при ХП також мають клінічно достовірні ознаки тривожності

Лікування

Приблизно 20–25% хворих на ХП приймають антидепресанти, найчастіше селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Результати численних відкритих досліджень цього класу ліків та новіших препаратів при цьому захворюванні підтверджують їх позитивний ефект. Хоч є певні застереження, ґрунтовані на одиничних повідомленнях, що СІЗЗС можуть погіршувати перебіг паркінсонізму, усе більший клінічний досвід дозволяє думати, що більшість паркінсонічних пацієнтів переносять їх добре.

У літературі опубліковано результати лише трьох плацебо-контрольованих досліджень антидепресантів при депресії на фоні ХП. Виявили, що нортриптилін за своїми ефектами ліпший від плацебо, хоча трициклічні антидепресанти загалом можуть погіршувати асоційовані з ХП ортостатичну гіпотензію, закрепи і когнітивні порушення. Два плацебо-контрольовані дослідження СІЗЗС були методологічно недостатньо розробленими і дали негативні результати.

Що стосується протипаркінсонічних середників, то, на думку дослідників, леводопа суттєво не впливає на настрій. Попередні дослідження свідчать, що застосовувані при ХП агоністи дофаміну і селективний інгібітор моноаміноксидази В селегілін у низьких дозах мають антидепресивні властивості. Настороженість щодо того, що комбінація селегіліну і СІЗЗС призведе до розвитку серотонінового синдрому, до певної міри знівельована клінічним досвідом.

Серійна транскраніальна магнітостимуляція (ТКМС) за ефектом наближається до флуоксетину при терапії депресії на фоні ХП. Як було засвідчено в одному дослідженні, після курсу електросудомної терапії (ЕСТ) ТКМС може приводити навіть до певного поліпшення моторних симптомів. На відміну від ЕСТ, існують певні докази, що ТКМС навіть стабілізує когнітивні функції. Власне ж ЕСТ ефективна при важкій паркінсонічній депресії і, ймовірно, також поліпшує прояви паркінсонізму. Роль психотерапії в цьому ракурсі залишається незрозумілою, хоча згідно з практичним досвідом багато хворих на ХП віддають їй перевагу, не реагують на фармакотерапію і не хочуть приймати додаткові специфічні препарати, тому адекватним практичним вибором тут можуть стати пізнавально-поведінкова і проблемно-орієнтована психотерапія. У світлі того, що депресивні симптоми на фоні ХП часто не важкі і можуть бути скороминущими, уважне спостереження має підстави бути раціональною стратегією при умові регулярного відвідування пацієнтом лікаря.

Поширеними при ХП є статеві проблеми. В одному з досліджень, де їх оцінювали в такого контингенту пацієнтів, невеликі позитивні ефекти відзначено від ГСМ, особливо у хворих віком до 60 років. Недостатність тестостерону є поширеною причиною статевих дисфункцій на фоні ХП і також асоціюється з апатією і порушенням виконавчих функцій. Тому замісна терапія цим гормоном, вже оцінювана в попередніх дослідженнях, може сприятливо впливати на поліпшення пізнавальних процесів, статеві дисфункції, загальне самопочуття і, ймовірно, потенційно добре діє на прояви апатії.

Клінічні рекомендації

Хворі на ХП мають регулярно проходити через скринінг на предмет депресії із застосуванням відносно короткого Реєстру депресії Бека. Згідно з результатами відкритих досліджень, психофармакологічну терапію слід починати з СІЗЗС в дозах, рекомендованих для геріатричних пацієнтів, але при персистуванні симптомів чи переносимості лікування їх треба підвищувати до найвищих рекомендованих. Іншими можливими антидепресантами першого ряду (чи ад’ювантними) є венлафаксин, мітразапін і бупропіон, другого ряду — трициклічні антидепресанти (наприклад, нортриптилін). Незважаючи на добрі результати попередніх досліджень, передчасно рекомендувати для переривання паркінсонічної депресії агоністи дофамінових рецепторів. Значний відсоток хворих не переносять, не реагують або не хочуть використовувати антидепресанти, тому важливо вміти вчасно використати нефармакологічні шляхи лікування депресії при ХП.

Психоз та інші нейро-психіатричні симптоми

Епідеміологія

Психоз (найчастіше у вигляді зорових галюцинацій) трапляється не менше ніж у 10% нелікованих хворих із ХП, але галюцинації чи марення виникають у 15–40% тих, хто приймає протипаркінсонічні середники. Персистуючі психотичні симптоми пов’язані з більшими функціональними порушеннями, навантаженням на доглядаючих осіб і вищим рівнем госпіталізацій та смертності.

Психоз набагато поширеніший при паркінсонічній деменції, йому сприяють такі неспецифічні чинники, як інтеркурентні інфекції, делірій, терапія дофамінергічними середниками.

Marsh et al. проаналізували психіатричні коморбідності на синдромному рівні серед 116 пацієнтів із ХП, застосовуючи Напівструктурований клінічний питальник для DSM-IV. Двадцять п’ять (22%) досліджуваних хворих мали психоз. Серед них 11 страждали на сам лише психоз, решта 14 пацієнтів мали хоча б один коморбідний стан типу депресії (71%), тривожного розладу (21%), апатичного синдрому (14%) і делірію (14%). При настільки високих рівнях коморбідності і потенційно негативному впливові психозу на афективний стан автори дійшли висновку, що при діагнозі психозу необхідно швидко провести обстеження пацієнта на предмет депресії, і навпаки. Дослідження особистісних змін при ХП підтвердило раніше зроблені висновки, що при цьому захворюванні зменшується інтерес до новизни і посилюється бажання уникати дії шкідливих факторів; це, ймовірно, асоціюється з недостатньою дофаміновою трансмісією в мезолімбічній системі лівої півкулі і вищими втратами дофаміну у стріатумі.

Кореляти і фактори ризику

Корелятами паркінсонічного психозу є застосування протипаркінсонічних препаратів, похилий вік, виражені когнітивний дефіцит і тяжкість хвороби, а також тривалість останньої, коморбідні депресія чи тривожність, зорові розлади і поліпрагмазія.

Етіологія і патофізіологія

Дія дофамінергічних середників розглядається як головна причина психозу при ХП. Є твердження, що одні ліки дещо кращі від інших, однак досвід їх порівняння в цьому сенсі дуже незначний. Оскільки паркінсонічний психоз чітко не корелює із тривалістю застосування і дозуванням протипаркінсонічних препаратів, він, імовірно, є наслідком комплексних взаємодій між медикаментозними впливами, патофізіологічними процесами при ХП і коморбідностями типу когнітивних чи зорових розладів.

Асоціації між психозом, когнітивним дефіцитом і емоційними порушеннями дозволяють припускати існування масивного ураження головного мозку із залученням різних нейротрансмітерних систем і невральних ланцюгів. Наприклад, є дані про роль холінергічної недостатності і розбалансування між серотоніном і дофаміном у розвитку психозу на фоні ХП.

Клінічні прояви

Синдроми психозу загалом можна звести до двох феноменологічних груп. Перша з них стосується лише зорових ілюзій та галюцинацій, хоч іноді можуть траплятися і слухові та деякі інші. Вони переважно набувають вигляду тваринних чи людських фігур і залишаються стереотипними для кожного пацієнта. Такі хворі зазвичай здатні до певної межі контролювати подібні феномени, не вважають їх шкідливими для себе і часто не вимагають лікування (“доброякісний галюциноз”). Друга група стосується складних психотичних симптомів, зазвичай галюцинацій і марень переслідування в контексті деменції. Такі хворі не здатні вникнути у зміст власних галюцинацій, у них можна виявити порушення поведінки — ці стани потребують терапії. Психоз на ранніх стадіях ХП дає підставу запідозрити ДТЛ.

Лікування

Лікування паркінсонічного психозу — це виклик для лікаря, оскільки оптимізація моторних розладів з допомогою дофамінергічних середників зазвичай його погіршує, а використання нейролептиків агравує явища паркінсонізму. Слід виключити наявність делірію, усі непринципові препарати, сприяючі психічним порушенням, слід відмінити. На основі клінічного досвіду препарати припиняють застосовувати в такому порядку: холінолітики, селегілін, амантадин, агоністи дофамінових рецепторів, інгібітори катехол-О-метилтрасферази; у кінці необхідно розглядати зменшення доз леводопи.

Результати останніх досліджень дають підстави думати, що психоз при ХП є радше “ендогенним” і пов’язаний не лише з лікуванням дофамінергічними препаратами. У вибірці із 422 хворих паркінсонінків пацієнти із групи галюцинуючих (n = 90) одержували дози леводопи, співмірні з дозами в тих, хто галюцинацій не мав. Більше того, доповнення стандартної терапії іншими дофамінергічними чи холінолітичними ліками не асоціювалося із зоровими галюцинаціями. Це має клінічне значення і різні автори пропонують застосування нейролептиків, а не зменшення доз протипаркінсонічних середників у лікуванні таких станів.

Хворі на ХП зазвичай не переносять класичних антипсихотиків, саме тому такий великий інтерес до атипових препаратів цієї групи. Як і у випадку з ДТЛ, при ХП, зокрема, ускладненій деменцією, такі пацієнти можуть демонструвати різні типи реагування навіть на селективні нейролептики. У дослідженнях оланзапіну і рисперидону повідомляли про неприйнятний ризик погіршення моторних симптомів.

В одиничному сліпому рандомізованому дослідженні 45 хворих на ХП із медикаментозним психозом кветіапін у середній дозі 91 ± 47 мг після 12 тижнів застосування був так само ефективний і добре переносився, як і клозапін у дозі 26 ± 12 мг, згідно з результатами змін Короткої оціночної психіатричної шкали, що підтверджує висновки попередніх відкритих досліджень. На жаль, у літературі поки що не повідомляється про плацебо-контрольовані дослідження кветіапіну при ХП. Деякі повідомлення стверджують про існування ризику побічних моторних ефектів при застосування цього середника у дементних хворих.

Попередні дані про новий частковий D2-агоніст арипіпразол при ХП не є обнадійливі. Тільки у двох із восьми пролікованих ним хворих відзначено повне усунення симптомів, решта мали його припинити використовувати в інтервалі до 40 днів, зокрема два пацієнти — внаслідок погіршення моторних симптомів. В іншому одиничному повідомленні сказано про те, що арипіпразол викликав виражене погіршення рухових функцій без поліпшення психозу.

Уже завершено подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження сорока шести хворих, у якому підтверджено ефективність низьких доз клозапіну (не більше 50 мг/добу) при психозі на фоні ХП. При цьому не відзначено моторного погіршення. Цікавим моментом цього дослідження було те, що після системної відміни клозапіну через повне зникнення психотичних явищ у пацієнтів спостерігали рецидив останніх. Тобто, почавши терапію нейролептиками, їх необхідно використовувати постійно, щоб запобігти розвитку “рикошетного психозу”. Fernandez et al. спробували припинити призначати кветіапін чи клозапін стабільним непсихотичним пацієнтам із ХП, котрі разом з тим мали психоз раніше. Це дослідження було припинено, оскільки виник психотичний рецидив у п’яти із перших шести хворих, причому у трьох випадках — гірший, ніж той, що був в анамнезі.

Оскільки атипові нейролептики, крім клозапіну, не мають доведеного ефекту при психозі і можуть погіршувати моторні прояви ХП, існує потреба в інших напрямках фармакотерапії. Є попередні повідомлення, що антихолінестеразні агенти, котрі не погіршують рухові паркінсонічні симптоми, демонструють певний позитивний вплив на зорові галюцинації при ХП. Проте ще немає контрольованого дослідження цього класу препаратів при паркінсонічному психозі. Серотонін, імовірно, також залучений у галюцинації при цьому захворюванні, і Voon and Lang повідомляють про поліпшення як депресії, так і психозу на фоні ХП при застосуванні деяких специфічних антидепресантів.

Клінічні рекомендації

Скринінг на предмет психозу при ХП можна провести досить швидко в контексті рутинного клінічного обстеження шляхом з’ясування наявності перцептивних змін, особливо зорових. Легким і доступним інструментом для цього є Шкала оцінки психозу на фоні ХП. Застосування атипових антипсихотиків слід починати лише тоді, коли симптоми є проблемними для хворого, виключено гострі загальномедичні стани і проведено ретельний огляд застосовуваних протипаркінсонічних середників. На основі відкритих досліджень і клінічного досвіду кветіапін залишається препаратом першого вибору (стартова доза — 12,5–25 мг/добу; середня підтримуюча доза — близько 75 мг/добу), а клозапін зарезервовують для тих, хто не переносить перший препарат. Моніторинг погіршення явищ паркінсонізму важливий при підвищенні дози нейролептика. Антихолінестеразні препарати, ймовірно, мають антипсихотичні ефекти при ХП, але найкраще вони проявляться у хворих із психозом у поєднанні із когнітивними порушеннями.

Висновки

При ХП поширеними є різні афективні, когнітивні і психотичні розлади. Їх етіологія досить складна і включає нейрофізіологічні зміни при цьому захворюванні, дію протипаркінсонічних ліків і психологічні реакції на усвідомлення страждання від хронічної та інвалідизуючої хвороби. Незважаючи на все більше розуміння, що психіатричні синдроми є стрижневими для ХП і впливають на повсякденне функціонування, якість життя і навантаження на доглядаючих осіб, є багато проблем щодо оптимальних терапевтичних стратегій при таких розладах.

Останні клінічні і нейровізуалізаційні дослідження дають підставу думати, що на ранніх стадіях ХП, окрім підкірково-фронтальних, відбуваються зміни й у скроневих та тім’яних частках великих півкуль. Частота і характеристики депресії, тривожності і галюцинацій при цьому достатньо вивчені і зайвий раз підкреслюють їх коморбідність із ХП. У першому великому, плацебо-контрольованому дослідженні ривастигміну при паркінсонічній деменції цей препарат поліпшував когнітивні процеси, повсякденне функціонування і психіатричні прояви без погіршення паркінсонізму. Разом з тим відчутно бракує наукових доказів щодо контрольованої терапії інших психіатричних симптомів ХП; це ж стосується і необхідності адекватних та добре розроблених клінічних досліджень депресії та тривожності. Статті, огляд яких ми зробили, дають можливість глибше зрозуміти нейробіологічний субстрат захворювання і представляють нову інформацію щодо оцінки та ведення деменції й інших нейро-психіатричних синдромів ХП.

Література

  1. Adler CH. Nonmotor complications in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20 Suppl 11:S23-9.
  2. Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurol. 2006 Mar;5(3):235-45.
  3. Chou KL, Fernandez HH. Combating psychosis in Parkinson’s disease patients: the use of antipsychotic drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2006 Apr;15(4):339-49.
  4. Ehrt U, Aarsland D. Psychiatric aspects of Parkinson’s disease. Curr Opin Psychiatry. 2005 May;18(3):335-41.
  5. Hanagasi HA, Emre M. Treatment of behavioural symptoms and dementia in Parkinson’s disease. Fundam Clin Pharmacol. 2005 Apr;19(2):133-46.
  6. Ishihara L, Brayne C. A systematic review of depression and mental illness preceding Parkinson’s disease. Acta Neurol Scand. 2006 Apr;113(4):211-20.
  7. Lauterbach EC. The neuropsychiatry of Parkinson’s disease. Minerva Med. 2005 Jun;96(3):155-73.
  8. Lauterbach EC. The neuropsychiatry of Parkinson’s disease and related disorders. Psychiatr Clin North Am. 2004 Dec;27(4):801-25.
  9. Maidment I, Fox C, Boustani M. Cholinesterase inhibitors for Parkinson’s disease dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD004747.
  10. Mentis MJ, Delalot D. Depression in Parkinson’s disease. Adv Neurol. 2005;96:26-41.
  11. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia in Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006 Apr 11;66(7):996-1002.
  12. Rippon GA, Marder KS. Dementia in Parkinson’s disease. Adv Neurol. 2005;96:95-113.
  13. Thanvi BR, Lo TC, Harsh DP. Psychosis in Parkinson’s disease. Postgrad Med J. 2005 Oct; 81(960):644-6.
  14. Voon V, Moro E, Saint-Cyr JA et al. Psychiatric symptoms following surgery for Parkinson’s disease with an emphasis on subthalamic stimulation. Adv Neurol. 2005;96:130-47.
  15. Weintraub D, Stern MB. Psychiatric complications in Parkinson disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2005 Oct;13(10):844-51.