VADEMECUM

Тканинні інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту: чи є вони більш ефективними, ніж сироваткові інгібітори АПФ?

Скорочений виклад

A. D. Shah, R. R. Arora
Clin. Cardiol. 2005;28:551-555

Вступ

Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), які було відкрито в 1980-х роках, зменшують формування ангіотензину, запобігають розпаду брадикініну і можуть впливати на пептиди ренін-ангіотензинової системи. Ці препарати ефективні у зменшенні ризику виникнення серцевої недостатності, інфаркту міокарда (ІМ) і смерті від серцево-судинних причин у пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка або серцевою недостатністю. Також було засвідчено, що вони зменшують атеросклеротичні ускладнення в пацієнтів, які мають судинне захворювання, але не мають серцевої недостатності.

Базуючись на огляді недавніх досліджень інгібіторів АПФ при ішемічній хворобі серця (ІХС), ми проаналізуємо важливість специфічних до тканин інгібіторів АПФ на противагу сироватковим інгібіторам АПФ.

Ренін-ангіотензинова система

Ренін-ангіотензинова система відіграє роль у патогенезі серцево-судинного захворювання. Ангіотензин може стимулювати вивільнення простагландину, модулювати кількість ангіотензинових рецепторів і стимулювати ангіогенез. Остаточним продуктом цього шляху є ангіотензин ІІ (А-ІІ).

Каскад, при якому продукується А-ІІ, починається з реніну. Ренін розщеплює ангіотензиноген, унаслідок чого утворюється ангіотензин І, а останній розщеплюється під дією ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), унаслідок чого виникає А-ІІ.

Ангіотензин ІІ діє, зв’язуючись із специфічними рецепторами (АТ-1 і АТ-2). Ці два рецептори мають суттєво відмінну дію. Більшість фізіологічних ефектів А-ІІ опосередковується через рецептори АТ-2; через рецептори АТ-1 опосередковується вазоконстрикторна реакція, тоді як через рецептори АТ-2 опосередковуються вазодилятаторні реакції.

РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВА СИСТЕМА В ЦИРКУЛЯТОРНОМУ РУСЛІ НА ПРОТИВАГУ ЛОКАЛЬНІЙ РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВІЙ СИСТЕМІ

Ренін-ангіотензинова система в циркуляторному руслі

Через ренін-ангіотензинову систему (РАС) в циркуляторному руслі опосередковуються ефекти реніну на продукування ангіотензину у плазмі. Ренін вивільняється нирками; він розщеплює ангіотензиноген з утворенням ангіотензину І. Проходячи через легеневе судинне русло, ангіотензин І перетворюється на А-ІІ, який потрапляє до периферичних тканин через циркуляторну систему. Внутрішньониркова РАС регулює системний артеріальний тиск, нирковий кровоплин і реабсорбцію натрію.

Тканинна ренін-ангіотензинова система

Найновіші дослідження свідчать, що є локальна ангіотензин-генеруюча система. Генетичні дослідження підтвердили, що існує локальний синтез ангіотензиногену і реніну.

Тканинна РАС, яка існує у тканинах, має здатність генерувати А-ІІ. РАС можна виявити в багатьох органах, включаючи мозок, серце, жирову тканину, гонади, підшлункову залозу, нирки та інші органи.

Певні тканини можуть генерувати лише деякі компоненти РАС. Доведено, що існують різні шляхи продукування А-ІІ, і повідомляють про такі ферменти, як катепсин G і хімазу. Фізіологічне значення цих різних шляхів ще не зовсім зрозуміле.

Інтеграція циркуляторної і тканинної ангіотензинових систем

Генерування ангіотензину в межах тканин може бути як внутрішньо-, так і позаклітинним. Внутрішньоклітинне генерування ангіотензину може відбуватись як із локально синтезованого ангіотензиногену, так і з ангіотензиногену, який містився у плазмі. Ренін також може генеруватись як локально, так і надходити з плазми. Відносний внесок циркулюючої РАС може бути основною детермінантою надмірного продукування А-ІІ у локальній тканині.

ФАРМАКОКІНЕТИКА ІНГІБІТОРІВ АПФ

Функціональна група

Усі інгібітори АПФ мають 2-метил-пропанол-L-пролінову групу; це, власне, те місце, яке блокує активний центр ангіотензин-перетворюючого ферменту. Ця функціональна група дає змогу препаратам з’єднуватися з цинковим компонентом активного центру АПФ.

Ліганда цинкового іона

Інгібітори АПФ можна розділити на 3 групи: 1) ті, що містять карбоксил; 2) ті, що містять сульфідрил, і 3) ті, що містять фосфорил. Потужність інгібітору АПФ базується на силі, з якою препарат зв’язується з цинковою лігандою. Карбоксильна група найсильніше зв’язується з цією лігандою. Зроблено припущення, що ці структурні відмінності можуть впливати на тканинну РАС, але не на циркулюючу РАС.

Ліпофільність

Інгібітори АПФ можна класифікувати на ті, що мають афінність до тканин, і ті, що мають афінність до сироватки. Ліпофільність препаратів є тією характеристикою, яка вказує на ступінь проникнення у тканини. На підставі досліджень ex vivo і досліджень на тваринах можна стверджувати, що чим більша ліпофільність, тим сильніше препарат пригнічує тканинний АПФ. Однак ще не було засвідчено, що відмінність у ліпофільності асоціюється з відмінностями у клінічному ефекті.

Пригнічення ангіотензин-перетворюючого ферменту в сироватці і тканинах людей

Відмінності в ефектах інгібіторів АПФ можуть бути пов’язані з відмінностями у пригніченні активності тканинного АПФ на противагу АПФ плазми. Коли гіпертензивних щурів лікували раміприлом протягом кількох тижнів, то в них відзначили як зниження артеріального тиску, так і зниження активності АПФ плазми і різних тканини. Коли лікування раміприлом припинили, рівні АПФ у плазмі повернулись до норми, однак артеріальний тиск залишався зниженим і пригнічення тканинного АПФ тривало. Ця знахідка свідчить, що гіпотензивний ефект раміприлу може бути пов’язаний із пригніченням АПФ тканин, а не з пригніченням АПФ плазми.

Erman et al. опублікували дані, які підтримують концепцію, що інгібітор АПФ з високою афінністю до тканин (раміприл*) знижує активність як АПФ плазми, так і АПФ ткинин. Цікавий той факт, що різні тканини мали різний ступінь пригнічення активності АПФ. У цьому дослідженні 75 пацієнтам, яким виконували нефректомію і різні хірургічні втручання на серці і судинах, призначали раміприл, щоб оцінити його короткотривалі ефекти на активність АПФ, активність реніну плазми і рівні імунореактивного А-ІІ плазми. Від 42 пацієнтів з групи контролю, які не отримували раміприл, було отримано зразки сироватки і тканин, щоб встановити середню базальну активність АПФ.

Результати засвідчили, що активність АПФ у нирковій корі була в більш як 600 разів вищою, ніж у серці, у більш ніж 500 разів вищою, ніж у венах, і в більш як 150 разів вищою, ніж в артеріях. Активність АПФ у нирковій корі і артеріях була пригнічена раміприлом однаковою мірою, тоді як на активність АПФ у серці і венах раміприл чинив менший вплив. Ці результати свідчать, що, призначаючи інгібітор АПФ, можна пригнітити тканинний АПФ.

Дослідження HOPE (the Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial)

У дослідженні HOPE було зроблено висновок, що раміприл, інгібітор АПФ з високою афінністю до тканин, суттєво знижує частоту смерті, ІМ та інсультів у пацієнтів високого ризику із збереженою фракцією викиду лівого шлуночка та без серцевої недостатності. У це дослідження залучили 9297 пацієнтів високого ризику з ознаками судинного захворювання або діабетом плюс один інший серцево-судинний фактор ризику, але із збереженою фракцією викиду лівого шлуночка, і їх рандомізували у групу раміприлу або плацебо на період 5 років. Сукупною кінцевою клінічною точкою дослідження були такі події, як ІМ, інсульт чи смерть унаслідок серцево-судинних причин. Із тих пацієнтів, які отримували раміприл, 14% досягли сукупної кінцевої точки порівняно із 17,8% пацієнтів, які отримували плацебо. Результатом цього стало зниження ризику виникнення серцево-судинної події на 22% у пацієнтів, які отримували лікування раміприлом, порівняно з групою плацебо. Ці результати могли бути наслідком інгібіторних ефектів раміприлу на опосередковану через А-ІІ вазоконстрикцію або посилення фібринолізу цим препаратом.

Дослідження EUROPA (The European Trial of Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease)

У дослідженні EUROPA було отримано результати, співзвучні з результатами дослідження HOPE. Пацієнти із стабільною ІХС мали знижену частоту серцевих подій, коли вони отримували периндоприл, інгібітор АПФ з високою афінністю до тканин. Загалом у дослідження залучили 12 218 пацієнтів з анамнезом ІХС, але без ознак серцевої недостатності, і пацієнтів рандомізували на периндоприл або плацебо. За пацієнтами стежили 4,2 року і первинною кінцевою точкою дослідження була комбінована точка серцево-судинної смерті, ІМ чи зупинки серця. Первинна кінцева точка виникла у 10% пацієнтів з групи плацебо порівняно з 8% пацієнтів, які отримували периндоприл, що становило 20% зниження ризику виникнення серцево-судинних кінцевих точок у пацієнтів, які отримували лікування периндоприлом.

Дослідження PEACE (The Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Trial)

У дослідженні PEACE перевіряли гіпотезу, що пацієнти із стабільною ІХС і нормальною або дещо зниженою фракцією викиду лівого шлуночка отримують терапевтичну користь від додавання інгібітору АПФ до сучасного лікування таких пацієнтів. Дослідження було подвійним сліпим, плацебо-контрольованим і в нього залучили 8290 пацієнтів, яким рандомізовано призначили трандолаприл у дозі 4 мг/день або відповідне плацебо. Результати дослідження PEACE засвідчили, що в пацієнтів із стабільною ІХС і збереженою функцією лівого шлуночка, які отримували сучасне стандартне лікування, додавання трандолаприлу не забезпечувало додаткового зниження серцево-судинних подій при медіані спостереження в динаміці 4,8 року.

Відмінності в результатах, отриманих у цих трьох великих плацебо-контрольованих дослідженнях, свідчать, що додаткова користь інгібіторів АПФ залежить не лише від унікальних характеристик цих препаратів і застосованих доз, а також і від категорії ризику досліджуваної популяції пацієнтів.

У таблиці подано частоту подій, виявлену у трьох названих дослідженнях.

Таблиця. Частота подій на момент завершення досліджень HOPE, EUROPA і PEACE

Класовий ефект

“Класовий ефект” – це термін, який застосовують досить широко, але для якого немає стандартного визначення. Ліпшим терміном є “маркування класу”. Адміністрація з продуктів і ліків США дає таке визначення поняття “маркування класу”: усі продукти в межах класу, тісно пов’язані між собою за хімічною структурою, фармакологією, терапевтичною активністю і побічними ефектами.

Базуючись на результатах досліджень HOPE, EUROPA і PEACE, є підстави стверджувати, що інгібітори АПФ можуть зберігати ендотеліальну функцію і протидіяти ініціації і прогресуванню атеросклерозу. Однак інгібітори АПФ мають кількісні відмінності і, крім того, обидва інгібітори АПФ, які використовувались у дослідженні EUROPA і HOPE, мають високу афінність до тканин. Тому виникає запитання, чи інгібітори АПФ з високою афінністю до тканин мають більший кардіопротективний ефект, ніж інгібітори АПФ з меншим ступенем афінності до тканин. Інгібітори АПФ з високою афінністю до тканин, такі як раміприл, квінаприл і периндоприл, мають виражену ліпофільність і здатні сильно зв’язуватися з АПФ. Тому можна зробити припущення, що ліпша проникність цих інгібіторів АПФ у тканини робить їх ліпшими кандидатами для кардіоваскулярної протекції. Однак недавні дані засвідчили, що тканинні інгібітори АПФ як група не забезпечують ліпшого кардіопротективного ефекту порівняно з сироватковими інгібіторами АПФ.

Порівняння інгібіторів АПФ

Дані, опубліковані Pilote et al., свідчать, що існує широка варіабельність у показниках смертності в пацієнтів, які отримували лікування після ІМ різними інгібіторами АПФ. Ці відмінності не можна приписати високому ступеню інгібування тканинного АПФ. Квінаприл, інгібітор АПФ з високою афінністю до тканин, засвідчив статистичну відмінність стосовно впливу на смертність порівняно з раміприлом.

У цьому дослідженні з’ясовували, чи інгібітори АПФ асоціювались із подібними показниками смертності у пацієнтів віком 65 років, які перенесли гострий ІМ. У дослідженні аналізували дані про 7512 пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ після гострого ІМ, за ними стежили протягом 1 року. Кінцевою точкою дослідження була смертність. Дані дослідження засвідчили, що раміприл забезпечував найбільш виражене зниження смертності. Цікаво відзначити той факт, що коли порівнювали зниження смертності при лікуванні раміприлом і лізиноприлом, відмінність була, але вона не засвідчила статистичної значущості, тоді як порівняння раміприлу і квінаприлу, двох інгібіторів АПФ з високою специфічністю до тканин, засвідчило суттєві, статистично достовірні відмінності у показниках смертності через 1 рік.

Одним із можливих пояснень негативних результатів дослідження PEACE може бути низький рівень холестерину ліпопротеїдів низької густини, оскільки багатьох пацієнтів лікували статинами і тому частота подій була відносно низькою в цій популяції пацієнтів. У дослідженні TREND (the Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) інгібітор АПФ квінаприл засвідчив свою ефективність у поліпшенні ендотеліальної функції у пацієнтів з ІХС, які не мали дисфункції лівого шлуночка, однак більшість пацієнтів у цьому дослідженні мала високий рівень холестерину ЛПНГ. Аналогічно в дослідженні QUIET (the Quinapril Ischemic Event Trial) було засвідчено, що в пацієнтів з ІХС, але без дисфункції лівого шлуночка, квінаприл не зменшував загальної частоти серцево-судинних подій, однак він зменшував цю частоту в підгрупі пацієнтів з підвищеною концентрацією холестерину ЛПНГ.

Усі ці результати дають підставу припустити, що сама по собі висока афінність до тканин не може визначити ефективності інгібітору АПФ стосовно запобігання серцево-судинним подіям. Інші фармакологічні і структурні характеристики інгібіторів АПФ впливають на потужність і біодоступність препарату, а це може впливати на відмінності в ефективності. Крім того, на клінічну ефективність інгібіторів АПФ можуть впливати дизайн і демографічні особливості досліджень.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що інгібітори АПФ можна розділити на групу специфічних до тканин і специфічних до сироватки. Огляд клінічних досліджень, які вивчали інгібітори АПФ у пацієнтів з ІХС, засвідчує, що тканиноспецифічні інгібітори АПФ як група не мають переваг над інгібіторами АПФ, специфічними до сироватки. Однак деякі інгібітори АПФ (такі як раміприл і периндоприл) можуть мати внутрішні властивості, які можуть забезпечувати переваги при лікуванні пацієнтів з ІХС, незалежні від специфічності до тканин.

Кумулятивні докази свідчать на користь застосування інгібіторів АПФ у пацієнтів із стабільною ІХС, причому як з серцевою недостатністю, так і без неї. Відмінностям впливу на клінічні наслідки можуть сприяти доза й унікальні властивості інгібіторів АПФ, особливості дизайну досліджень і демографічні характеристики залучених пацієнтів. Отже, для остаточної відповіді треба проводити безпосередні порівняльні дослідження між тканиноспецифічними інгібіторами АПФ і інгібіторами АПФ, специфічними до плазми.

Підготував Володимир Павлюк

*Раміприл в Україні зареєстрований фірмою “Егіс” під назвою ХАРТИЛ.