Этиология и лечение гипофосфатемии

Сокращенное изложение

André Gaasbeek, A. Edo Meinders
The American Journal of Medicine 2005; 118:1094-1101

У здорового субъекта с массой тела 70 кг в организме имеется около 700 г фосфора, из которых 80% содержится в костях в форме кристаллов гидроксиапатита Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂, 9% — в скелетных мышцах, 10,9% — во внутренних органах и 0,1% — в межклеточной жидкости. В клетках находится в 100 раз больше фосфора, чем во внеклеточном пространстве. Большинство внутриклеточных фосфатов входит в состав органических соединений, таких как креатинфосфат и аденозина трифосфат (АТФ) — основной источник биохимической энергии организма для осуществления широкого спектра физиологических процессов. Другим важным внутриклеточным источником фосфатов является 2,3-дифосфоглицерат эритроцитов, регулирующий снабжение тканей кислородом.

ГОМЕОСТАЗ ФОСФАТОВ

Распределение фосфатов в организме

Фосфаты в форме фосфолипидов являются важным компонентом двухслойной липидной мембраны клеток и входят в состав других внутриклеточных соединений, например нуклеиновых кислот и нуклеопротеинов. Они также входят в состав молекул, регулирующих активность ряда коэнзимов, основных этапов системы свертывания крови, и играют важную роль в работе иммунной системы. Фосфаты действуют как буфер для поддержания pH плазмы крови и мочи. Общая концентрация фосфатов в форме органических и неорганических соединений в плазме крови составляет 3,9 ммоль/л. Органическая фракция представлена промежуточными углеводами, липидами и белками. Клинические лабораторные анализы, как правило, позволяют определить содержание неорганической фракции. 85% неорганических фосфатов входит в состав свободных фосфатных ионов HPO₄^2–, H₂PO^4–, PO₄^3–, 10% связаны с белками и 5% образуют комплексы с кальцием, магнием или натрием.

В норме концентрация неорганических фосфатов в сыворотке крови взрослых составляет 0,80–1,45 ммоль/л, у детей данный показатель несколько выше. Концентрация фосфатов в плазме крови зависит от их поступления с пищей, всасывания в кишечнике, реабсорбции в почечных канальцах и перехода из внутриклеточного пространства во внеклеточное (см. рисунок).

Рис. 1. Схема фосфатного обмена у здорового взрослого человека при нейтральном балансе фосфатов. Роль фосфатонинов в гомеостазе фосфатов в норме и в условиях патологии требует последующих исследований. Кости — один из источников фосфатонинов.

Абсорбция и экскреция фосфатов

Селективный дефицит фосфатов в пищевом рационе встречается крайне редко в связи с их широким распространением. Фосфаты в значительном количестве содержатся в продуктах, богатых белком (молочные продукты, мясо, птица, рыба) и злаках. Ежедневно при обычном питании поступает 800–1500 мг (20–40 ммоль) фосфатов.

В кишечнике всасывается приблизительно 70% фосфатов, в основном в двенадцатиперстной и тонкой кишке, с помощью натрий-зависимого активного транспорта, стимулирующего 1α,25-дигидроксивитамин D₃ (1,25 [OH]₂D₃), и пассивной диффузии фосфатов. Паратгормон и диета, бедная фосфатами, стимулирует, а диета, богатая фосфатами, наоборот, уменьшает их всасывание в кишечнике в результате непрямого влияния на обмен витамина D. При низкой концентрации фосфатов во внеклеточном пространстве повышается активность 1α-гидроксилазы 25-гидроксивитамина D₃ в почках и соответственно — синтез 1α,25-дигидроксивитамина D₃. Ежедневно 200 мг фосфатов поступает в просвет кишечника со слюной и желчными кислотами, а 210 мг фосфатов перемещается между внеклеточным пространством и костями в результате образования или абсорбции костной ткани. В норме основным регулятором содержания фосфатов в сыворотке крови выступают почки, обеспечивая равновесие между выведением фосфатов с мочой и их всасыванием в кишечнике. Фосфаты свободно проходят через почечные клубочки, из них 80–90% реабсорбируется почечными канальцами (60–70% — в проксимальных почечных канальцах). На реабсорбцию фосфатов влияет несколько факторов (таблица 1). Паратгормон обусловливает потерю фосфатов костной тканью и подавляет реабсорбцию фосфора в почках, приводя к фосфатурии, а тироксин и гормон роста, наоборот, активизируют реабсорбцию фосфатов в почках.

Таблица 1. Факторы, регулирующие реабсорбцию фосфатов
в проксимальных почечных канальцах

¹Основной антигиперкалиемический гормон у рыб. Недавно у млекопитающих выявлены два гомолога станниокальцина: один из них, подобно упомянутому аналогу, стимулирует всасывание фосфатов в почках и кишечнике, функция второго гомолога пока точно не установлена. (Прим. перев.)

Фосфатонины

Гомеостаз фосфора поддерживается не только благодаря системе паратгормон — витамин D. Недавно получена новая информация о соединениях, способствующих выведению фосфатов с мочой. У пациентов с остеомаляцией, вызванной опухолями, наблюдается избыточный синтез факторов (“фосфатонинов”), повышающих экскрецию фосфатов почками и снижающих их концентрацию в сыворотке крови. Данные вещества отличаются от паратгормона, на них не влияют антагонисты паратгормона, а действие не опосредовано цАМФ. К ним относятся фактор роста фибробластов типа 23 и матриксный внеклеточный фосфогликопротеин. Для оценки роли фосфатонинов в нормальном гомеостазе фосфатов необходимы дополнительные исследования.

ГИПОФОСФАТЕМИЯ

Определение и распространенность гипофосфатемии

Важно знать, что наличие гипофосфатемии не обязательно означает нехватку фосфатов в организме. Данное состояние может наблюдаться при сниженном, нормальном или повышенном содержании фосфатов в организме. В последних двух случаях имеет место переход фосфатов из внеклеточного во внутриклеточное пространство. С другой стороны, при дефиците фосфатов в организме их уровень в сыворотке крови может быть нормальным, сниженным или повышенным. В норме уровень фосфора в плазме крови составляет 0,80–1,45 ммоль/л. В зависимости от уровня фосфатов в плазме крови различают легкую (0,65–0,80 ммоль/л), умеренную (0,32–0,65 ммоль/л) и тяжелую (< 0,32 ммоль/л) гипофосфатемию.

Частота гипофосфатемии в общей популяции госпитализированных пациентов составляет 0,2–2,2%, однако в определенных когортах больных она может достигать 21,5% и выше. Во время пребывания в больнице частота данного клинического синдрома возрастает, поэтому однократное определение содержания фосфатов часто недооценивает риск развития гипофосфатемии. Гипофосфатемия развивается у 55% больных после частичной резекции печени для трансплантации органа и при острой печеночной недостаточности вследствие повышенного потребления фосфатов клетками для регенерации печеночной ткани, при этом прогноз благоприятный. Гипофосфатемия также обнаруживается приблизительно у трети пациентов после трансплантации гематопоэтических клеток, однако в данном случае этот симптом четко коррелирует со смертностью. Гипофосфатемия возникает у 50–80% больных после трансплантации почки, как правило, сразу после операции, у многих из них она может продолжаться на протяжении всей жизни трансплантата.

Этиология гипофосфатемии

Гипофосфатемия возникает в результате трех механизмов (таблица 2): снижения абсорбции в кишечнике, перераспределения в организме и повышенной потери с мочой.

Таблица 2. Этиология гипофосфатемии*

* Ведущая причина — внутреннее перераспределение в организме, зачастую гипофосфатемия вызвана сочетанием нескольких факторов.

Таблица 3. Этиология тяжелой гипофосфатемии
(по S. Dagogo-Jack)

Нарушение всасывания в кишечнике

Учитывая, что пища богата фосфатами, их дефицит возникает только в случае голодания. Если ограничение поступления фосфатов с пищей длительное и проявляется тяжелой симптоматикой (хроническая диарея, синдромы мальабсорбции, тяжелая рвота) или же если их всасывание в кишечнике снижено по причине постоянного приема фосфат-связывающих препаратов (например, сукральфата или фосфат-связывающих антацидов, таких как гидроксид или карбонат алюминия, карбонат кальция), возможен дефицит фосфатов в организме.

Перераспределение фосфатов в организме

В большинстве случаев снижение уровня фосфатов в сыворотке крови наблюдается вследствие их острого перехода из внутриклеточного во внеклеточное пространство. Чаще всего это происходит на 3–4 день регулярного внутривенного введения глюкозы с сопутствующим эндогенным синтезом или экзогенным введением инсулина, стимулирующего поглощение глюкозы и фосфатов гепатоцитами и скелетными мышцами. Синдром возобновления питания бывает у голодающих пациентов (нервная анорексия, хронический алкоголизм), когда после восстановления питания в анаболическом периоде наблюдается переход фосфатов в клетки. Аналогично снижается уровень фосфатов в крови при лечении диабетического кетоацидоза инсулином.

Другой причиной гипофосфатемии у госпитализированных пациентов может стать респираторный алкалоз. Выраженная гипервентиляция легких наблюдается у больных с тревогой, болевым синдромом, сепсисом, при отравлении салицилатами, печеночной энцефалопатии и искусственной вентиляции легких. Снижение уровня оксида углерода обусловливает аналогичные изменения в клетках, поскольку данный газ легко диффундирует через клеточные мембраны. Повышение уровня pH стимулирует гликолиз, приводя к ускоренному образованию фосфорилированных метаболитов и быстрому транспорту фосфатов в клетки. Подобно инсулину, переход фосфора в клетки могут вызывать и некоторые другие гормоны (таблица 2).

Синдром “голодных” костей характеризуется массивным отложением кальция и фосфатов в костях, он может развиваться после паратэктомии по поводу длительного гиперпаратиреоза. Выраженное потребление фосфатов клетками бывает при их быстром размножении, например у больных с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Потеря фосфатов с мочой

При первичном и вторичном гиперпаратиреозе повышается потеря фосфатов с мочой вследствие подавления переносчика фосфатов паратгормоном.

Синдром Фалькони, который может развиться при множественной миеломе, характеризуется общим нарушением функции проксимальных почечных канальцев и потерей с мочой веществ, которые в норме должны в них реабсорбироваться. Это приводит к гипофосфатемии, глюкозурии, гипоурикемии, аминоацидурии и развитию тубулярного ацидоза ІІ типа в результате потери бикарбонатов с мочой. У больных после пересадки почки описано развитие гипофосфатемии при отсутствии гиперпаратиреоза и признаков патологии проксимальних почечных канальцев, возможно, в результате нарушения транспорта фосфатов в почках под воздействием фосфатонин-подобных соединений.

При резком восстановлении ОЦК вследствие дилюции снижается концентрация кальция в сыворотке крови, в результате чего начинает выделяться паратгормон и повышается потеря фосфатов с мочой. Повышение экскреции фосфатов также может быть вызвано осмотическим диурезом, например при гиперосмолярном гипергликемическом синдроме. Диуретики, включая петлевые диуретики, тиазиды и ингибиторы карбоангидразы (например диакарб) уменьшают способность проксимальных канальцев к обратному всасыванию фосфора, обусловливая гиперфосфатурию и потенциально приводя к гипофосфатемии.

Полиэтиологические факторы

У больных часто имеет место гипофосфатемия сочетанной этиологии. У алкоголиков могут быть задействованы следующие факторы: недостаточное поступление фосфатов и витамина D с пищей, хроническая диарея, повышенная потеря фосфатов с мочой вследствие вторичного гиперпаратиреоза, обусловленного дефицитом витамина D, и прямое токсическое действие алкоголя на проксимальные канальцы почек. После госпитализации гипофосфатемия может усугубляться под воздействием других факторов: внутривенного введения 5% раствора глюкозы, развития респираторного алкалоза вследствие синдрома похмелья, сепсиса, цирроза или возобновления питания.

В послеоперационном периоде гипофосфатемия может развиваться в результате предшествующего дефицита фосфатов, инфузии глюкозы и физраствора, респираторного алкалоза и высокого уровня циркулирующих катехоламинов.

Клинические проявления дефицита фосфатов

Дефицит фосфатов может обусловливать различную симптоматику (таблица 4) в результате двух основных механизмов: снижение уровня АТФ и 2,3-дифосфоглицериновой кислоты. Симптоматическая гипофосфатемия, как правило, возникает при уровне фосфатов в плазме крови ниже 0,32 ммоль/л. У пациентов, выздоравливающих после диабетического кетоацидоза или длительной гипервентиляции легких, гиперфосфатемия обычно протекает бессимптомно, поскольку при таких состояниях часто отсутствует истинный дефицит фосфатов.

Таблица 4. Клинические проявления (тяжелого) дефицита фосфатов

*В основном у алкоголиков. **Редкая симптоматика, проявляется только при тяжелом дефиците фосфатов.

Скелетные мышцы и кости

Хронический дефицит фосфатов может вызывать проксимальную миопатию, слабость и боли в костях. Однако следует иметь в виду, что данная симптоматика может быть первично обусловлена сопутствующим дефицитом витамина D, встречающимся у больных с гипофосфатемией. Хронический дефицит фосфатов не приводит к острому рабдомиолизу. Однако рабдомиолиз бывает у пациентов с острой гипофосфатемией, развившейся на фоне хронического дефицита фосфатов. Эксперименты на животных доказали, что рабдомиолиз, наблюдающийся при острой гипофосфатемии, возникает при наличии хронической гипофосфатемии и повреждении мышц.

Singhal P. C. et al. (1992) обнаружили, что при гипофосфатемии рабдомиолиз бывает часто: у 46 из 129 (36%) пациентов с гипофосфатемией (уровень фосфатов в сыворотке крови < 0,646 ммоль/л) развивался субклинический рабдомиолиз. Явный рабдомиолиз при гипофосфатемии наблюдается, как правило, у лиц с хроническим алкоголизмом, у которых уже было повреждение мышц, обусловленное алкоголем, и дефицит фосфатов. Следует отметить, что выделение фосфатов из поврежденных миоцитов может маскировать первичную гипофосфатемию.

Сердечно-сосудистая система

Описано развитие дисфункции миокарда, обусловленное гипофосфатемией. Нарушение сократимости вызвано дефицитом АТФ в кардиомиоцитах. У 7 тяжело больных пациентов с уровнем фосфатов в сыворотке крови в пределах 0,23–0,46 ммоль/л после введения фосфатов наблюдалось улучшение среднего показателя фракции выброса левого желудочка (в среднем на 44%). Это улучшение возникало независимо от эффекта Старлинга, что свидетельствует об улучшении сократимости миокарда. Приведенные данные подтверждаются исследованием Zazzo J. F. et al. (1995), проведенным у прооперированных больных отделения интенсивной терапии. У всех 60 пациентов с гипофосфатемией после введения фосфатов наблюдалось улучшение сердечного индекса (в среднем на 18%). К тому же, вероятно, существует взаимосвязь между гипофосфатемией и развитием сердечных аритмий.

Дыхательная система

Гипофосфатемия связана с дыхательной недостаточностью и невозможностью отключить больного от аппарата ИВЛ. Agusti А. G. et al. (1984) была обнаружена положительная корреляция (r = 0,97) между уровнем неорганических фосфатов и максимальным давлением на вдохе. Aubier M. et al. (1985) продемонстрировали на 8 тяжело больных пациентах, что гипофосфатемия приводит к ослаблению сократительной способности диафрагмы, и после внутривенного введения фосфатов трансдиафрагмальное давление возросло вдвое. Прослеживается четкая корреляция между возрастанием уровня фосфатов в сыворотке крови и повышением сократимости диафрагмы. Имеются сообщения о развитии дыхательной недостаточности у больных, получавших исключительно парентеральное питание.

Нервная система

Может наблюдаться широкий спектр неврологических расстройств — как периферическая, так и центральная нейропатия. Симптоматика чаще всего возникала при восстановлении нормального питания после голодания. У пациентов с тяжелой гипофосфатемией описано развитие парестезии и тремора, исчезавших после возобновления запаса фосфатов в организме. Также описано развитие различных психиатрических расстройств, комы, тяжелой нейропатии, напоминавшей синдром Гийена-Барре, и энцефалопатии Вернике, экстрапонтинного миелинолизиса.

Изменения картины крови

Описано развитие гемолиза; очевидно, в результате снижения уровня АТФ возникают изменения мембраны эритроцитов, вследствие которых клетки, легко изменяющие свою форму в норме, становятся ригидными и разрушаются в селезенке. Восстановление уровня фосфора приводит к нормализации функции и морфологии эритроцитов. Могут наблюдаться нарушения хемотаксиса и фагоцитоза гранулоцитов. Этим у больных с гипофосфатемией можно объяснить более высокую частоту сепсиса, обусловленного грамотрицательными бактериями. После инфузии фосфатов нормализуются уровень АТФ и функции лейкоцитов. У собак с гипофосфатемией описано снижение функции тромбоцитов.

Метаболические изменения

При тяжелой гипофосфатемии для поддержания нормальной концентрации фосфатов в сыворотке крови минеральные вещества из костей переходят в кровяное русло. В ответ на дефицит фосфатов уменьшается их выделение с мочой. Снижается способность почек выделять с мочой ионы водорода как титрационную кислоту, в результате чего может наблюдаться метаболический ацидоз. Однако освобождение карбоната из костей может предотвратить развитие метаболического ацидоза.

Лабораторная диагностика

• Уровень фосфатов в сыворотке крови. Поскольку данный показатель может точно не отражать содержание фосфатов в клетках, следует всегда сопоставлять его с клиникой, особенно перед принятием решения о начале агрессивного заместительного лечения.
• Возможны изменения уровня магния, кальция и калия в сыворотке крови:
  • гипомагниемия часто связана с транспортом фосфатов в клетки;
  • гиперкальциемия характерна для первичного гиперпаратиреоза;
  • при гипофосфатемии вследствие алкоголизма и диабетического кетоацидоза возможны изменения уровня калия.
• У некоторых пациентов для исключения самых частых факторов гипофосфатемии (например, сепсиса, печеночной энцефалопатии) проводятся соответствующие исследования, включая развернутый общий анализ крови, определение содержания лактата и аммиака в сыворотке крови.
• При подозрении на дыхательный алкалоз как этиологический фактор гипофосфатемии необходимо исследовать газовый состав артериальной крови.

Лечение

Наличие гипофосфатемии еще не означает автоматическое начало заместительного введения фосфатов. Для определения показаний к лечению следует доказать этиологию гипофосфатемии, для чего важно собрать анамнез и провести клиническое обследование. Гипофасфатемию, обусловленную почечными потерями, можно диагностировать по повышенной фракционной секреции фосфатов или снижению тубулярного порога для их обратного всасывания. Выявление и устранение первичного этиологического фактора, как правило, приводит к нормализации уровня фосфатов в плазме крови. Например, гипофосфатемия у больных с диабетическим кетоацидозом обычно проходит спонтанно при нормальном поступлении фосфатов с пищей. Однако заместительное лечение показано при сочетании гипофосфатемии с потерей фосфатов через почки или ЖКТ, при наличии таких факторов риска, как алкоголизм или недоедание, и особенно в случае вышеописанной клинической симптоматики.

Наиболее безопасным является пероральное заместительное лечение. Богатым и легко доступным источником фосфатов является коровье молоко: 1 мл содержит 1 мг (0,032 ммоль) фосфатов. Также можно назначать пероральные препараты в форме фосфата натрия или калия. Распределение фосфатов в организме у различных пациентов колеблется, поэтому нет формул для вычисления дефицита фосфатов, однако обычно для возобновления их запаса в организме следует употреблять в пищу 1000–2000 мг (32–64 ммоль) фосфатов в день на протяжении 7–10 дней. Важным побочным эффектом заместительной терапии фосфатами является диарея. Если у пациента присутствует явная симптоматика гипофосфатемии или он не может употреблять молоко или таблетки, фосфаты можно вводить внутривенно. Применяются различные методики. Согласно методу Ваннатта 9 ммоль (279 мг) фосфата калия вводится путем постоянной инфузии на протяжении 10 часов и более. Существуют также методики расчета дозы по массе тела пациента, когда в зависимости от тяжести возможного дефицита фосфора вводится от 0,08 ммоль/кг (2,5 мг/кг) до 0,16 ммоль/кг (5 мг/кг) растворов на протяжении 6 часов и более. Во время двух проспективных исследований (Rosen G. H. et al., 1995 и Charron T. et al., 2003) у септических больных отделения интенсивной терапии проводилось более агрессивное восстановление уровня фосфатов в организме. Данный подход оказался безопасным, однако нельзя было предусмотреть степень ответа пациента на лечение. Важно проводить контроль уровня фосфатов и других ионов в сыворотке крови. Чем быстрее проводится заместительное лечение, тем выше риск побочных явлений. Внутривенное заместительное введение фосфатов может сопровождаться следующими побочными эффектами: гипокальциемией, метастатической кальцификацией, гиперкалиемией, вызванной заместительным приемом препаратов калия, избыточное возрастание ОЦК, гипернатриемией, метаболическим ацидозом и гиперфосфатемией.

Выводы

В настоящем обзоре литературы мы рассмотрели различные аспекты гипофосфатемии. Описан гомеостаз фосфатов. Феномен гомеостаза фосфатов невозможно объяснить исключительно функцией системы паратормон–витамин D. Недавно при исследовании пациентов с заболеваниями, сопровождающимися потерей фосфатов, такими как опухолевая остеомаляция, были обнаружены факторы (фосфатонины), влияющие на реабсорбцию фосфатов. Частота гипофосфатемии у госпитализированных пациентов зависит от наличия у них первичных заболеваний. Гипофосфатемия развивается по трем механизмам: снижение всасывания в кишечнике, перераспределение фосфатов в организме и повышенное выведение их с мочой. Как правило, у больных имеет место сочетание различных факторов. Вследствие внутреннего перераспределения фосфатов в организме наличие гипофосфатемии не обязательно означает их дефицит. Фосфаты входят в состав 2,3-дифосфоглицерата (участвует в процессах снабжения тканей кислородом) и АТФ (основного источника энергии организма для многих физиологических процессов). Поэтому дефицит фосфатов может приводить к гипоксии тканей и нарушению клеточных функций. Клиническая симптоматика зависит от наличия истинного дефицита фосфатов, его проявления могут быть как легкими, так и представлять опасность для жизни. Для определения показаний к лечению необходимо установить этиологию гипофосфатемии.

При подготовке статьи также использовались следующие материалы:

1. Mailhot T., А. J. Richard. Hypophosphatemia. — http://www.emedicine.com/emerg/topic278.htm
2. Lederer E., Erbeck K. Hypophosphatemia. — http://www.emedicine.com/med/topic1135.htm

Подготовил Богдан Борис