РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ефективність та безпечність назального спрею мометазону фуроату при поліпозі носа

Скорочений виклад

Small C. B., Hernandez J. Reyes A., Schenkel E. та ін.
J Allergy Clin Immunol 2005, Dec, 116:1275-81

Вважають, що поліпоз носа трапляється приблизно в 4% загальної популяції. До симптомів належать закладеність носа, виділення з носа, у т. ч. гнійні, та стікання виділень з носа в носоглотку. Більш як 75% пацієнтів мають погіршене відчуття нюху або повну втрату нюху. Поліпоз носа характеризується переважно еозинофільним запаленням невідомої причини. Він часто асоціюється з астмою, гіперчутливістю до аспірину та муковісцидозом. Одним з імовірних механізмів розвитку поліпозу носа є бактеріальна колонізація порожнини носа, що спричинює синтез та вивільнення ентеротоксинів, які діють як суперантигени, стимулюючи місцеву імунну систему. Ключовою ознакою двобічного поліпозу носа, який спостерігають приблизно в 90% дорослих осіб з цим захворюванням, є змішані клітинні інфільтрати з переважанням еозинофільних. Також наявні підвищені рівні медіаторів запалення, таких як ІЛ-5, еотаксину та еозинофільного катіонного білка.

Місцеві назальні кортикостероїди зменшують пов’язане з еозинофілами запалення, наявне при поліпозі, і тому вони є раціональним вибором для лікування цієї патології. Публікації на цю тему включають декілька малих досліджень, які показують позитивний ефект ендоназальних кортикостероїдів при поліпозі носа, проте ці дослідження недосконалі внаслідок малої кількості пацієнтів або короткої тривалості лікування. Тому ми розпочали велике, адекватно сплановане дослідження для з’ясування впливу ендоназального кортикостероїду мометазону фуроату на величину поліпів носа та симптоми, асоційовані з поліпозом носа.

Це дослідження вивчало ефективність та безпечність мометазону фуроату назального спрею¹ (МФНС) у дозі 200 мкг, призначеного 1 раз на день (1 рнд) або двічі на день (2 рнд) як монотерапія, порівняно із плацебо в пацієнтів з поліпозом носа.

МЕТОДИ

Дизайн дослідження

Рандомізоване, подвійне сліпе, подвійне масковане, плацебо-контрольоване дослідження виконали в 44 медичних центрах усього світу. Осіб, які відповідали критеріям включення при скринінговому візиті (день –14, візит 1), включили в 14-денний, одинарний сліпий, вступний плацебо-період з метою виключення осіб, які реагують на плацебо, і визначення осіб зі стабільним захворюванням. Осіб, які відповідали критеріям включення на початковому візиті (вихідний рівень, візит 2), рандомізували у співвідношенні 1:1:1 на отримання одного з трьох видів лікування: МФНС 200 мкг 1 рнд вранці з відповідним плацебо назального спрею ввечері; МФНС 200 мкг 2 рнд вранці та ввечері або відповідне плацебо назального спрею 2 рнд. МФНС був представлений препаратом Назонекс (корпорація “Шерінг-Плау”) у вигляді дозованого назального спрею з ручною помпою, який містить водну суспензію мометазону фуроату моногідрату в еквіваленті 0,05% мометазону фуроату (у перерахунку на безводну основу).

Тривалість лікування становила 4 місяці, візити виконували на 8-й день (візит 3) та на 1, 2, 3 та 4 місяці (візити 4, 5, 6 та 7). Обстеження носа ендоскопом виконував дослідник під час кожного візиту, за винятком візиту 3, а поліпи градуювали за величиною та поширеністю в лівій та правій половині носа за шкалою від 0 до 3 (0 = нема поліпів, 1 = поліп у середньому носовому ході, не виходить нижче нижнього краю середньої носової раковини, 2 = поліп у середньому носовому ході, виходить нижче нижнього краю середньої носової раковини, але не переходить за нижній край нижньої носової раковини, 3 = великий поліп, який виходить за межі нижнього краю нижньої носової раковини, або поліпи медіальніше середньої носової раковини). Сума балів лівої та правої половини носа становила загальний бал величини двобічних поліпів. Дослідники також оцінювали реакцію пацієнтів на лікування при кожному візиті за кількісною шкалою — від повної відсутності симптомів (повного полегшення) до відсутності жодного полегшення.

Пацієнти оцінювали свої симптоми (закладеність носа, втрата нюху, виділення з носа та стікання виділень у носоглотку) кожного ранку після введення препарату, записуючи це у щоденник. Симптоми оцінювали за шкалою від 0 до 3 (0 = нема, 1 = легкий, 2 = помірний, 3 = важкий). Після оцінки симптомів пацієнти також вимірювали свій піковий назальний інспіраторний потік (ПНІП, peak nasal inspiratory flow, PNIF) за допомогою ПНІП-метра.

Пацієнти

Особи у віці більш як 18 років з діагнозом двобічного поліпозу носа (градуйованого ≥1 із кожного боку) та клінічно суттєвою закладеністю носа (середній ранковий бал ≥ 2 у кожен з останніх 7 днів 14-денного вступного періоду) відповідали критеріям включення в дослідження. Осіб з астмою також включали, якщо вони мали задокументований ОФВ₁ ≥ 80% прогнозованого показника протягом 6 місяців до скринінгу та не мали загострень астми протягом 30 днів до скринінгу. Пацієнтів з астмою, яких лікували інгаляційними кортикостероїдами, вважали придатними, якщо вони мали помірну стабільну схему призначення беклометазону дипропіонату ≤ 800 мкг/день або еквіваленту протягом >1 місяця до скринінгу, та підтримували таку схему протягом періоду дослідження.

Пацієнтів не включали в дослідження, якщо вони мали сезонний алергічний риніт в анамнезі за останні 2 роки, хірургічні операції в ділянці носа та приносових пазухах за останні 6 місяців або ≥ 3 хірургічні операції загалом (або будь-які хірургічні втручання, які перешкоджали б точній оцінці балу поліпів), імовірний фібротичний поліпоз носа або повну чи майже повну закладеність носа. Також виключали осіб із такими захворюваннями: викривлення переділки носа, яке потребує хірургічної корекції, інфекції носа або інфекції верхніх дихальних шляхів при скринінгу або протягом 2 тижнів до скринінгу, медикаментозний риніт, синдром Чардж-Страуса, синдром дискінезії війок, муковісцидоз, глаукома або анамнез задньої субкапсулярної катаракти, алергія до кортикостероїдів або аспірину, інше клінічно суттєве захворювання, яке може перешкоджати процесу оцінювання лікування.

Заборонили супутнє застосування ліків, які могли би вплинути на перебіг лікування, зокрема ендоназального кромоліну натрію, ендоназальних атропіну або іпратропіуму броміду, кортикостероїдів (за винятком інгаляційних кортикостероїдів при астмі або окремих кортикостероїдів для дерматологічного застосування), антигістамінних препаратів, деконгестантів, місцевих, пероральних або очних протизапальних препаратів, місцевих або системних протигрибкових препаратів. Якщо пацієнт потребував знеболення, то дозволяли ацетамінофен (парацетамол). Антибіотики призначали з приводу будь-якої бактеріальної інфекції на розсуд основного дослідника.

Кінцеві точки ефективності

Дослідження мало 2 основні кінцеві точки ефективності: 1) зміна бала величини двобічного поліпозу від вихідного рівня до кінцевої точки (на 4-й місяць або на останній візит) та 2) зміна бала закладеності носа від вихідного рівня протягом першого місяця лікування.

Вторинними кінцевими точками були зміни від вихідного рівня балів втрати нюху, виділень з носа та стікання з носа в носоглотку протягом кожного місяця лікування. Інші показники включали зміну від вихідного рівня ПНІП на 1, 2, 3, та 4 місяці, частку осіб, у яких появилося поліпшення (визначали як зменшення бала величини двобічних поліпів на ≥1,0 від вихідного рівня та зменшення бала закладеності носа на ≥ 0,5 від вихідного рівня) на кінцевій точці, а також оцінку дослідником реакції симптомів на лікування на 8-й день та на 1, 2, 3 і 4 місяці.

Оцінка безпечності

Оцінка безпечності включала повідомлення про побічні ефекти, лабораторні обстеження та фізикальне обстеження. Деталі повідомлюваних побічних ефектів записували протягом усього періоду дослідження, вони також включали визначення важкості за шкалою легкий, помірний, важкий або загрозливий для життя і визначення зв’язку із призначеним лікуванням. У підгрупи осіб з 28 центрів визначали зміну цілодобових рівнів кортизолу сечі від вихідного рівня до кінцевої точки.

РЕЗУЛЬТАТИ

Загалом рандомізували 354 особи. Не спостерігали жодних клінічно істотних відмінностей щодо демографічних характеристик серед трьох груп лікування; анамнез легкої астми або цілорічного алергічного риніту мали менш як 25% осіб (таблиця 1). Невеликі відмінності у вихідному рівні бала величини двобічних поліпів спостерігали між групами лікування, більшість осіб мали загальний бал величини двобічних поліпів від 4 до 6. Більш як 90% осіб мали помірний або високий вихідний бал закладеності носа, а вихідний показник ПНІП був нижче нормального рівня (100–300 л/хв.) в усіх групах лікування.

Таблиця 1. Демографічні деталі та вихідні бали величини поліпів
і бали симптомів у кожній групі лікування

СК — середньоквадратичне.

Загалом 305 осіб (86%) закінчили 4-місячний курс лікування, більша частка пацієнтів групи плацебо припинила курс лікування порівняно з пацієнтами груп МФНС (таблиця 2). Більшість осіб (n = 331, 93,5%) підтримували комплаєнс зі схемою лікування.

Таблиця 2. Кількість (%) рандомізованих осіб, які закінчили лікування
або припинили лікування, а також підстави для припинення лікування*

*Осіб, яких рандомізували, але які ніколи не почали лікування, включили в категорію припинення лікування.

Кінцеві точки ефективності

Бал величини двобічних поліпів. Найбільше зниження бала величини двобічних поліпів спостерігали у групі МФНС 200 мкг 1 рнд (1,15 пункта; р ≤ 0,001) та у групі МФНС 200 мкг 2 рнд (0,96 пункта; р = 0,010) порівняно з плацебо (0,50 пункта) на кінцевій точці (рис. 1). Бали величини поліпів знижувалися протягом часу з різницею між плацебо та групами активного лікування, яка була більшою в кінцевій точці, ніж у кінці 1-го місяця лікування. Наприклад, середньоквадратична (СК) середня зміна від вихідного рівня у балі величини поліпів у кінці 1-го місяця була –0,61 у групі МФНС 200 мкг 2 рнд (р < 0,05) порівняно з –0,33 для групи плацебо, що становить різницю в балах 0,28. А зміна від вихідного рівня на 3-й місяць була –0,93 для групи МФНС 200 мкг 2 рнд (р < 0,05) порівняно з –0,56 для групи плацебо, тут різниця у балах становить 0,37 і є на 32% більшою, якщо порівняти з різницею за 1-й місяць. Жодних статистично значущих відмінностей між групами МНФС не спостерігали в жодній з часових точок протягом дослідження.

Рис. 1. Зміна бала величини двобічних поліпів від вихідного рівня до кінцевої точки. Вихідні бали величини поліпів становили 4,21, 4,27 та 4,25 у групах МФНС 200 мкг 1 рнд, МФНС 200 мкг 2 рнд та плацебо відповідно.

Бал закладеності носа. Суттєво більше зниження балів закладеності носа спостерігали у групах МФНС 200 мкг 1 рнд або 2 рнд протягом першого часового інтервалу 1 місяць порівняно з плацебо (р = 0,001 та р < 0,001 відповідно), з істотною різницею між групами активного лікування на користь МФНС 200 мкг 2 рнд (р = 0,039; рис. 2). МФНС 200 мкг 2 рнд також був суттєво ліпшим від плацебо на кожному візиті під час дослідження протягом 4 місяців лікування (р ≤ 0,001) та ліпшим від МФНС 200 мкг 1 рнд при візитах на 3-й та 4-й місяці (р = 0,027 та р = 0,024 відповідно; рис. 2). Бал закладеності носа прогресивно зменшувався від вихідного рівня протягом дослідження у групах лікування (рис. 2), що демонструє наростаючий ефект активного лікування протягом часу.

Рис. 2. Зміна від вихідного рівня бала закладеності носа протягом періоду лікування. Вихідні бали закладеності носа становили 2,29, 2,35 та 2,28 у групах МФНС 200 мкг 1 рнд, МФНС 200 мкг 2 рнд та плацебо відповідно.

Бали окремих симптомів. І МФНС 200 мкг 1 рнд, і МФНС 200 мкг 2 рнд забезпечували суттєво більше поліпшення порівняно з плацебо протягом 1-го місяця при оцінюванні балів окремих симптомів (рис. 3, А). Цей ефект підтримувався протягом усього 4-місячного періоду лікування (рис. 3, В).

Рис. 3. Зміна від вихідного рівня за балами окремих симптомів (втрата нюху, виділення з носа та стікання виділень у носоглотку) на 1-й (А) та на 4-й місяць (В) лікування. Вихідні бали деяких симптомів становили 2,27, 2,14 та 2,32 для втрати нюху, 1,66, 1,62 та 1,58 для виділень з носа та 1,55, 1,43 та 1,48 для стікання в носоглотку для груп МФНС 200 мкг 1 рнд, МФНС 200 мкг 2 рнд та плацебо відповідно.

Показник ПНІП. Статистично суттєву перевагу порівняно з плацебо спостерігали у зміні ПНІП у групі МФНС 200 мкг 1 рнд та МФНС 200 мкг 2 рнд на 1, 2, 3 та 4 місяці (р ≤ 0,003 та р < 0,001 відповідно; рис. 4). Жодних статистично суттєвих відмінностей у зміні ПНІП не спостерігали між групами активного лікування протягом дослідження, за винятком 1-го тижня, коли МФНС 200 мкг 2 рнд забезпечив більше поліпшення порівняно з МНФС 200 мкг 1 рнд (р = 0,038).

Рис. 4. Зміна від вихідного рівня ПНІП протягом періоду лікування. Вихідні показники ПНІП становили 87,6 л/хв., 92,7 л/хв. та 83,9 л/хв. у групах МФНС 200 мкг 1 рнд, МФНС 200 мкг 2 рнд та плацебо відповідно.

Частка осіб з поліпшенням. Суттєво більша частка пацієнтів групи МФНС 200 мкг 2 рнд (57%) мала поліпшення на кінцевій точці при порівнянні і з групою МФНС 200 мкг 1 рнд (43%; р= 0,035), і з групою плацебо (34%; р< 0,001).

Оцінка дослідником реакції на лікування. Обі групи активного лікування асоціювалися з суттєво ліпшою реакцією на лікування, оціненою дослідником, у всі часові точки порівняно з плацебо (р≤0,003). Жодних статистично суттєвих відмінностей не спостерігали між групами МФНС щодо реакції на лікування.

Оцінка безпечності

Лікування МФНС переносилося добре, без появи незвичайних чи неочікуваних явищ. Більшість побічних ефектів, про які повідомляли під час дослідження, були легкими або помірними, а дослідник розцінив їх як не пов’язані з досліджуваним лікуванням. Загальна частота побічних ефектів, які з’явилися під час лікування та більшість яких вважали малоймовірно пов’язаними з досліджуваним препаратом, була подібною серед трьох груп: 49%, 49% та 55% в осіб з груп МФНС 200 мкг 1 рнд, МФНС 200 мкг 2 рнд та плацебо відповідно. Найчастішим побічним ефектом, який вважали імовірно пов’язаним з лікуванням, була носова кровотеча (визначали як різноманітні епізоди виділення крові з носа — від явної кровотечі до прожилків крові у слизу) та біль голови (табл. 3).

Таблиця 3. Кількість осіб (%) з побічними ефектами,
які розцінили пов’язаними з лікуванням; ефекти траплялися в ≥ 2% осіб кожної з груп

Протягом дослідження не повідомляли про випадки смертей чи побічні ефекти, які загрожували б життю. Дві особи повідомили про серйозні побічні ефекти протягом періоду лікування, але жоден з них не розцінили як пов’язаний з досліджуваним препаратом. Десять осіб припинили лікування внаслідок побічних ефектів (табл. 2). Більшість цих побічних ефектів розцінили як легкі або помірні за інтенсивністю та не пов’язані з досліджуваним лікуванням.

Жодних клінічно значущих змін у лабораторних показниках, життєво важливих ознаках чи результатах фізикального обстеження не зафіксували в жодній з груп лікування. У підгрупі пацієнтів, у яких вимірювали рівень цілодобового вільного кортизолу в сечі (n = 164), не зафіксовано жодних суттєвих відмінностей щодо цього параметра.

ОБГОВОРЕННЯ

Метою медикаментозного лікування поліпозу носа є зменшення або елімінація поліпів, відновлення носового дихання, поліпшення або відновлення відчуття нюху та запобігання рецидиву. Хоч ендоскопічна хірургія приносових пазух ефективно зменшує величину поліпів та поліпшує носове дихання, принаймні частково, усе ж рандомізовані контрольовані дослідження, які вивчали медикаментозне лікування (пероральні або місцеві кортикостероїди) з хірургічним лікування або без нього в осіб з поліпозом носа, засвідчили, що медикаментозне лікування як монотерапія є достатнім для лікування більшості симптомів.

Дизайн цього дослідження був спланований так, щоб оцінити ефективність та безпечність двох різних доз МФНС при лікуванні поліпозу носа протягом 4-місячного періоду. Мометазону фуроат є потужним, місцево активним, синтетичним кортикостероїдом із протизапальною активністю. Назальний спрей мометазону фуроату застосовують з лікувальною та профілактичною метою при сезонному алергічному риніті та з лікувальною метою при цілорічному алергічному риніті. Мало того, МФНС є першим ендоназальним кортикостероїдом, який схвалений американською FDA для медикаментозного лікування поліпозу носа.

Особи в цьому дослідженні мали ендоскопічно підтверджений двобічний поліпоз носа з середнім балом величини двобічних поліпів приблизно 4, а також відносно великі поліпи, які сягали нижче нижнього краю середньої носової раковини. Вихідні бали симптомів вказують, що ці пацієнти вважали закладеність носа та втрату нюху більш серйозними симптомами порівняно з іншими, так як і в інших дослідженнях поліпозу носа.

Обидві схеми дозування були суттєво більш ефективними порівняно з плацебо щодо значущого зменшення величини поліпів протягом курсу лікування, між двома групами лікування не спостерігали статистично істотних відмінностей. У кінці періоду лікування зміна бала величини двобічних поліпів загалом у групах лікування МФНС вказує на клінічно суттєве зменшення (приблизно на 30% від вихідного бала). Вважаючи, що зменшення величини поліпів загалом є повільним процесом, такий ступінь зменшення протягом 4 місяців заслуговує на увагу. Наростаюче зменшення величини поліпів спостерігали протягом періоду дослідження; це наводить на думку, що таке лікування можна було би продовжити у пацієнтів для досягнення повної реакції. Мало того, якщо обидві дози приводять до статистично суттєвого зменшення величини поліпів, то це вказує на те, що ендоназальні спреї можуть адекватно розподілятися у тканині при запаленні у верхніх частинах порожнини носа. І, нарешті, додатковий аналіз вихідного бала величини поліпів вказує, що реакція на МФНС не залежить від величини поліпів.

Дуже суттєве зменшення рівня закладеності носа порівняно з плацебо також спостерігали наприкінці першого місяця лікування і такий ефект утримувався протягом усього періоду лікування, а схема з призначенням МФНС 2 рнд була статистично ліпшою від схеми МФНС 1 рнд на 1-й, 3-й та 4-й місяці лікування. Мало того, при оцінюванні разом величини поліпів та закладеності носа 57% пацієнтів групи МФНС 200 мкг 2 рнд отримали суттєве поліпшення порівняно з 43% пацієнтів групи МФНС 200 мкг 1 рнд та 34% пацієнтів групи плацебо. Це важливий показник клінічної значущості такого лікування, особливо якщо визначення реакції ґрунтується на змінах симптомів у деяких осіб. Крім того, такий ступінь реакції на лікування (поліпшення) свідчить, що МФНС може давати пацієнтам вибір лікування, яке може зменшити потребу в хірургічній операції або віддалити таке втручання, полегшуючи симптоми поліпозу носа.

Така концепція також підтримується спроможністю МФНС полегшувати інші симптоми поліпозу носа, особливо поліпшувати нюх. Порівняння між медикаментозним і хірургічним лікуванням вказує, що хірургічна операція має дуже маленький вплив на гіпосмію або аносмію. Це підтримує важливість медикаментозної терапії у лікуванні цього симптому.

Насамкінець, це дослідження також дає можливість порівняти відносну ефективність двох схем дозування МФНС. Цікаво, що не спостерігали статистично суттєвих відмінностей між двома схемами за більшістю параметрів, за винятком бала закладеності носа, на який дозування 2 рнд впливало ліпше на 1, 3, та 4 місяці, а також за винятком частки осіб з поліпшенням на кінцевій точці. Ці дані наводять на думку, що дозування 1 рнд так само ефективне, як і дозування 2 рнд, у всій популяції дослідження загалом. Проте імовірно, що деякі пацієнти реагують на дозування 2 рнд ліпше, тоді як дозування 1 рнд достатнє для решти пацієнтів.

Підтверджуючи свій відомий профіль безпечності при лікуванні алергічного риніту, обидві схеми лікування МФНС переносилися добре протягом дослідження, а найчастіші побічні ефекти були такі ж, як і в попередніх клінічних дослідженнях МФНС при алергічному риніті. Хоча пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі часто вважають проблемою при лікуванні кортикостероїдами загалом, не було жодних доказів того, що МФНС впливав на цей показник під час дослідження (відсутність змін цілодобового рівня вільного кортизолу в сечі протягом періоду дослідження). Цей сурогатний показник пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі є чутливим до дії системних кортикостероїдів навіть при короткочасному застосуванні цих препаратів.

Як висновок можна сказати, що результати цього багатоцентрового, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження вказують на те, що МФНС добре переноситься і здатний суттєво зменшити бал величини поліпів та зменшити закладеність носа протягом 4-місячного періоду лікування. Лікування МФНС також асоціюється з поліпшенням нюху, зменшенням виділень з носа та стіканням виділень в носоглотку, поліпшенням показника ПНІП. Індивідуальна реакція пацієнта, імовірно, допоможе визначити, яка схема більш адекватна для цього пацієнта — 1 рнд чи 2 рнд.

Лікування МФНС є корисним терапевтичним підходом для пацієнтів із поліпозом носа, таке лікування може зменшити потребу в хірургічній операції або віддалити таке втручання, оскільки воно поліпшує стан пацієнта і зменшує вираженість симптомів.

Отже, МФНС показав суттєву ефективність при поліпозі носа. Це продемонстровано зменшенням величини поліпів на 27% (МФНС 200 мкг 1 рнд) та на 22% (МФНС 200 мкг 2 рнд) за 4 місяці лікування, та зменшенням балу закладеності носа за 1 місяць лікування на 21% (МФНС 200 мкг 1 рнд) та на 26% (МФНС 200 мкг 2 рнд). Крім того, засвідчено статистично істотне поліпшення нюху в пацієнтів, про що не повідомляли в інших дослідженнях місцевих кортикостероїдів. Мало того, таке довготривале високоефективне лікування в великій групі пацієнтів не супроводжувалося проблемами безпечності (частота побічних ефектів подібна до плацебо). Висока ефективність в поєднанні з високою безпечністю ставить МФНС на перше місце у виборі лікування при поліпозі носа.

Скорочений виклад Федора Юрочка

Збільшення кількості доказів на користь медикаментозного лікування поліпозу носа²

Blaiss M. S.
J Allergy Clin Immunol 2005, Dec,116:1272-4.

Пацієнти з поліпозом носа продовжують залишатися клінічною проблемою для лікуючого лікаря: ми досі повністю не розуміємо ні запальних та інфекційних патологічних механізмів, які лежать в основі розвитку поліпів, ні складних взаємозв’язків із хронічним риносинуситом, ми також досі не встановили найліпших засобів для досягнення довготривалого зменшення величини поліпів та поліпшення асоційованих симптомів.

До тактик лікування поліпозу носа, як звичайно, належать хірургічне втручання, медикаментозне лікування або комбінація обох тактик, вибір часто залежить від надання їм переваги деякими лікарями або їх досвіду. Донині арсенал доказів містить недостатню кількість адекватно спланованих досліджень, які давали б вузькому спеціалісту або лікарю первинної ланки докази про найбільш адекватний метод лікування.

Хірургічне втручання переважно виконують ендоскопічно для подолання закладеності носа та відновлення ліпшого потоку повітря до слизової оболонки приносових пазух, таким чином сприяючи одужанню хворих тканин. Хоча до позитивних сторін хірургічного методу належать полегшення симптомів та поліпшення якості життя, пов’язаного зі станом здоров’я, переваги операції щодо медикаментозного лікування не були доведені. І справді, частота рецидиву після ендоскопічної хірургії приносових пазух сягає аж 60% через період у середньому 2 роки, а імовірність успішного результату залежить від багатьох факторів. До них належать гіперчутливість до аспірину, астма та специфічні для пацієнта анатомічні місця обструкцій, наприклад, латералізація середньої носової раковини. Крім того, суттєві ускладнення ендоскопічної хірургії приносових пазух, такі як лікворея або періорбітальна гематома, трапляються приблизно в 1% пацієнтів, а невеликі ускладнення — у 5–6% пацієнтів.

Враховуючи інвазивну природу будь-якої хірургічної операції в комбінації з неминучими ризиками та наявністю необхідного періоду для післяопераційного відновлення, недавно опубліковані “Європейські рекомендації щодо риносинуситу та поліпозу носа” 2005 року радять призначати медикаментозне лікування ендоназальними кортикостероїдами при легкому/помірному поліпозі носа, залишаючи хірургічні методи для важчих випадків. Мало того, оскільки поліпоз носа характеризується патологією слизової оболонки з утворенням густих еозинофільних інфільтратів, прицільна дія кортикостероїдів на патофізіологічні механізми запалення є раціональним обґрунтуванням лікування, незалежно від того, чи також розглядають і питання хірургічного втручання.

Вплив ендоназальних кортикостероїдів на величину поліпів носа та назальні симптоми вперше формально дослідив Мігінд та співпр. в 1970-х рр. Відтоді опубліковано принаймні 10 плацебо-контрольованих клінічних досліджень, які оцінювали ефективність та безпечність ендоназальних кортикостероїдів при поліпозі носа, їх чітко представили в “Європейських рекомендаціях щодо риносинуситу та поліпозу носа”. Загалом ці дослідження вказують, що ендоназальні кортикостероїди ефективні при лікуванні поліпозу носа, проте докази обмежені малою кількістю пацієнтів або короткою тривалістю досліджень. Тільки 4 дослідження включали більш як 100 осіб, і ці дослідження тривали від 6 до 12 тижнів. Дослідження з найдовшою тривалістю (26 тижнів) включало тільки 55 осіб, яких рандомізували на 1 з трьох методів лікування.

Цікаво, що ці дослідження засвідчили різні ефекти стероїдної терапії на симптоми, об’єктивні показники та величину поліпів. Більшість виявляли статистично суттєве поліпшення всіх назальних симптомів та зменшення закладеності носа під дією ендоназальних кортикостероїдів; проте несуттєвий вплив на відчуття нюху зафіксовано тільки в кількох більших дослідженнях. Хоча про суттєве зменшення величини поліпів повідомляли у дослідженнях будесоніду, дослідження із залученням флутиказону пропіонату (назального спрею або назальних крапель) не засвідчили послідовного впливу на величину поліпів. Рівень пікового назального інспіраторного потоку, об’єктивного показника закладеності носа, загалом поліпшувався, незалежно від того, чи досягали суттєвого зменшення величини поліпів. Ці знахідки вказують, що об’єктивна оцінка закладеності носа та суб’єктивна оцінка назальних симптомів можуть бути, принаймні частково, окремими процесами. Мало того, результати відображають необхідність сукупного застосування різноманітних методів, які оцінюють ефективність лікування поліпозу носа.

Доказову медицину описують як впровадження доказів з найліпших досліджень у клінічну практику. Наріжним каменем доказової медицини є дієвий, впливовий та придатний доказ. Хоча кількість досліджень, які оцінюють ефекти ендоназальних кортикостероїдів при поліпозі носа, зростає, доказова база містить мало великомасштабних досліджень із вираженим ефектом, які можна було б транслювати на клінічну практику. Проте в цьому номері журналу Journal of Allergy and Clinical Immunology Смол та співпр. повідомляють про 2 великомасштабні, багатоцентрові, рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані клінічні дослідження, які оцінювали ефективність та безпечність ендоназального кортикостероїду мометазону фуроату в пацієнтів з поліпозом носа. Донині це є найбільшим контрольованим дослідженням такого типу, воно залучило 354 особи з легким/помірним двобічним поліпозом носа і дало переконливі докази того, що така тактика дієва при поліпозі носа. У цьому дослідженні осіб рандомізували на 4-місячне лікування 200 мкг мометазону фуроату (МФНС) або плацебо, які призначали 1 або 2 рази на день. Первинними кінцевими точками були 1) зміна бала величини двобічного поліпозу від вихідного рівня до кінцевої точки (на 4-й місяць або на останній візит) та 2) зміна бала закладеності носа від вихідного рівня протягом першого місяця лікування.

Протягом 4-місячного періоду величина поліпів зменшилась у середньому на 27% (р ≤ 0,001) та 22% (р ≤ 0,01) при лікуванні 1 рнд або 2 рнд МФНС відповідно порівняно зі зменшенням на 12% у групі плацебо. Так само і бал закладеності носа поліпшився протягом 1 місяця лікування на 21% (р = 0,001) та на 26% (р < 0,001) при лікуванні 1 рнд та 2 рнд МФНС відповідно порівняно з поліпшенням на 12% у групі плацебо. Коли ці параметри оцінили разом (частка осіб з ≥1-бальним зменшенням величини поліпів плюс частка осіб з ≥ 0,5-бальним поліпшенням закладеності носа), то отримали 43% та 57% пацієнтів групи МФНС 1 рнд та 2 рнд відповідно, які мали поліпшення, порівняно з 34% пацієнтів групи плацебо.

Загальна цінність цього дослідження висока, воно дає вагому та важливу підставу, на якій можна оцінити придатність МФНС у клінічній практиці. Дизайн дослідження був дуже добре продуманий і спланований, а методи оцінки результату лікування поліпозу носа обрано адекватно як з об’єктивної, так і з суб’єктивної точок зору. Популяція осіб була відносно гомогенною, тому вплив цього фактору на результат зведений до мінімуму. Мало того, небезпеки зовнішнього впливу також були мінімізовані шляхом впровадження суворих критеріїв включення та виключення, відносно малої кількості осіб, які вийшли з дослідження, та адекватною тривалістю лікування.

І все ж запитання залишаються. Чи мають клінічне значення результати цього дослідження? Чи будуть вони мати вплив на способи, якими ми лікуємо пацієнтів з легким або помірним поліпозом носа? Безперечно, при врахуванні результатів досліджень носових крапель флутиказону пропіонату клінічне значення знахідок дослідження Смол та ін. є суттєвим. Вважають, що краплі місцевих кортикостероїдів ліпші від спреїв при поліпозі носа, оскільки вони легше досягають середнього носового ходу. Мало того, сучасні рекомендації радять застосовувати назальні спреї при легких формах, а носові краплі — при помірних формах. Хоча це дослідження не можна прямо порівнювати з дослідженнями флутиказону пропіонату, цікаво, що не повідомляли статистично суттєвої різниці у візуальній оцінці величини поліпів протягом 12 тижнів лікування краплями флутиказону пропіонату в дозі 400 мкг 1 рнд порівняно з плацебо в осіб з легким чи помірним поліпозом носа. В іншому дослідженні спостерігали зменшення величини поліпів на 24% при лікуванні краплями флутиказону пропіонату (400 мкг 1 рнд) протягом 12 тижнів, проте це не було статистично суттєвим порівняно з плацебо. Зменшення величини поліпів у дослідженні Смол та ін. було статистично суттєвим і послідовним порівняно з результатами досліджень ендоназального спрею будесоніду.

Поліпшення симптомів, оцінене пацієнтом, також дає корисну інформацію для клінічного застосування. У дослідженні Смол та ін. спостерігали суттєве зменшення закладеності носа і такий ефект утримувався протягом усього періоду дослідження. Проте особливо цікавим є поліпшення нюху, про що повідомляють у цьому дослідженні. Особливо тому, що про такий ефект не повідомляли в інших дослідженнях, навіть якщо і спостерігали зменшення величини поліпів.

Публікація результатів дослідження Смол та ін. додає особливої ваги доказовій базі для застосування ендоназальних кортикостероїдів при поліпозі носа і надалі підтримує їх застосування як препаратів першого ряду при цій патології. Ці дані точно вказують, що МФНС є ефективним препаратом при поліпозі носа з огляду на зменшення величини поліпів та поліпшення симптомів. Мало того, клінічні дослідження МФНС в осіб із сезонним та цілорічним алергічним ринітом вказують на низький коефіцієнт ризик/користь та низьку системну біодоступність. Це особливо важливо, оскільки застосування ендоназальних кортикостероїдів при поліпозі носа можна вважати хронічним.

Ми будемо чекати наступних досліджень МФНС, які б оцінювали вплив цього препарату на потребу в хірургічному лікуванні, якість життя, пов’язану зі здоров’ям, а також працездатність осіб із поліпозом носа. У комбінації з поглибленням наших знань про патофізіологічні механізми це може сприяти розвитку та висвітленню потенційної ролі ендоназальних кортикостероїдів при поліпозі носа.

Скорочений виклад Федора Юрочка

¹Мометазону фуроат назальний спрей зареєстрований в Україні компанією “Шерінг-Плау” під назвою НАЗОНЕКС.

²Цей коментар до статті Small C. B., Hernandez J. Reyes A., Schenkel E. та ін. “Ефективність та безпечність назального спрею мометазону фуроату при поліпозі носа” надрукований у цьому ж номері журналу Journal of Allergy and Clinical Immunology.