VADEMECUM

Тканевые ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента: эффективнее ли они сывороточных ингибиторов АПФ?

Сокращенное изложение

D. Shah, R. R. Arora
Clin. Cardiol. 2005;28:551-555

Введение

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), открытые в 1980-х годах, угнетают выработку ангиотензина, предотвращают распад брадикинина и могут оказывать влияние на пептиды ренин-ангиотензиновой системы. Данные препараты эффективно снижают риск сердечной недостаточности, инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью. Было также засвидетельствовано, что они уменьшают риск атеросклеротических осложнений у пациентов с патологией сосудов, не сопровождающейся сердечной недостаточностью.

Опираясь на результаты недавних исследований ингибиторов АПФ при ишемической болезни сердца (ИБС), мы проанализируем ценность ингибиторов АПФ с тканевой специфичностью в противовес сывороточным ингибиторам АПФ.

Ренин-ангиотензиновая система

Ренин-ангиотензиновая система задействована в патогенезе сердечно-сосудистого заболевания. Ангиотензин может стимулировать высвобождение простагландина, модулировать количество ангиотензиновых рецепторов и стимулировать ангиогенез. Окончательным продуктом данного пути является ангиотензин ІІ (А-ІІ).

Каскад, при котором продуцируется А-ІІ, начинается с ренина. Ренин расщепляет ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин І, а последний распадается под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), в результате чего синтезируется А-ІІ.

Ангиотензин ІІ действует, связываясь со специфическими рецепторами (АТ-1 и АТ-2). Функции обоих рецепторов абсолютно различны. Большинство физиологических эффектов А-ІІ опосредуются через рецепторы АТ-2; через рецепторы АТ-1 опосредуется вазоконстрикторная реакция, тогда как через рецепторы АТ-2 опосредуются вазодилятаторные реакции.

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА В ЦИРКУЛЯТОРНОМ РУСЛЕ В ПРОТИВОВЕС ЛОКАЛЬНОЙ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЕ

Ренин-ангиотензиновая система в циркуляторном русле

Через ренин-ангиотензиновую систему (РАС) в циркуляторном русле опосредуются эффекты ренина на синтез ангиотензина в плазме. Ренин высвобождается почками; он расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина І. Проходя через легочное сосудистое русло, ангиотензин І превращается в А-ІІ, поступающий к периферическим тканям по кровотоку. Внутрипочечная РАС регулирует системное артериальное давление, почечный кровоток и реабсорбцию натрия.

Тканевая ренин-ангиотензиновая система

Новейшие исследования свидетельствуют, что существует локальная ангиотензин-генерирующая система. Генетические исследования подтвердили факт синтеза ангиотензиногена и ренина на местном уровне.

Тканевая РАС, присутствующая в тканях, способна генерировать А-ІІ. РАС присутствует во многих органах, включая мозг, сердце, жировую ткань, гонады, поджелудочную железу, почки и другие органы.

Определенные ткани способны генерировать лишь некоторые компоненты РАС. Было доказано, что продукция А-ІІ может происходить различными путями, в частности с вовлечением таких ферментов, как катепсин G и химаза. Физиологическое значение таких различных путей еще четко не ясно.

Интеграция циркуляторной и тканевой ангиотензиновых систем

Образование ангиотензина в пределах тканей может быть как внутри-, так и внеклеточным. Внутриклеточный синтез ангиотензина может происходить как из локально синтезированного ангиотензиногена, так и из ангиотензиногена плазмы. Ренин также может продуцироваться локально или поступать из плазмы. Относительный взнос циркулирующей РАС может быть основной детерминантой избыточной продукции А-ІІ на тканевом уровне.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

Функциональная группа

Все ингибиторы АПФ имеют 2-метил-пропанол-L-пролиновую группу, представляющую собой зону блокады активного центра ангиотензин-превращающего фермента. Наличие указанной функциональной группы позволяет препаратам соединяться с цинковым компонентом активного центра АПФ.

Лиганд цинкового иона

Ингибиторы АПФ можно разделить на 3 группы: 1) содержащие карбоксил; 2) содержащие сульфидрил и 3) содержащие фосфорил. Мощность ингибитора АПФ определяется силой, с которой препарат связывается с цинковым лигандом. Карбоксильная группа прочнее всего связывается с данным лигандом. Сделано предположение, что такие структурные отличия способны влиять на тканевую РАС, однако не на циркулирующую РАС.

Липофильность

Ингибиторы АПФ в целом можно классифицировать на соединения с тканевой аффинностью и с сывороточной аффинностью. Липофильность препаратов предопределяет их тканевую проницаемость. На основании исследований ex vivo и исследований на животных можно утверждать, что чем выше липофильность, тем мощнее препарат подавляет тканевой АПФ. Однако еще не было засвидетельствовано, что различная липофильность предопределяет отличия в клинической эффективности.

Подавление ангиотензин-превращающего фермента в сыворотке и тканях человека

Разность эффектов ингибиторов АПФ может быть связана с различной степенью угнетения активности тканевого АПФ по сравнению с АПФ плазмы. При лечении гипертензивных крыс рамиприлом на протяжении нескольких недель у животных отмечалось как снижение артериального давления, так и снижение активности АПФ плазмы и различных тканей. После отмены лечения рамиприлом уровни АПФ в плазме вернулись к норме; однако артериальное давление оставалось сниженным, а угнетение тканевого АПФ продолжалось. Данная находка свидетельствует, что гипотензивный эффект рамиприла может быть связан с угнетением АПФ тканей, а не с подавлением АПФ плазмы.

Erman et al. опубликовали данные, поддерживающие концепцию, что ингибитор АПФ с высокой аффинностью к тканям (рамиприлa*) снижает активность как АПФ плазмы, так и тканевого АПФ. Интересным является тот факт, что в различных тканях степень угнетения активности АПФ различна. В данном исследовании 75 пациентам, перенесшим нефрэктомию и различные хирургические вмешательства на сердце и сосудах, назначался рамиприл с целью оценки его краткосрочных эффектов на активность АПФ, активность ренина плазмы и уровни иммунореактивного А-ІІ плазмы. От 42 пациентов из группы контроля, не получавших рамиприл, были получены образцы сыворотки и тканей с целью определения средней исходной активности АПФ.

Результаты засвидетельствовали, что активность АПФ в коре почек более чем в 600 раз превышала таковую в сердце, в 500 раз — в венах, в 150 раз — в артериях. Активность АПФ в коре почек и артериях угнеталась рамиприлом в одинаковой степени, тогда как на активность АПФ в сердце и венах рамиприл влиял меньше. Данные результаты свидетельствуют, что, назначая ингибитор АПФ, можно достичь угнетения тканевого АПФ.

Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial)

По результатам исследования HOPE рамиприл*, ингибитор АПФ с высокой тканевой аффинностью, существенно снижает смертность, частоту ИМ и инсультов у пациентов группы высокого риска с сохраненной фракцией выброса левого желудочка и без симптомов сердечной недостаточности. В данном исследовании участвовало 9297 пациентов группы высокого риска с сосудистой патологией или диабетом в сочетании с одним из других сердечно-сосудистых факторов риска, однако с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Пациентов рандомизировали в группу рамиприла или плацебо, период лечения составлял 5 лет. Совокупной конечной клинической точкой исследования были такие события, как ИМ, инсульт или смерть в результате сердечно-сосудистых причин. Среди пациентов, получавших рамиприл, 14% достигли совокупной конечной точки в противовес 17,8% пациентов, получавших плацебо. Результатом стало снижение риска сердечно-сосудистых катастроф на 22% у пациентов, получавших лечение рамиприлом, по сравнению с принимавшими плацебо. Данные результаты могли быть следствием ингибиторных эффектов рамиприла на опосредованную через А-ІІ вазоконстрикцию или активацию фибринолиза этим препаратом.

Исследование EUROPA (European Trial Reduction Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease)

В исследовании EUROPA были получены результаты, согласующиеся с итогами исследования HOPE. У пациентов со стабильной ИБС частота сердечных катастроф оказалась ниже на фоне лечения периндоприлом, ингибитором АПФ с высокой тканевой аффинностью. Всего в исследовании участвовало 12 218 пациентов с анамнезом ИБС без признаков сердечной недостаточности, они подлежали рандомизации на лечение периндоприлом или плацебо. Период наблюдения составлял 4,2 года, а первичной конечной точкой исследования являлась комбинированная точка сердечно-сосудистой смерти, ИМ или остановка сердца. Первичная конечная точка возникла у 10% пациентов из группы плацебо в противовес 8% пациентов, получавших периндоприл, что составляло 20% снижение риска сердечно-сосудистых конечных точек у пациентов, получавших периндоприл.

Исследование PEACE (Prevention Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Trial)

В исследовании PEACE проверялась гипотеза, что больные со стабильной ИБС и нормальной или несколько сниженной фракцией выброса левого желудочка получают пользу от добавления ингибитора АПФ к современным схемам лечения таких пациентов. Исследование являлось двойным слепым, плацебо-контролированным, проводилось при участии 8290 пациентов, которым рандомизированно назначался трандолаприл в дозе 4 мг/день или соответствующее плацебо. Результаты исследования PEACE засвидетельствовали, что у пациентов со стабильной ИБС при сохраненной функции левого желудочка, получавших современное стандартное лечение, добавление трандолаприла не приводило к дополнительному снижению частоты сердечно-сосудистых катастроф при среднем периоде наблюдения в динамике 4,8 года.

Различные результаты, полученные в трех упомянутых крупных плацебо-контролированных исследованиях, свидетельствуют, что дополнительная польза ингибиторов АПФ зависит не только от уникальных свойств данных препаратов и назначавшихся доз, но также от категории риска исследуемой популяции пациентов. В таблице представлена частота событий, зарегистрированная в трех перечисленных исследованиях.

Таблица. Частота событий на момент завершения исследований HOPE, EUROPA и PEACE

Классовый эффект

“Классовый эффект” — достаточно распространенный термин, тем не менее для него нет стандартного определения. Лучшим термином является “маркировка класса”. Администрация продуктов и лекарств США дает следующее определение понятия “маркировка класса”: все препараты в пределах класса, тесно связанные между собой по химической структуре, фармакологическим свойствам, терапевтической активности и побочным эффектам.

Если базироваться на результатах исследований HOPE, EUROPA и PEACE, то ингибиторы АПФ способны бороться с эндотелиальной дисфункцией, предотвращая начало и прогрессирование атеросклероза. Тем не менее ингибиторы АПФ характеризуются количественными отличиями и, кроме того, оба ингибитора АПФ, назначавшиеся в исследовании EUROPA и HOPE, обладают высокой аффинностью к тканям. Поэтому возникает вопрос, обладают ли ингибиторы АПФ с высокой тканевой аффинностью более выраженным кардиопротективным эффектом, чем ингибиторы АПФ с меньшей степенью аффинности к тканям. Ингибиторы АПФ с высокой тканевой аффинностью, такие как рамиприл, квинаприл и периндоприл, обладают выраженными липофильными свойствами и способностью прочно связываться с АПФ. Поэтому можно предполагать, что лучшая проницаемость данных ингибиторов АПФ в ткани делает их более привлекательными с точки зрения препаратов выбора для кардиоваскулярной протекции. Тем не менее недавно было засвидетельствовано, что кардиопротективные эффекты тканевых ингибиторов АПФ как группы не превышают таковые у сывороточных ингибиторов АПФ.

Сравнение ингибиторов АПФ

Данные, опубликованные Pilote et al., свидетельствуют, что существует широкая вариабельность показателей смертности у пациентов, получавших лечение после ИМ различными ингибиторами АПФ. Упомянутые отличия невозможно объяснить высокой степенью угнетения тканевого АПФ. Квинаприл, ингибитор АПФ с высокой тканевой аффинностью, засвидетельствовал статистическую разность относительно влияния на смертность по сравнению с рамиприлом.

В данном исследовании оценивалась взаимосвязь ингибиторов АПФ с подобными показателями смертности у пациентов 65 лет и старше, перенесших острый ИМ. В исследовании оценивалось 7512 пациентов, получавших ингибиторы АПФ после острого ИМ, период наблюдения в динамике составлял 1 год. Конечной точкой исследования являлась смертность. Данные исследования засвидетельствовали, что рамиприл обеспечивал наиболее значимое снижение смертности. Интересно отметить тот факт, что при сравнении показателей снижения смертности при лечении рамиприлом и лизиноприлом имелись отличия, но они не продемонстрировали статистической достоверности, тогда как сравнение рамиприла и квинаприла, двух ингибиторов АПФ с высокой специфичностью к тканям, продемонстрировало существенные, статистически достоверные отличия в показателях смертности через 1 год.

Одним из возможных объяснений отрицательных результатов исследования PEACE может быть низкий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, поскольку многие пациенты лечились статинами и поэтому частота событий была относительно низкой в данной популяции пациентов. В исследовании TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) ингибитор АПФ квинаприл засвидетельствовал свою эффективность в плане улучшения эндотелиальной функции у пациентов с ИБС без признаков дисфункции левого желудочка, однако у большинства пациентов в данном исследовании был высокий уровень холестерина ЛПНП. Аналогично в исследовании QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) было засвидетельствовано, что у пациентов с ИБС без дисфункции левого желудочка квинаприл не снижал общую частоту сердечно-сосудистых катастроф, однако данный показатель уменьшился в подгруппе пациентов с повышенной концентрацией холестерина ЛПНП.

Все приведенные результаты позволяют предполагать, что сама по себе высокая аффинность к тканям не предопределяет эффективность ингибитора АПФ в плане профилактики сердечно-сосудистых событий. Другие фармакологические и структурные особенности ингибиторов АПФ влияют на мощность и биодоступность препарата, а это может предопределять отличия в эффективности. Кроме того, на клиническую эффективность ингибиторов АПФ влияют дизайн и демографические особенности исследований.

Подводя итог, следует отметить, что ингибиторы АПФ можно разделить на группу специфических к тканям и специфических к сыворотке. Обзор клинических исследований ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС свидетельствует, что ингибиторы АПФ с тканевой специфичностью как группа не имеют преимуществ перед ингибиторами АПФ, специфическими к сыворотке. Однако некоторые ингибиторы АПФ (такие, как рамиприл и периндоприл) могут обладать рядом внутренних свойств, обеспечивающих преимущества при лечении пациентов с ИБС, независимые от тканевой специфичности.

Все доказательства свидетельствуют в пользу применения ингибиторов АПФ у пациентов со стабильной ИБС, причем как с сердечной недостаточностью, так и без таковой. Разность влияния на клинические последствия может зависеть от дозы и уникальных свойств ингибиторов АПФ, особенностей дизайна исследований и демографических характеристик включенных пациентов. Поэтому для окончательного ответа следует проводить непосредственные сравнительные исследования между ингибиторами АПФ с тканевой специфичностью и ингибиторами АПФ со специфичностью к сывортке.

Подготовил Владимир Павлюк

*Рамиприл в Украине зарегистрирован фирмой “Эгис” под названием ХАРТИЛ.