ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ И ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОТЛИЧИЯ ОТВЕТА НА МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ТЕРАПИЮ

Сокращенное изложение

Grant R. Wilkinson
N Engl J Med 2005;352:2211-21

Врачи назначают препараты исходя из их фармакологических свойств, ожидая увидеть надежные и воспроизводимые клинические эффекты. Однако нередко наблюдается различный ответ на медикаментозную терапию у некоторых пациентов, что приводит к необходимости индивидуальной коррекции режима дозирования. Большинство распространенных препаратов эффективны только у 25–60% пациентов. Кроме того, ежегодно в Соединенных Штатах регистрируется более 2 миллионов случаев нежелательных реакций на препарат, в том числе 100 000 случаев смерти. Такие различия в реакциях на препараты у разных пациентов обусловлены целым рядом факторов, в том числе особенностями среды, генетическими детерминантами и собственно заболеванием. Все они влияют на фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию) определенного препарата.

Взаимодействие указанных факторов предопределяет профиль концентрации препарата в плазме во времени и, следовательно, предполагаемый медикаментозный эффект в зоне взаимодействия с целевыми рецепторами и энзимами. Недостаточная экспозиция приводит к неэффективности лечения, а избыточная — повышает риск побочных эффектов. Такая общая взаимосвязь признана давно, а информация относительно определяющих факторов фармакологических эффектов некоторых препаратов различна. Однако использование доступной информации далеко не соответствует потребностям.

В настоящее время есть общее понимание индивидуальных отличий между пациентами относительно распределения и клинических последствий влияния препаратов, особенно когда в процессы метаболизма последних вовлечены ферменты цитохрома P-450, суперсемьи микросомальных энзимов, расщепляющих препараты. Свойства энзимов типа цитохрома P-450 хорошо известны, а их участие в метаболизме наиболее распространенных медикаментозных средств неопровержимо. Такое понимание может обеспечить основу для предвидения индивидуальных отличий ответа на препараты, обусловленных их взаимодействиями и генетическими особенностями.

Препараты могут метаболизироваться по пути последовательных или конкурентных химических процессов, включающих окисление, редукцию и гидролиз (реакции фазы І) или глюкуронидацию, сульфирование, ацетилирование и метилирование (реакции фазы ІІ). В целом растворимость полученных метаболитов в воде выше, что способствует их удалению.

В данном обзоре рассматриваются энзимы цитохрома P-450, важные для оксидативного метаболизма препаратов.

ЦИТОХРОМ Р-450

Энзимы цитохрома P-450 (CYP) играют важную роль в биосинтезе и распаде эндогенных веществ, таких как стероиды, липиды и витамины. Они расщепляют ряд химических соединений, содержащихся в продуктах питания и окружающей среде, а также в препаратах. Энзимы цитохрома Р-450 ослабляют или изменяют фармакологическую активность многих препаратов и облегчают их выведение из организма. Энзимы цитохрома классифицируются в зависимости от аминокислотного состава и помечаются по номеру семьи, буквой подсемьи, номером индивидуального энзима в пределах семьи, а также звездочкой, после которой вводится буква в соответствии с каждым генетическим (аллели) вариантом. Например, открытый в 1989 году ген CYP2D6*1a кодирует протеин CYP2D6.1.

У человека обнаружено 57 генов цитохрома P-450, однако только относительно незначительная часть кодируемых протеинов, а именно представители семей CYP1, CYP2 и CYP3, участвуют в метаболизме препаратов. В целом энзимы цитохрома P-450 приблизительно на 80% предопределяют окислительный метаболизм препаратов и на 50% — общую элиминацию распространенных препаратов. Некоторые энзимы цитохрома P-450 имеют уникальную специфичность к субстрату, часто — к определенному участку молекулы препарата. В то же время не исключен элемент „наложения” эффектов. Например, метаболизм определенного препарата может зависеть от одного энзима цитохрома P-450 или же от различных энзимов.

Печень является основным органом, где происходит метаболизм с участием цитохрома P-450. Потенциально важной может быть роль энтероцитов в эпителии тонкого кишечника. В частности, в них содержится CYP3A. После перорального приема лекарственного препарата печеночные и кишечные энзимы цитохрома P-450 могут уменьшать ту часть дозы вещества, которая достигает системного кровотока (то есть биодоступность препарата), и, таким образом, ограничивать эффекты препарата (рис.) — феномен метаболизма первого прохождения. В связи с ограниченной абсорбцией, метаболизмом первого прохождения или сочетания данных факторов биодоступной становится меньше половины принятой перорально дозы (это касается приблизительно 40% распространенных препаратов — табл. 1). Взаимодействия препаратов, приводящие к угнетению или индукции задействованных в данном процессе энзимов, особенно в эпителии кишечника, могут оказывать выраженное влияние на пероральную биодоступность (рис.). Индивидуальные отличия метаболизма препаратов в кишечнике и печени являются распространенным феноменом, часто они достаточно выражены. Данные отличия предопределяют особенности ответа на лечение препаратами, в том числе и вероятность побочных эффектов.

Таблица 1. Некоторые распространенные препараты
с низкой пероральной биодоступностью и склонностью к взаимодействиям,
связанным с метаболизмом первого прохождения

Рисунок. Метаболизм первого прохождения после перорального приема препарата на примере фелодипина и его взаимодействия с грейпфрутовым соком.

Содержащиеся в энтероцитах эпителия кишечника энзимы CYP3A (например, CYP3A4) практически полностью расщепляют фелодипин во время его абсорбции, и в среднем только 30% от назначенной дозы препарата достигает портальной вены (сплошная линия). Далее метаболизм препарата продолжается в печени при участии энзимов CYP3A, в результате только 15% дозы препарата остается биодоступной и попадает в системный кровоток, обеспечивая фармакологические эффекты. Грейпфрутовый сок селективно подавляет CYP3A в энтероците, что в итоге вызывает повышение пероральной биодоступности фелодипина втрое (обозначено звездочками и пунктирными линиями).

МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ ЧЕРЕЗ CYP3A

Семейство CYP3A энзимов цитохрома P-450 обеспечивает процессы, в которых участвуют два энзима с подобным субстратом: CYP3A4 и в меньшей степени — CYP3A5. Активность других представителей семейства CYP3A, таких как CYP3A43, крайне низкая или, в частности CYP3A7, они имеются лишь у плода, но не у взрослых людей. Вероятно, CYP3A является наиболее важным энзимом, метаболизирующим препараты, поскольку он присутствует в эпителии кишечника и печени. На него приходится практически 50% активности всех энзимов цитохрома P-450. Кроме того, CYP3A способен расщеплять различные по химической структуре препараты почти всех фармакологических групп (табл. 2). Очевидно, CYP3A участвует в метаболизме более половины медикаментозных средств, для обмена которых характерна оксидация.

Taблица 2. Распространенные препараты-субстраты,
ингибиторы и индукторы CYP3A, по классам медикаментозных средств*

*Данные ингибиторы и индукторы могут взаимодействовать с любым субстратом CYP3A, что может иметь важные клинические последствия. ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.

Активность CYP3A может существенно колебаться у различных представителей определенной популяции, однако его распределение является равномерным. Это позволяет предполагать, что в регуляции CYP3A играют роль различные гены, тем не менее индивидуальные генетические факторы играют незначительную роль. Хотя колебания активности CYP3A могут происходить до 5 раз, активность CYP3A легко модулируется различными факторами, включая назначение препаратов.

Лекарственные взаимодействия могут снижать активность CYP3A посредством его угнетения или повышать метаболическую активность путем индукции. Такие взаимодействия потенциально расширяют диапазон колебаний активности ферментов до 400 раз. Впрочем, указанные отличия метаболизма, а также концентрации препаратов непосредственно не связаны с разностью эффектов препаратов. Последние зависят также от взаимосвязи между концентрацией препарата и ответом на лечение.

Такие колебания уровней препарата, если ими пренебрегать, могут потенциально создать серьезную проблему подбора оптимальной дозы. Например, доза иммуносупрессивного препарата циклоспорина должна быть снижена приблизительно на 75% во избежание слишком высоких уровней препарата (а также токсичности циклоспорина) у пациентов, одновременно получающих противогрибковый препарат кетоконазол. Такое повышение уровня циклоспорина, часто оценивающееся клиническими методами, можно предусмотреть. Кроме того, иногда рекомендуется сопутствующее назначение кетоконазола с целью уменьшения стоимости длительной терапии циклоспорином. И, наоборот, у пациентов, которым необходимо назначить рифампин для лечения или профилактики туберкулеза, с целью достижения терапевтического уровня циклоспорина может потребоваться повышение его дозы в 2–3 раза.

Сегодня уже разработана классификация многих клинически значимых субстратов, ингибиторов и индукторов CYP3A (табл. 2), которая может использоваться для определения соответствующей стратегии дозирования препаратов в определенных клинических ситуациях. Обновленная информация о лекарственных взаимодействиях доступна в Интернете: www.themedicalletter.com, www.drug-interactions.com, www.imm.ki.se/CYPalleles/.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ПОДАВЛЕНИЕМ CYP3A

Подавление метаболизма одного препарата при добавлении другого осложняет лечение, что обусловлено возможным быстрым повышением концентрации препарата в плазме уже при приеме одной или двух доз другого препарата. Поэтому тут же возрастает вероятность побочных эффектов, связанных с взаимодействиями препаратов друг с другом, несмотря на стабильное состояние пациента при лечении первым препаратом.

Проблема лекарственных взаимодействий может приобрести весомое клиническое значение. Пример такой ситуации — взаимодействие эритромицина — препарата, метаболизирующегося CYP3A, и ингибиторов CYP3A, таких как противогрибковые средства группы нитроимидазола, дилтиазем, верапамил и тролеандомицин. У пациента, одновременно принимающего эритромицин и один из указанных ингибиторов, может повышаться уровень эритромицина. В свою очередь, удлинение реполяризации сердца на фоне повышенной концентрации эритромицина может привести к внезапной смерти в результате пируэт-тахикардии.

Если после перорального приема препарат подвергается обширному метаболизму первого прохождения, его биодоступность в случае подавления CYP3A может повышаться в несколько раз, тогда как скорость элиминации может снижаться, что удлиняет время пребывания препарата в организме. Если препарат принимается перорально, кишечные энзимы CYP3A поддаются влиянию повышенных уровней взаимодействующего препарата и угнетаются в большей степени, чем печеночные энзимы CYP3A, которые могут оставаться интактными. Пример такой ситуации — взаимодействие между грейпфрутовым соком и субстратами CYP3A. В данном случае пиковые уровни препарата в плазме могут повышаться втрое без каких-либо изменений периода полусуществования препарата. Впрочем, выраженность данного феномена предусмотреть невозможно, он характеризуется значительными индивидуальными колебаниями.

Один стакан (250 мл) грейпфрутового сока может вызывать подавление CYP3A на протяжении 24–48 часов, а регулярное его употребление — длительное подавление активности кишечных энзимов CYP3A. В связи с этим грейпфрутовый сок противопоказан пациентам, получающим препараты, метаболизирующиеся в основном CYP3A, особенно препараты с узким терапевтическим окном. Вероятно, механизм такого взаимодействия заключается в прямом угнетении активности CYP3A, а также деструкции энзимов CYP3A под воздействием фитохимических веществ — составляющих грейпфрутового сока.

Прием блокатора кальциевых каналов фелодипина вместе с одним или двумя стаканами грейпфрутового сока приводит к избыточному снижению артериального давления, повышению частоты сердечных сокращений и повышению риска побочных эффектов, вызванных вазодилятацией (например, головные боли), по сравнению с приемом фелодипина с водой. Другие антагонисты кальция (амлодипин, верапамил, дилтиазем, а также нисолдипин, нимодипин, нитрендипин) значительно реже вызывают выраженные гемодинамические расстройства и, следовательно, побочные эффекты. Может изменяться также действие других препаратов. Например, концентрации циклоспорина в конце периода дозирования повышались почти вдвое у пациентов, регулярно пивших грейпфрутовый сок.

Кроме вышеупомянутых препаратов, существует много других мощных ингибиторов CYP3A, которые даже при назначении в обычных дозах способны повышать плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся энзимами CYP3A (табл. 2). Их побочные эффекты можно предусмотреть, и поэтому необходимо корригировать дозу. Иногда применение препаратов, подавляющих активность CYP3A, обеспечивает терапевтические преимущества. Например, ритонавир значительно уменьшает степень связанного с CYP3A метаболизма первого прохождения определенных ингибиторов протеазы, которая кодируется вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и существенно повышает их уровни в плазме (табл. 1). Данный феномен является обоснованием для комбинации ритонавира с другими ингибиторами протеазы в лечении ВИЧ-инфекции типа 1.

Подавление CYP3A обычно является обратимым, в типичных случаях — на протяжении двух-трех дней после отмены одного из взаимодействующих препаратов. В случае применения некоторых ингибиторов (например, дилтиазема, макролидных антибиотиков, делавирдина) эффект может сохраняться значительно дольше, что обусловлено уничтожением CYP3A и необходимостью синтеза нового энзима CYP3A.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ИНДУКЦИЕЙ CYP3A

Лечение рифамицинами и некоторыми противосудорожными средствами приводит к существенному повышению (до 95%) плазменных концентраций некоторых одновременно назначенных препаратов. Такие лекарственные взаимодействия включают повышение регуляции (индукцию) некоторых протеинов, важных для распределения лекарств. Впрочем, активность CYP3A особенно чувствительна к такой модуляции и лечение индуцирующими средствами значительно влияет на метаболизм субстратов CYP3A (табл. 2). В данной ситуации взаимодействие якобы эффективных препаратов с индукторами CYP3A обусловливает утрату эффективности лечения. Например, у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, может развиваться влагалищное кровотечение и возрастать риск нежелательной беременности при приеме индукторов CYP3A. Данный феномен может наблюдаться при приеме рецептурных или безрецептурных лекарственных средств, в частности, применяющихся в альтернативной медицине (например, зверобой). Зверобой — мощный индуктор CYP3A. Если пациент принимает его одновременно с циклоспорином или ингибиторами ВИЧ-протеазы, возможна утрата эффекта лечения. В типичных случаях последствия индукции CYP3A не возникают немедленно, поскольку должен быть синтезирован новый протеин. Постоянные концентрации достигаются через две-три недели. Подобным образом “вымывание” эффекта индукции после прекращения приема соответствующего препарата происходит на протяжении нескольких недель. Во время или по окончании периодов адекватного эффекта терапии можно достичь путем постепенного повышения или снижения дозы препаратов, а если это возможно — контроля их уровней в плазме.

Механизм повышения обмена CYP3A4 включает внутриклеточное связывание индуктора с нуклеарным рецептором NR1I2, который также называется прегнановым X рецептором (PXR), или стероидным X рецептором. Далее рецептор формирует гетеродимер с ретиноидным X рецептором (RXR). Гетеродимер функционирует как фактор транскрипции путем взаимодействия с элементами ответа, расположенными в регуляторной зоне 5’ гена CYP3A4, но не гена CYP3A5. В итоге повышается синтез нового протеина CYP3A4. Указанный механизм не является уникальным для CYP3A4, поскольку немало других генов имеют подобные элементы ответа в регуляторной зоне 5’. Поэтому индукторы, такие как рифампин, повышают обмен ряда других протеинов, включая CYP2C9, энзимы фазы II, а также мембранные транспортеры, ограничивающие абсорбцию и распределение и способствующие экскреции препаратов. Кроме того, нуклеарные рецепторы, такие как конститутивный рецептор андростана, также играют роль в индукции CYP3A4 и других энзимов цитохрома P-450. Представления о том, что PXR и конститутивный андростановый рецептор функционируют как “хемосенсоры” для облегчения адаптивного ответа в печеночной ткани, также распространяются на другие нуклеарные рецепторы и лиганды, участвующие в обмене жирных кислот (пероксисом-пролифератор-активированные рецепторы, PPAR), оксистеролов (печеночный рецептор X) и желчных кислот (фарнесоидный рецептор X).

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО МЕТАБОЛИЗМА

В отличие от CYP3A, распределение активности других энзимов цитохрома P-450 в популяции является неравномерным; у отдельных индивидуумов метаболизм может быть очень активным или слабым. Такое распределение определяется генетическим полиморфизмом и вариантными аллелями, имеющимися более чем у 1% определенной популяции, предопределяющими повышенную, сниженную или отсутствующую активность. В результате возможны значительные отличия метаболизма препаратов у разных людей. Если выведение препарата преимущественно предопределяется метаболизмом, причем основную роль играет единственный энзим цитохром P-450, функциональный полиморфизм имеет важные клинические последствия. Частота вариантных аллелей и кодируемых ими протеинов колеблется в различных популяциях в зависимости от расы и этнической принадлежности. Однако для конкретного пациента критическое значение имеет генотип определенного энзима, а не раса или этническая группа, определенная по субъективным критериям.

МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ ЧЕРЕЗ CYP2D6

В суперсемействе цитохрома P-450 энзим CYP2D6 был первым ферментом, проявившим генетический полиморфизм. Существует 78 вариантов CYP2D6; многие из них являются неактивными энзимами, а некоторые уменьшают каталитическую активность. Возможна также дупликация гена от 3 до 13 копий, приводящая к повышению активности CYP2D6. Дупликация гена в Северной Европе встречается сравнительно редко, но обнаруживается у 29% выходцев из Северо-Восточной Африки. Существуют четыре субпопуляции фенотипа в зависимости от скорости метаболизма препаратов через CYP2D6: лица со слабым, промежуточным, быстрым и ультраактивным метаболизмом. У 5–10% белокожих лиц метаболизм осуществляется с трудом, так же как у 1–2% лиц из Юго-Восточной Азии. Некоторые варианты более распространены в определенных популяциях. Например, CYP2D6*17 со сниженной активностью обнаруживается преимущественно у чернокожих пациентов, тогда как CYP2D6*10 (также со сниженной активностью) часто встречается у жителей Юго-Восточной Азии, но не в других популяциях. Более чем 65 самых распространенных препаратов метаболизируются при помощи CYP2D6. Некоторые из них представлены в таблице 3.

Таблица 3.
Распространенные препараты-субстраты и клинически важные ингибиторы CYP2D6

Полиморфизм CYP2D6 имеет клиническое значение преимущественно с точки зрения высокой вероятности побочных реакций у лиц с плохим метаболизмом, из-за повышения концентрации препарата в плазме или, с другой стороны, — потери эффективности у лиц с ультрабыстрым метаболизмом, из-за низкой концентрации препарата. Поскольку у большинства людей определение генотипа не осуществляют, ответ на отдельные препараты, как правило, непредсказуем. Например, повышенная кардиоваскулярная токсичность наиболее вероятна после приема традиционнных доз венлафаксина, селективного ингибитора обратного захвата серотонина. В то же время побочные эффекты трициклических антидепрессантов чаще развиваются у лиц со слабым метаболизмом, нежели у лиц с обширным метаболизмом. Точно так же у лиц со слабым метаболизмом риск побочных эффектов при применении метопролола выше, чем при других типах метаболизма. CYP2D6 отвечает за превращение кодеина в морфин, активный метаболит; адекватного купирования боли сложнее достичь у лиц с плохим метаболизмом. В то же время описаны морфиноподобные побочные эффекты у лиц с фенотипом ультраактивного метаболизма.

Склонность к нарушению метаболизма CYP2D6, как правило, наследуется; кроме того, некоторые лекарственные взаимодействия могут приводить к такому фенотипу. Хинидин, флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами CYP2D6, и каждый из указанных препаратов способен ослаблять метаболизм — феномен “фенокопирования”. Данный феномен имеет значение при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина вместе с трициклическими антидепрессантами. В данной ситуации плазменные уровни трициклических соединений могут повышаться в 2–4 раза после сопутствующего назначения ингибиторов обратного захвата серотонина. Кроме того, угнетение может сохраняться на протяжении нескольких недель после прекращения приема флуоксетина, учитывая стойкость ингибиторных метаболитов. В случае кодеина угнетение CYP2D6 может вызывать утрату анальгезирующего эффекта.

Ингибиторные взаимодействия не наблюдаются у лиц с плохим метаболизмом с недостаточным количеством активного энзима, что обусловливает необходимость учета генотипа. Сопутствующее назначение ингибиторов CYP2D6, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, может повлечь за собой подавление других энзимов, метаболизирующих препараты, в том числе CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A.

МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ ЧЕРЕЗ CYP2C19

CYP2C19 играет важную роль в метаболизме ингибиторов протонной помпы (омепразола, ланзопразола, рабепразола и пантопразола), флуоксетина, сертралина и нельфинавира. Существуют некоторые неактивные генетические варианты, хотя на два из них (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) приходится более 95% случаев слабого метаболизма важных препаратов. Что касается аллелей и фенотипов, поуляциям свойственна гетерогенность. Плохой метаболизм наблюдается у 2–3% белокожих и 4% чернокожих, тогда как в Юго-Восточной Азии — у 10–25% лиц.

Разность плазменных уровней ингибиторов протонной помпы определяется особенностями генотипа и фенотипа и отражается в изменениях рН среды желудка, вызванных препаратами. Учитывая это, процесс заживления гастральных и дуоденальных язв зависит от гена CYP2C19.

Кроме того, частота излечения от инфекции Helicobacter pylori при применении ингибитора протонной помпы и амоксициллина зависит от генотипа CYP2C19. Например, излечение при терапии омепразолом достигается у 28,6% лиц, гомозиготных относительно обширного метаболизма, 60% — гетерозиготных относительно обширного метаболизма и 100% — гомозиготных относительно плохого метаболизма (в целом у 51,6% лиц). Отличия в эффективности не так заметны, если используется тройная терапия (ингибитор протонной помпы, амоксициллин и кларитромицин или метронидазол); несмотря на это, пациенты, у которых не удалось достичь эрадикации при помощи стандартной схемы лечения, как правило, являются гомозиготными относительно обширного метаболизма, однако ее все же можно достичь при возобновлении лечения в более высокой дозе. Значение генотипа CYP2C19 при использовании ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеального рефлюкса не установлена так четко.

МЕТАБОЛИЗМ ПРЕПАРАТОВ ЧЕРЕЗ CYP2C9

Есть редкие случаи, когда пациентам достаточно очень низких доз фенитоина для достижения терапевтических уровней, что объясняется генетическим полиморфизмом CYP2C9. Два распространенных вариантных аллеля энзима существенно уменьшали каталитическую активность (приблизительно на 20% для CYP2C9*2 и менее чем на 10% для CYP2C9*3) по сравнению с природным энзимом CYP2C9*1. Соответственно, гомозиготные носители таких вариантных аллелей встречаются довольно редко (0,2–1,0% европейцев и практически 0% лиц из Юго-Восточной Азии), однако у них возможны глубокие нарушения метаболизма не только фенитоина, но также и толбутамида, глипизида и варфарина.

Поскольку варфарин широко применяется и имеет узкий терапевтический диапазон, зависимые от его концентрации побочные эффекты (в первую очередь кровотечения) довольно серьезны. Определяющим фактором эффективности и токсичности данного препарата является генетическая вариабельность метаболизма варфарина, медиатором которого является CYP2C9. Это обусловлено тем, что варфарин назначается как рацемат (S- и R-энантиомеры в одинаковом соотношении), и антикоагулянтный эффект больше ассоциируется с действием S-энантиомера, который, в свою очередь, метаболизируется преимущественно CYP2C9.

Обзор нескольких ретроспективных исследований у амбулаторных пациентов, длительно получавших варфарин, указывает на то, что средняя поддерживающая доза варфарина зависит от генотипа CYP2C9.

Следовательно, поддерживающая доза варфарина для лиц, гетерозиготных по CYP2C9*2/*3, ниже, чем для пациентов, гомозиготных по нормальному энзиму или гетерозиготных по соединениям. У ограниченного числа пациентов-носителей гомозиготного генотипа CYP2C9*3 даже низких доз варфарина достаточно для достижения целевого уровня антикоагуляции (1–1,5 мг в сутки в противовес 4–6 мг в сутки у пациентов с генотипом естественного типа).

У пациентов с вариантным аллелем риск незначительных и обширных кровотечений высок не только в начале антикоагулянтной терапии, но и во время поддерживающей фазы лечения. Полиморфизм CYP2C9 играет меньшую роль в определении оптимальной дозы и риска побочных эффектов при применении других антикоагулянтов, таких как аценокумарол и фенпрокумон, вероятно, благодаря участию других энзимов в метаболизме данных препаратов.

Назначение других препаратов вместе с варфарином может быть одним из факторов индивидуальных отличий ответа на антикоагулянтную терапию посредством различных механизмов. Раньше считалось, что некоторые взаимодействия являются следствием нарушения связывания варфарина с протеинами плазмы. Сегодня известно, что клинически важные взаимодействия обусловлены модуляцией печеночного метаболизма варфарина, особенно его S-энантиомера. Следовательно, мощные ингибиторы CYP2C9, такие как фенилбутазон, сульфинпиразон, амиодарон, миконазол и флуконазол, обеспечивают предполагаемое и выраженное усиление антикоагулянтного эффекта, повышая риск кровотечения при назначении одновременно с варфарином, поскольку данные препараты повышают концентрацию активного энантиомера в плазме. При этом препараты, нарушающие метаболизм R-варфарина, такие как циметидин и омепразол, лишь умеренно потенцируют антикоагулянтный эффект. В таком случае снижение дозы варфарина не требуется.

Регуляторная зона 5’ гена CYP2C9 содержит элемент PXR–RXR; поэтому, подобно энзиму CYP3A4, такие препараты, как рифампин, барбитураты, карбамазепин и St. John’s wort, усиливают метаболизм варфарина и сопряжены с риском неэффективности терапии. В таких случаях для поддержания эффективной антикоагуляции дозу варфарина следует повысить в 2–4 раза. Соответственно, снижение дозы рекомендуется при отмене индуктора, поскольку активность CYP2C9 вернется к своему минимальному уровню на протяжении нескольких недель. С учетом вышесказанного и того, что препаратов, взаимодействующих с варфарином, довольно много, стоит чаще контролировать уровень антикоагулянтного эффекта при сопутствующем назначении взаимодействующих средств.

БУДУЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Индивидуальные отличия ответа на лечение имеют большое значение и могут создавать проблемы при назначении препарата с узким терапевтическим диапазоном. Конечно, следует учитывать фармакодинамические особенности, связанные с чувствительностью “препарат-мишень”, определяющиеся генетическими и другими факторами. В то же время весомой является также роль фармакокинетических факторов, предопределяющих распределение препарата и его метаболизм.

Клинические последствия лекарственных взаимодействий, включающие метаболизм препаратов, хорошо известны и отражены в специальных разделах, касающихся маркировки препаратов. Некоторые одобренные и популярные препараты (терфенадин, астемизол и мибефрадил) были сняты с рынка по причине серьезных побочных эффектов при сопутствующем назначении других распространенных средств, метаболизирующихся CYP3A. Определение механизмов специфических взаимодействий, особенно связанных с энзимами, участвующими в процессах метаболизма препаратов, может и должно обращать внимание врачей на потенциальные проблемы при сопутствующем назначении других лекарств. FDA создала специальный учебный портал для самоусовершенствования по данной проблеме (www.fda.gov/cder/drug/drugReactions/default.htm).

Достаточно давно существуют весомые научные доказательства важного клинического значения вариантного аллеля цитохрома P-450. Несмотря на это, индивидуальный генотип пациента редко определяется в клинической практике. Внедрение новой научной информации в клинику происходит слишком медленно.

Свой вклад вносят также и другие факторы. В случае CYP2D6 побочные эффекты, возникающие при фенотипе плохого метаболизма, являются нежелательными, однако редко угрожают жизни. Кроме того, они будут возникать лишь у незначительной части популяции, и, как правило, существуют альтернативные пути лечения. Следовательно, медицинская необходимость в определении генотипа не является критической.

Когда используются варфарин и гипогликемические средства, которые также метаболизируются CYP2C9, суррогатные маркеры лекарственного эффекта (а именно международное нормализационное соотношение и уровни гликемии) обеспечивают адекватный контроль ответа на лечение у некоторых пациентов. Такие признанные клинические маркеры позволяют контролировать общий эффект. Поэтому при вовлечении других генов (не связанных с метаболизмом препаратов) контролируется наиболее желаемый ответ. Действительно, эффекты, связанные с единственным геном, встречаются реже, нежели опосредованные различными генами, каждый из которых делает вклад в общие генетические отличия ответа на лечение. Например, вариант комплекса редуктазы эпоксида витамина K, субъединица 1 — молекулярная мишень для варфарина — играет роль (вместе с полиморфизмом CYP2C9) в формировании индивидуальных отличий необходимого дозирования антикоагулянтного средства.

До сих пор не проводилось проспективных клинических исследований, которые бы засвидетельствовали, что знание генотипа пациента до назначения препаратов повышает эффективность лечения, позволяет предотвратить или уменьшить риск побочных реакций или снижает общую стоимость терапии или связанных с ней последствий. В декабре 2004 г. FDA позволила применение чипа microarray для рутинного выявления полиморфизма энзимов, метаболизирующих препараты, связанные с цитохромом P-450. Следовательно, в клинической практике могут измениться методы обследования пациентов на предмет метаболизма препаратов при участии цитохрома P-450. Впрочем, пока еще наибольшую помощь пациенту может оказать внимательный врач, знающий о потенциальной роли генетического полиморфизма ответа на лечение в возникновении неожиданных реакций на препарат.

Подготовил Олег Жаринов