ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА
МЕТАБОЛІЗМ ПРЕПАРАТІВ ТА ІНДИВІДУАЛЬНІ ВІДМІННОСТІ ВІДПОВІДІ НА МЕДИКАМЕНТОЗНУ ТЕРАПІЮ
Скорочений виклад
Лікарі призначають препарати виходячи з їх фармакологічних характеристик та сподіваючись на надійні та відтворювані клінічні ефекти. Утім, нерідко спостерігаються відмінності відповіді на медикаментозну терапію в деяких пацієнтів, що зумовлює необхідність індивідуалізованої корекції режиму дозування. Більшість поширених препаратів ефективні лише у 25–60% пацієнтів. Крім того, щороку у Сполучених Штатах трапляються більше 2 мільйонів випадків небажаних реакцій на препарат, у тому числі 100 000 випадків смерті. Такий ступінь коливань відповіді на препарати в різних пацієнтів зумовлений багатьма факторами, у тому числі пов’язаними з особливостями середовища, генетичними детермінантами та самим захворюванням. Усі вони впливають на фармакокінетику (абсорбцію, розподіл, метаболізм та екскрецію) певного препарату. Взаємодія вказаних факторів визначає профіль у часі концентрації у плазмі препарату і, отже, очікуваний фармакологічний ефект у місці взаємодії з цільовими рецепторами та ензимами. Недостатня експозиція зумовлює неефективність лікування, а надмірна — створює небезпеку побічних ефектів. Ці загальні взаємозв’язки визнано давно, і для деяких препаратів існує різноманітна інформація щодо визначальних факторів їх фармакологічних ефектів. Проте спосіб використання наявної інформації далеко не відповідає потребам.
Нині є загальне розуміння індивідуальних відмінностей між пацієнтами щодо розподілу та клінічних наслідків впливу препаратів, особливо коли в їх метаболізм залучені ензими цитохрому P-450, суперсім’ї мікросомальних ензимів, які метаболізують препарати. Характеристики різних ензимів типу цитохрому P-450 добре відомі, і участь цих ензимів у метаболізмі найпоширеніших медикаментозних засобів незаперечна. Таке розуміння може забезпечити основу для передбачення індивідуальних відмінностей відповіді на препарати, зумовленими їх взаємодіями та генетичними особливостями.
Препарати можуть метаболізуватися через послідовність послідовних або конкурентних хімічних процесів, які включають окислення, редукцію та гідроліз (реакції фази І) або глюкуронідацію, сульфування, ацетилування та метилування (реакції фази ІІ). Загалом розчинність у воді утворених метаболітів є більшою, що сприяє їх видаленню.
У цьому огляді розглядаються ензими цитохрому P-450, важливі для оксидативного метаболізму препаратів.
ЦИТОХРОМ Р-450
Ензими цитохрому P-450 (CYP) відіграють важливе значення у біосинтезі та розпаді ендогенних речовин, таких як стероїди, ліпіди та вітаміни. Вони метаболізують багато хімічних сполук, які містяться у дієтичних продуктах та навколишньому середовищі, а також препаратах. Ензими цитохрому Р-450 послаблюють або змінюють фармакологічну активність багатьох препаратів і полегшують їх виведення з організму. Ензими цитохрому класифікують за їх подібними рисами щодо амінокислот і позначають за номером сім’ї, літерою підсім’ї, номером індивідуального ензиму всередині сім’ї, а також зірочкою, після якої вводять букву відповідно до кожного генетичного (алелі) варіанта. Наприклад, визначений у 1989 році ген CYP2D6*1a кодує протеїн CYP2D6.1.
У людини виявлено 57 генів цитохрому P-450, але лише відносно незначна частка кодованих протеїнів, а саме представники сімей CYP1, CYP2 і CYP3, беруть участь у метаболізмі препаратів. Загалом ензими цитохрому P-450 приблизно на 80% визначають окислювальний метаболізм препаратів і на 50% — загальну елімінацію поширених препаратів. Деякі ензими цитохрому P-450 мають унікальну специфічність до субстрату, часто — до певної ділянки молекули препарату. Водночас не виключений елемент „накладання” ефектів. Наприклад, метаболізм певного препарату може залежати від єдиного ензиму цитохрому P-450 або різних ензимів.
Печінка є основним органом, де здійснюється метаболізм з участю цитохрому P-450. Потенційно важливим може бути значення ентероцитів в епітелії тонких кишок. Зокрема, в цих ентероцитах міститься CYP3A. Після перорального призначення препарату печінкові та кишкові ензими цитохрому P-450 можуть зменшувати частку дози, яка досягає системного судинного русла (тобто біодоступність препарату) і, таким чином, обмежувати ефекти препарату (рис.) — феномен метаболізму першого проходження. Через обмежену абсорбцію, метаболізм першого проходження або поєднання цих факторів біодоступною є менше половини від призначеної перорально дози приблизно 40% поширених препаратів (табл. 1). Взаємодії препаратів, які призводять до пригнічення або індукції залучених ензимів, особливо в епітелії кишечнику, можуть сильно впливати на пероральну біодоступність (рис.). Індивідуальні відмінності метаболізму препаратів у кишечнику і печінці є поширеним феноменом, часто вони досить виражені. Ці відмінності визначають особливості відповіді на лікування препаратами, у тому числі ймовірність побічних ефектів.
Таблиця 1. Деякі поширені препарати з низькою пероральною біодоступністю
та схильністю до взаємодій, пов’язаних з метаболізмом першого проходження
Препарат | Метаболізуючий ензим | Біодоступність у процентах, (M ± SD) |
---|---|---|
Аміодарон |
CYP3A |
46 ± 22 |
Амітриптилін |
CYP2D6, CYP3A |
48 ± 11 |
Аспірин |
Естерази |
68 ± 3 |
Бромокриптин |
CYP3A |
3–6 |
Каптоприл |
S-метилтрансфераза |
75 |
Кодеїн |
Глюкуроносульфтрансфераза |
50 ± 7 |
Циклоспорин |
CYP2C9, CYP3A |
28 ± 18 |
Дезипрамін |
CYP2D6 |
38 ± 13 |
Диклофенак |
CYP2C9 |
54 ± 2 |
Дилтіазем |
CYP3A |
38 ± 11 |
Еритроміцин |
CYP3A |
35 ± 25 |
Фелодипін |
CYP3A |
15 ± 8 |
Іміпрамін |
CYP1A2, CYP2D6, CYP3A |
42 ± 3 |
Лабеталол |
Глюкуроносульфтрансфераза |
18 ± 5 |
Лосартан |
CYP2C9, CYP3A |
36 ± 15 |
Ловастатин |
CYP3A |
<5 |
6-меркаптопурин |
TPMT |
12 ± 7 |
Метопролол |
CYP2D6 |
38 ± 14 |
Мідазолам |
CYP3A |
44 ± 17 |
Морфін |
Глюкуроносульфтрансфераза |
24 ± 12 |
Налоксон |
Глюкуроносульфтрансфераза |
2 |
Нефазодон |
CYP2C9, CYP3A |
15–23 |
Нікардипін |
CYP3A |
18 ± 11 |
Німодипін |
CYP3A |
10 ± 4 |
Омепразол |
CYP2C19, CYP3A |
53 ± 29 |
Пропафенон |
CYP2D6 |
5–10 |
Пропранолол |
CYP2D6, CYP1A2 |
26 ± 10 |
Саквінавір |
CYP3A |
4–13 |
Спіронолактон |
Тіоестераза |
25 ± 9 |
Такрин |
CYP1A2 |
17 ± 3 |
Такролімус |
CYP3A |
25 ± 10 |
Тербуталін |
Сульфотрансфераза |
14 ± 2 |
Тріазолам |
CYP3A |
44 |
Венлафаксин |
CYP2D6, CYP3A |
10–45 |
Верапаміл |
CYP3A |
22 ± 8 |
Рисунок. Метаболізм першого проходження після перорального призначення препарату на прикладі фелодипіну та його взаємодії з грейпфрутовим соком.
Наявні в ентероцитах епітелію кишечнику ензими CYP3A (наприклад, CYP3A4) сильно метаболізують фелодипін під час його абсорбції, і в середньому лише 30% від призначеної дози препарату досягає портальної вени (суцільна лінія). Надалі ензими CYP3A у печінці продовжують метаболізм препарату, так що лише 15% дози препарату залишається біодоступною і потрапляє в системний кровообіг, досягаючи фармакологічних ефектів. Грейпфрутовий сік селективно пригнічує CYP3A в ентероциті, що в підсумку спричиняє підвищення пероральної біодоступності фелодипіну втричі, що позначено зірочками та переривчастими лініями.
МЕТАБОЛІЗМ ПРЕПАРАТІВ ЧЕРЕЗ CYP3A
Сім’я CYP3A ензимів цитохрому P-450 характеризується метаболізмом, в якому беруть участь два ензими з дуже подібним субстратом: CYP3A4 і меншою мірою — CYP3A5. Активність інших представників сім’ї CYP3A, таких як CYP3A43, надзвичайно низька або, зокрема CYP3A7, вони наявні лише у плоду, але не в дорослих людей. Ймовірно, CYP3A є найбільш важливим серед ензимів, які метаболізують препарати, оскільки він наявний в епітеліi кишечнику і печінці. Його активність становить майже 50% від усіх ензимів цитохрому P-450. Крім того, CYP3A здатний метаболізувати різні, відмінні за своєю хімічною структурою препарати майже з усіх фармакологічних груп (табл. 2). Очевидно, CYP3A залучений у метаболізм більш ніж половини медикаментозних засобів, для обміну яких характерна оксидація.
Taблиця 2. Поширені препарати-субстрати, інгібітори
та індуктори CYP3A,
за класами медикаментозних засобів*
Субстрати CYP3A | Інгібітори CYP3A | Індуктори CYP3A |
---|---|---|
◘ Блокатори кальцієвих каналів: дилтіазем, фелодипін, ніфедипін, верапаміл ◘ Імуносупресанти: циклоспорин, такролімус ◘ Бензодіазепіни: алпразолам, мідазолам, тріазолам ◘ Статини: аторвастатин, ловастатин (не правастатин) ◘ Макролідні антибіотики: кларитроміцин, еритроміцин ◘ Анти-ВІЛ засоби: індинавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір ◘ Інші: лосартан, силденафіл |
◘ Блокатори кальцієвих каналів: дилтіазем, верапаміл ◘ Азолові протигрибкові засоби: ітраконазол, кетоконазол ◘ Макролідні антибіотики: кларитроміцин, еритроміцин, тролеандоміцин (не азитроміцин) ◘ Анти-ВІЛ засоби: делавірдин, індинавір, ритонавір, саквінавір ◘ Інші: грейпфрутовий сік, міфепристон, нефазодон |
◘ Рифаміцини: рифабутин, рифампін, рифапентин ◘ Протисудомні засоби: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн ◘ Анти-ВІЛ засоби: ефавіренц, невіпарин ◘ Інші: St. John’s wort |
*Ці інгібітори та індуктори можуть взаємодіяти з будь-яким субстратом CYP3A, що може мати важливі клінічні наслідки. ВІЛ — вірус імунодефіциту людини.
Активність CYP3A може істотно коливатись у різних представників певної популяції, але його розподіл є рівномірним. Це дозволяє припустити, що в регуляції CYP3A відіграють роль різні гени, але індивідуальні генетичні фактори відіграють незначну роль. Хоча коливання активності CYP3A можуть відбуватися до 5 разів, активність CYP3A легко модулюється різними факторами, включаючи призначення препаратів.
Взаємодії ліків можуть зменшувати активність CYP3A через його пригнічення або підвищувати метаболічну активність через індукцію. Такі взаємодії потенційно розширюють діапазон коливань активності ферментів до 400 разів. Утім, вказані відмінності метаболізму, а також концентрації препаратів не безпосередньо пов’язані з відмінностями ефектів препаратів. Останні залежать також від зв’язку між концентрацією препаратів та відповіддю на лікування.
Такий ступінь коливань рівнів препарату, якщо він не враховується, може потенційно створити серйозну проблему добору оптимальної дози. Наприклад, дозування імуносупресивного препарату циклоспорину повинно бути зменшене приблизно на 75% для того, щоб уникнути надто високих рівнів препарату (а також токсичності циклоспорину) в пацієнтів, які одночасно отримують протигрибковий препарат кетоконазол. Таке підвищення рівня циклоспорину, яке часто оцінюється клінічними методами, можна передбачити. Мало того, інколи рекомендують супутнє призначення кетоконазолу з метою зменшення вартості тривалої терапії циклоспорином. І навпаки, у пацієнтів, яким необхідно призначити рифампін для лікування або профілактики туберкульозу, для досягнення терапевтичного рівня циклоспорину може бути потрібним підвищення його дози у 2–3 рази.
Сьогодні вже розроблено класифікацію багатьох клінічно вагомих субстратів, інгібіторів та індукторів CYP3A (табл. 2), яка може бути використана для визначення відповідної стратегії дозування препаратів у певних клінічних ситуаціях. Оновлена інформація про взаємодії ліків доступна в Інтернеті: www.themedicalletter.com, www.drug-interactions.com, www.imm.ki.se/CYPalleles/.
ВЗАЄМОДІЇ ПРЕПАРАТІВ З ПРИГНІЧЕННЯМ CYP3A
Пригнічення метаболізму одного препарату при додаванні ускладнює лікування, що зумовлено можливим швидким підвищенням концентрації препарату у плазмі вже при призначенні однієї або двох доз другого препарату. З огляду на це негайно збільшується ймовірність побічних ефектів, пов’язаних із взаємодією препаратів між собою, незважаючи на стабільний стан пацієнта при лікуванні першим препаратом.
Проблема взаємодії ліків може набувати вагомого клінічного значення. Приклад такої ситуації — взаємодія еритроміцину, препарату, який метаболізується CYP3A, та інгібіторів CYP3A, таких як протигрибкові засоби з групи нітроімідазолу, дилтіазем, верапаміл і тролеандоміцин. У пацієнта, який одночасно приймає еритроміцин і один із вказаних інгібіторів, може підвищитись рівень еритроміцину. У свою чергу, збільшення тривалості реполяризації серця на фоні надмірної концентрації еритроміцину може призвести до раптової смерті внаслідок пірует-тахікардії.
Коли перорально призначений препарат підлягає обширному метаболізму першого проходження, його біодоступність у випадку пригнічення CYP3A може підвищитись у кілька разів, тоді як швидкість елімінації може зменшуватись, що зумовлює подовження періоду присутності препарату в організмі. Якщо препарат призначений перорально, кишкові ензими CYP3A піддаються експозиції до вищих рівнів взаємодіючого препарату і пригнічуються більшою мірою, ніж печінкові ензими CYP3A, які можуть залишатися неураженими. Приклад такої ситуації — взаємодія між грейпфрутовим соком і субстратами CYP3A. У цьому випадку пікові рівні препарату у плазмі можуть підвищуватися втричі без будь-яких змін періоду півжиття препарату. Утім, вираженість цього феномену передбачити неможливо, він характеризується значними індивідуальними коливаннями.
Єдина склянка (250 мл) грейпфрутового соку може спричинити пригнічення CYP3A протягом 24–48 годин, а регулярне його споживання — тривале пригнічення активності кишкових ензимів CYP3A. З огляду на ці причини грейпфрутовий сік протипоказаний у пацієнтів, які отримують препарати, що сильно метаболізуються CYP3A, особливо препарати з вузьким терапевтичним вікном. Імовірно, механізм цієї взаємодії включає пряме пригнічення активності CYP3A, а також деструкцію ензимів CYP3A під дією фітохімічних речовин — складових грейпфрутового соку.
Прийом блокатора кальцієвих каналів фелодипіну разом з однією або двома склянками грейпфрутового соку призводить до надмірного зниження артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скорочень та збільшення ймовірності побічних ефектів, спричинених вазодилятацією (наприклад, болю голови), порівняно з призначенням фелодипіну з водою. Інші антагоністи кальцію (амлодипін, верапаміл, дилтіазем, а також нісолдипін, німодипін, нітрендипін) викликають значно менш виражені гемодинамічні розлади і, отже, менше побічних ефектів. Може змінюватись також дія інших препаратів. Наприклад, концентрації циклоспорину в кінці періоду дозування підвищувались майже вдвічі у пацієнтів, які регулярно пили грейпфрутовий сік.
Крім раніше згаданих препаратів, існує багато інших потужних інгібіторів CYP3A, які навіть при призначенні у звичайних дозах здатні підвищувати концентрації в плазмі препаратів, що метаболізуються ензимами CYP3A (табл. 2). Їх побічні ефекти можна передбачити, і тому потрібна корекція дози. Інколи застосування препаратів, які пригнічують активність CYP3A, забезпечує терапевтичні переваги. Наприклад, ритонавір значно зменшує пов’язаний із CYP3A метаболізм першого проходження певних інгібіторів протеази, яка кодується вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), та істотно підвищує їх рівні у плазмі (табл. 1). Цей феномен є обґрунтуванням для поєднання ритонавіру з іншими інгібіторами протеази в лікуванні ВІЛ-інфекції типу 1.
Пригнічення CYP3A звичайно є зворотним, у типових випадках — протягом двох-трьох днів після відміни одного з взаємодіючих препаратів. У випадку застосування деяких інгібіторів (наприклад, дилтіазему, макролідних антибіотиків, делавірдину) ефект може зберігатися значно довше, що зумовлено знищенням CYP3A і необхідністю синтезування нового ензиму CYP3A.
ВЗАЄМОДІЇ ПРЕПАРАТІВ З ІНДУКЦІЄЮ CYP3A
Лікування рифаміцинами і деякими протисудомними засобами призводить до істотного підвищення (до 95%) концентрації у плазмі деяких одночасно призначених препаратів. Такі взаємодії ліків включають підвищення регуляції (індукцію) деяких протеїнів, важливих для розподілу ліків. Утім, активність CYP3A особливо чутлива до такої модуляції і лікування індукуючими засобами сильно впливає на метаболізм субстратів CYP3A (табл. 2). У цій ситуації взаємодія раніше ефективних препаратів з індукторами CYP3A зумовлює втрату ефективності лікування. Наприклад, у пацієнтів, які приймають пероральні контрацептиви, може виникнути вагінальна кровотеча, і вони можуть завагітніти при застосуванні індукторів CYP3A. Вказаний феномен може спостерігатися при прийомі рецептурних або нерецептурних ліків, зокрема, тих, які застосовуються в альтернативній медицині (наприклад, звіробій). Звіробій — потужний індуктор CYP3A. Коли пацієнт його приймає паралельно з циклоспорином або інгібіторами ВІЛ-протеази, можлива втрата ефекту лікування. У типових випадках наслідки індукції CYP3A не з’являються негайно, оскільки повинен бути синтезований новий протеїн. Постійні концентрації досягаються через два-три тижні. Подібним чином “вимивання” ефекту індукції після припинення прийому відповідного препарату відбувається протягом кількох тижнів. Під час або після закінчення цих періодів адекватного ефекту терапії можна досягнути шляхом поступового підвищення або зниження дози препаратів, а якщо це можливо — моніторування рівнів у плазмі.
Механізм підвищення регуляції CYP3A4 включає внутрішньоклітинне зв’язування індуктора з нуклеарним рецептором NR1I2, який також називають прегнановим X рецептором (PXR), або стероїдним X рецептором. Далі цей рецептор формує гетеродимер з ретиноїдним X рецептором (RXR). Гетеродимер функціонує як фактор транскрипції шляхом взаємодії з елементами відповіді, розміщеними у регуляторній зоні 5’ гена CYP3A4, але не гена CYP3A5. У підсумку посилюється синтез нового протеїну CYP3A4. Вказаний механізм не є унікальним для CYP3A4, оскільки чимало інших генів мають подібні елементи відповіді у регуляторній зоні 5’. Тому індукуючі засоби, такі як рифампін, підвищують регуляцію ряду інших протеїнів, включаючи CYP2C9, ензими фази II, а також мембранні транспортери, які обмежують абсорбцію і розподіл та сприяють екскреції препаратів. Мало того, нуклеарні рецептори, такі як конститутивний рецептор андростану, також відіграють роль в індукції CYP3A4 та інших ензимів цитохрому P-450. Уявлення про те, що PXR і конститутивний андростановий рецептор функціонують як “хемосенсори” для полегшення адаптивної відповіді в печінковій тканині, також поширюються на інші нуклеарні рецептори та ліганди, залучені в регуляції жирних кислот (пероксисом-проліфератор-активовані рецептори, PPAR), оксистеролів (печінковий рецептор X) і жовчних кислот (фарнесоїдний рецептор X).
ГЕНЕТИЧНИЙ ПОЛІМОРФІЗМ МЕТАБОЛІЗМУ ПРЕПАРАТІВ
На відміну від CYP3A, розподіл активності інших ензимів цитохрому P-450 у популяції є нерівномірним; в окремих індивідів здатність до метаболізму може бути дуже вираженою або слабою. Такий розподіл визначається генетичним поліморфізмом та варіантними алелями, наявними більш ніж в 1% певної популяції, що визначають посилену, знижену або відсутню активність. У підсумку можливий надзвичайний ступінь коливань метаболізму препаратів у різних людей. Якщо виведення препарату переважно визначається метаболізмом, причому основну роль відіграє єдиний ензим цитохром P-450, функціональний поліморфізм має важливі клінічні наслідки. Частота варіантних алелів та кодованих ними протеїнів коливається в різних популяціях залежно від раси та етнічної основи. Проте для конкретного пацієнта критичне значення має генотип певного ензиму, а не раса чи етнічна група, визначена за суб’єктивними критеріями.
МЕТАБОЛІЗМ ПРЕПАРАТІВ ЧЕРЕЗ CYP2D6
У суперсім’ї цитохрому P-450 ензим CYP2D6 був першим, для якого встановлений генетичний поліморфізм. Виявлено 78 варіантів CYP2D6; багато з них визначають неактивний ензим, тоді як деякі зменшують каталітичну активність. Трапляється також дуплікація гена від 3 до 13 копій, яка призводить до підвищення активності CYP2D6. Дуплікація гена відносно нечасто трапляється в Північній Європі, але виявляється у 29% осіб, які походять з Північно-Східної Африки. Існують чотири субпопуляції фенотипу щодо темпу метаболізму препаратів через CYP2D6: особи із слабим, проміжним, обширним та ультрашвидким метаболізмом. Від 5 до 10% білошкірих осіб мають погану здатність до метаболізму, так само як 1–2% осіб з Південно-Східної Азії. Деякі варіанти більш поширені у певних популяціях. Наприклад, CYP2D6*17, який має знижену активність, виявляють переважно в чорношкірих пацієнтів, тоді як CYP2D6*10 (також із зниженою активністю) поширений у Південно-Східній Азії, але не в інших популяціях. Більш ніж 65 часто застосовуваних препаратів метаболізуються через CYP2D6. Деякі з них наведені в таблиці 3.
Таблиця 3. Поширені препарати-субстрати та клінічно важливі інгібітори CYP2D6
Групи препаратів | Субстрати CYP2D6 | Інгібітори CYP2D6 |
---|---|---|
Бета-блокатори |
Алпренолол Карведилол Метопролол Пропранолол Тимолол |
|
Трициклічні антидепресанти |
Амітриптилін (частково) Кломіпрамін (частково) Дезипрамін Іміпрамін (частково) Нортриптилін |
Кломіпрамін |
Антиаритмічні засоби |
Флекаїнід Meксилетин Пропафенон |
Хінідин |
Антипсихотичні засоби і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
Флуоксетин Галоперидол Пароксетин Перфеназин Венлафаксин |
Флуоксетин Галоперидол Пароксетин |
Опіоїди |
Кодеїн Декстрометорфан |
Поліморфізм CYP2D6 має клінічне значення переважно з огляду на більшу ймовірність побічний реакцій в осіб з поганим метаболізмом, через підвищення концентрації препарату у плазмі, або, з іншого боку, — втрату ефективності в осіб з ультрашвидким метаболізмом, через низьку концентрацію препарату. Оскільки у більшості людей визначення генотипу не виконують, відповідь на окремі препарати звичайно є неочікуваною. Наприклад, підвищена кардіоваскулярна токсичність є найбільш імовірною після прийому звичайних доз венлафаксину, селективного інгібітору зворотного захоплення серотоніну. Водночас побічні ефекти трициклічних антидепресантів частіше трапляються в осіб з поганим метаболізмом, ніж в осіб з обширним метаболізмом. Подібним чином особи з поганим метаболізмом мають більший ризик побічних ефектів при застосуванні метопрололу, ніж при інших типах метаболізму. CYP2D6 відповідає за конверсію кодеїну в морфін, активний метаболіт; адекватного зменшення болю важче досягнути в осіб з поганим метаболізмом. Натомість описано морфіноподібні побічні ефекти в осіб з фенотипом ультрашвидкого метаболізму.
Схильність до порушеного метаболізму CYP2D6 загалом успадковується; крім того, деякі взаємодії ліків можуть призводити до такого фенотипу. Хінідин, флуоксетин і пароксетин є потужними інгібіторами CYP2D6, і кожний із цих препаратів здатний викликати конверсію обширного метаболізму у слабкий метаболізм — феномен “фенокопіювання”. Цей феномен має значення при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну разом із трициклічними антидепресантами. У цій ситуації рівні у плазмі трициклічних засобів можуть підвищуватись у 2–4 рази після супутнього призначення інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Мало того, пригнічення може зберігатись протягом кількох тижнів після припинення прийому флуоксетину з огляду на стійкість інгібіторних метаболітів. У випадку кодеїну пригнічення CYP2D6 може спричиняти втрату анальгетичного ефекту.
Інгібіторні взаємодії не спостерігаються в осіб з поганим метаболізмом з недостатньою кількістю активного ензиму, що зумовлює необхідність урахування генотипу. Супутнє призначення інгібіторів CYP2D6, таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, може спричинити пригнічення інших ензимів, які метаболізують препарати, у тому числі CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A.
МЕТАБОЛІЗМ ПРЕПАРАТІВ ЧЕРЕЗ CYP2C19
CYP2C19 відіграє важливу роль для метаболізму інгібіторів протонної помпи (oмепразолу, ланзопразолу, рабепразолу і пантопразолу), флуоксетину, сертраліну і нельфінавіру. Існують деякі неактивні генетичні варіанти, хоча на два з них (CYP2C19*2 і CYP2C19*3) припадає понад 95% випадків поганого метаболізму важливих препаратів. Наявні гетерогенності популяцій щодо алелів і фенотипів. Поганий метаболізм характерний у 2–3% білошкірих і 4% чорношкірих, тоді як у Південно-Східній Азії — у 10–25% осіб.
Відмінності рівнів у плазмі інгібіторів протонної помпи визначаються особливостями генотипу і фенотипу і відображаються індукованими препаратами змінами рН шлункового середовища. З огляду на це процес заживлення гастральних і дуоденальних виразок залежить від гена CYP2C19.
Мало того, частота вилікування від інфекції Helicobacter pylori при застосуванні інгібітору протонної помпи і амоксициліну залежить від генотипу CYP2C19. Наприклад, вилікування при лікуванні омепразолом досягається у 28,6% осіб, гомозиготних щодо обширного метаболізму, 60% — гетерозиготних щодо обширного метаболізму і 100% — гомозиготних щодо поганого метаболізму (загалом у 51,6% осіб). Відмінності ефективності менші, якщо використовується потрійна терапія (інгібітор протонної помпи, амоксицилін і кларитроміцин або метронідазол); незважаючи на це, пацієнти, які не виліковуються на фоні стандартної схеми лікування, звичайно є гомозиготними щодо обширного метаболізму, і ерадикація загалом може бути досягнута при відновленні лікування у вищій дозі. Важливість генотипу CYP2C19 при використанні інгібіторів протонної помпи для лікування гастроезофагеального рефлюксу встановлена менш чітко.
МЕТАБОЛІЗМ ПРЕПАРАТІВ ЧЕРЕЗ CYP2C9
У рідкісних випадках повідомляли про пацієнтів, які потребували незвичайно низьких дозувань фенітоїну для досягнення терапевтичних рівнів, і це було пов’язано з генетичним поліморфізмом CYP2C9. Два поширені варіантні алелі ензиму істотно зменшували каталітичну активність (приблизно на 20% для CYP2C9*2 і менш ніж на 10% для CYP2C9*3) порівняно з ензимом природного типу CYP2C9*1. Відповідно, гомозиготні носії цих варіантних алелів, хоча й не поширені (0,2–1,0% європейців і практично 0% осіб із Південно-Східної Азії), спричиняли глибокі порушення метаболізму не лише фенітоїну, а й також толбутаміду, гліпізиду і варфарину.
Оскільки варфарин широко застосовується і має вузький терапевтичний діапазон, залежні від його концентрації побічні ефекти (насамперед, кровотечі) є серйозними. Визначальним фактором ефективності та токсичності цього препарату є генетична варіабельність метаболізму варфарину, медіатором якого є CYP2C9. Це зумовлено тим, що варфарин призначається як рацемат (S- і R-енантіомери в однакових пропорціях), і антикоагулянтний ефект більше асоційований з дією S-енантіомеру, який, у свою чергу, переважно метаболізується CYP2C9.
Огляд кількох ретроспективних досліджень в амбулаторних пацієнтів, які тривалий час отримували варфарин, вказує на те, що середня підтримуюча доза варфарину залежить від генотипу CYP2C9.
Отже, підтримуюча доза варфарину в осіб, гетерозиготних щодо CYP2C9*2/*3, нижча, ніж у пацієнтів, гомозиготних щодо нормального ензиму або гетерозиготних щодо сполук. Для обмеженої групи пацієнтів, які несуть гомозиготний генотип CYP2C9*3, навіть малі дози варфарину необхідні для досягнення цільового рівня антикоагуляції (1–1,5 мг на добу на противагу 4–6 мг на добу в пацієнтів з генотипом природного типу).
У пацієнтів з варіантним алелем ризик малих і великих кровотеч є більшим не лише на початку антикоагулянтної терапії, а й під час підтримуючої фази лікування. Поліморфізм CYP2C9 відіграє меншу роль у визначенні оптимальної дози та ймовірності побічних ефектів при застосуванні інших антикоагулянтів, таких як аценокумарол і фенпрокумон, ймовірно, через участь інших ензимів у метаболізмі цих препаратів.
Призначення інших препаратів разом із варфарином може бути одним з чинників індивідуальних відмінностей відповіді на антикоагулянтну терапію через різні механізми. Раніше вважали, що деякі взаємодії є наслідком порушення зв’язування варфарину з протеїнами плазми. Сьогодні відомо, що клінічно важливі взаємодії зумовлені модуляцією печінкового метаболізму варфарину, особливо його S-енантіомеру. Отже, потужні інгібітори CYP2C9, такі як фенілбутазон, сульфінпіразон, аміодарон, міконазол і флуконазол, забезпечують передбачуване та істотне посилення антикоагулянтного ефекту, підвищуючи ризик кровотечі при призначенні одночасно з варфарином, оскільки ці препарати підвищують концентрацію активного енантіомеру у плазмі. Натомість препарати, які порушують метаболізм R-варфарину, такі як циметидин і омепразол, лише помірно потенціюють антикоагулянтний ефект. У цьому випадку зменшення дози варфарину не потрібне.
Регуляторна зона 5’ гена CYP2C9 містить елемент PXR–RXR; тому, подібно до ензиму CYP3A4, такі препарати, як рифампін, барбітурати, карбамазепін і St. John’s wort, посилюють метаболізм варфарину та ймовірність неефективної терапії. У цих випадках для підтримання ефективної антикоагуляції дозу варфарину потрібно збільшити у 2–4 рази. Відповідно, дозу потрібно знизити при припиненні застосування індукуючого препарату, оскільки активність CYP2C9 повернеться до її найнижчого рівня протягом кількох тижнів. З огляду на ці міркування і велику кількість препаратів, які можуть взаємодіяти з варфарином, варто частіше контролювати рівень антикоагулянтного ефекту при супутньому призначенні взаємодіючих засобів.
МАЙБУТНІ ПЕРСПЕКТИВИ
Індивідуальні відмінності відповіді на лікування мають важливе значення і можуть створювати проблеми при призначенні препарату з вузьким терапевтичним діапазоном. Звичайно, потрібно враховувати фармакодинамічні особливості, пов’язані з чутливістю “препарат-мішень”, які визначаються генетичними та іншими факторами. Водночас вагомою є також роль фармакокінетичних факторів, які визначають розподіл препарату та його метаболізм.
Клінічні наслідки взаємодій ліків, які включають метаболізм препаратів, добре визнані і відображені у спеціальних розділах маркування препаратів. Деякі затверджені і популярні препарати (терфенадин, астемізол і мібефрадил) були зняті з ринку через серйозні побічні ефекти при супутньому призначенні інших поширених засобів, що метаболізуються CYP3A. Визначення механізмів специфічних взаємодій, особливо пов’язаних з ензимами, залученими в метаболізм препаратів, може і повинно звертати увагу лікарів на потенційні проблеми при супутньому призначенні інших ліків. FDA створила спеціальний навчальний портал для самовдосконалення з цієї проблеми (www.fda.gov/cder/drug/drugReactions/default.htm).
Досить давно існують вагомі наукові докази того, що присутність варіантного алелю цитохрому P-450 має важливі клінічні наслідки. Незважаючи на це, індивідуальний генотип пацієнта рідко визначається у клінічній практиці. Впровадження нової наукової інформації у клініку відбувається надто повільно.
Свій внесок роблять також інші фактори. У випадку CYP2D6 побічні ефекти, які з’являються при фенотипі поганого метаболізму, є небажаними, але рідко загрожують життю. Мало того, вони уражають лише незначну частку популяції, і звичайно існують альтернативні шляхи лікування. Отже, медична потреба у визначенні генотипу не є критичною.
Коли використовуються варфарин і гіпоглікемічні засоби, які також метаболізуються CYP2C9, сурогатні маркери ефекту ліків (а саме, міжнародне нормалізаційне співвідношення і рівні глікемії) забезпечують адекватний засіб контролю відповіді на лікування в деяких пацієнтів. Такі визнані клінічні маркери дозволяють моніторувати загальний ефект. Тому при залученні інших генів (не асоційованих з метаболізмом препаратів) контролюється сама бажана відповідь. Справді, ефекти, пов’язані з єдиним геном, менш поширені, ніж ті, які залучають різні гени, кожен з яких робить внесок у загальні генетичні відмінності відповіді на лікування. Наприклад, варіант комплексу редуктази епоксиду вітаміну K, субодиниця 1 — молекулярна мішень для дії варфарину — відіграє роль (разом з поліморфізмом CYP2C9) у формуванні індивідуальних відмінностей необхідного дозування антикоагулянтного засобу.
Досі не здійснювали проспективних клінічних досліджень, які б засвідчили, що знання профілю генотипу пацієнта до призначення препаратів підвищує ефективність лікування, дозволяє запобігти або зменшити ймовірність побічних реакцій або зменшує загальну вартість терапії чи асоційованих з нею наслідків. У грудні 2004 р. FDA дозволила застосування чипа microarray для рутинного виявлення поліморфізму ензимів, що метаболізують препарати, пов’язані з цитохромом P-450. Отже, у клінічній практиці можуть змінитися шляхи обстеження пацієнтів на предмет метаболізму препаратів через цитохром P-450. Утім, поки що найбільшу допомогу пацієнту може надати уважний лікар, який знає про потенційну роль генетичного поліморфізму відповіді на лікування у виникненні неочікуваних реакцій на препарат.