КОНСУЛЬТАНТ 

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА

Сокращенное изложение

George J. Brewer, Fred K. Askari
Journal of Hepatology 42 (2005) S13-S21

1. ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Вильсона (гепато-церебральная дегенерация) — относительно редкая аутосомно-рецессивная генетическая патология, являющаяся следствием хронической интоксикации медью с преобладающим поражением головного мозга и печени. Она вызвана мутациями гена АТР7В, задействованного в регуляции выделения данного металла с желчью. Неспособность организма выводить избыток меди приводит к накоплению последней до токсических пределов. У таких больных, как правило, развиваются печеночные или неврологические расстройства на второй-третьей декаде жизни, хотя диапазон возраста первых проявлений достаточно широк (5–60 лет).

У пациентов с печеночными проявлениями данной патологии могут иметь место рецидивирующий гепатит, цирроз или печеночная недостаточность, у больных с неврологическими нарушениями — двигательные расстройства, часто с дизартрией, дисфагией, дискоординацией, тремором и дистониями в самых разнообразных комбинациях. Нередко перед развитием картины неврологических поражений возникают психиатрические нарушения — депрессия, снижение эмоционального контроля, неспособность сосредоточиться, расторможенность, странное поведение.

Скрининговые пробы включают измерение содержания меди в суточной моче, выявление колец Кайзера-Флейшера в свете щелевой лампы и оценку уровня церулоплазмина и меди в сыворотке. Точный диагноз устанавливается только по результатам чрескожной биопсии печени с количественным измерением меди. Анализ мутаций в целом малоэффективен. После постановки диагноза всем родным братьям и сестрам больного и самому пациенту следует провести генотипирование на предмет сравнения гаплотипов.

2. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

2.1. Препараты, применяющиеся при болезни Вильсона

2.1.1. Пеницилламин

Пеницилламин появился намного раньше, чем другие средства, и поэтому широко известен в кругу врачей. Однако он вызывает серьезные токсические побочные эффекты и в настоящее время его заменяют другими, более эффективными и менее токсичными средствами. Пеницилламин — восстанавливающий хелат, способствующий транспорту меди из печеночных и других депо и выведению ее с мочой. Стандартная доза составляет 1,0 г/сут. в режиме приема 500 мг дважды в день или 250 мг четыре раза в день. Препарат следует принимать как минимум за полчаса до еды или через 2 после нее. У пациентов, начавших лечение данным препаратом, часто наблюдается выделение меди с мочой по 5–10 мг/сутки (норма 20–50 мкг/сутки, при нелеченной болезни Вильсона данный показатель колеблется в диапазоне 100–1000 мкг/сутки). По мере лечения отложения меди уменьшаются и выделение металла с мочой ограничивается до величин 750–2000 мкг/сутки. Во избежание гиповитаминоза пиридоксина данный витамин следует постоянно принимать пациентам, получающим пеницилламин, в дозе 25 мг/сутки.

Пеницилламин достаточно эффективен при болезни Вильсона при адекватной комплайентности пациента. Последняя оценивается путем контроля уровня меди в суточной моче, хотя данный показатель иногда сложно интерпретировать, поскольку при хелатной терапии он является следствием как воздействия препарата, так и самого заболевания. Лучшим методом контроля является исследование не-церулоплазминовой меди плазмы. Для этого уровень меди в плазме (или сыворотке) определяется одномоментно с содержанием церулоплазмина. Каждый мг/дл последнего содержит 3 мкг/дл меди. Это просто вычитается из величины меди в плазме, выраженной в мкг/дл. Например, если медь плазмы равняется 40 мкг/дл, а медь церулоплазмина — 10 мг/дл, 10  х  3 = 30, то, отняв второе от первого, мы получим 10. Нормальный показатель составляет 10–15, а при нелеченной болезни Вильсона часто достигает 30–50. Поддержание его на уровне ниже 25 указывает на адекватный контроль. Частота мониторинга для оценки эффективности терапии представлена в таблице 1А.

Таблица 1. Предложенный контроль эффективности и токсичности
терапии при болезни Вильсона

Побочные эффекты пеницилламина достаточно серьезны и встречаются довольно часто. Существует первичная повышенная чувствительность, возникающая у 20–25% больных. К другим острым и подострым побочным эффектам относятся миелосупрессия и протеинурия. Среди длительных побочных эффектов встречаются аутоиммунные заболевания, например, системная красная волчанка и синдром Гудпасчера, иммуносупрессивные эффекты препарата обуславливают повышение риска инфекций, его действие на кожу стимулирует образование морщин, кроме того, он неблагоприятно воздействует на коллаген сосудов. Частота контроля токсичности представлена в таблице 1А. При применении пеницилламина в качестве первичной терапии у пациентов с неврологической патологией имеет место высокий риск (до 50%) ухудшения функций нервной системы. У половины таких больных общее состояние никогда не возвращается к прежнему (до начала использования препарата). Возможный механизм, лежащий в основе данных изменений, — выход меди из печени с последующим повышением ее уровня в головном мозге. То есть пеницилламин никогда не следует назначать в качестве первичной терапии пациентам с неврологическими проявлениями заболевания, поскольку в настоящее время имеются более безопасные альтернативные подходы к лечению.

2.1.2. Триентин

Триентин был одобрен и выведен на рынок Администрацией по лекарствам и пищевым продуктам (FDA) США в 1982 году в качестве альтернативного препарата для больных болезнью Вильсона с непереносимостью пеницилламина. Он также относится к хелатам и действует аналогично пеницилламину, однако несколько мягче. Дозирование и режим использования относительно приема пищи также аналогичны таковым при лечении пеницилламином. Однако количество меди в моче при его применении снижается намного медленнее, возможно, в диапазоне 1,0–3,0 мг/сутки для пациентов, только начавших лечение.

Также триентин достаточно эффективен для лечения болезни Вильсона при полной комплайентности со стороны больного. Последняя оценивается по показателям обмена меди идентичных таковым при терапии пеницилламином, при этом определение не-церулоплазминовой меди плазмы более информативно, нежели оценка уровня меди в суточной моче. Предложенный подход к контролю эффективности триентина представлен в таблице 1А.

Данный препарат демонстрирует те же побочные эффекты, что и пеницилламин, но с намного меньшей частотой. Чаще всего встречается протеинурия (2–5% больных). Предложенный контроль токсичности триентина описан в таблице 1А. Риск ухудшения неврологических симптомов при начальном применении данного препарата ниже, по сравнению с пеницилламином, и составляет около 20%.

2.1.3. Цинк

Цинк был одобрен FDA для поддерживающей терапии болезни Вильсона в 1997 году. Он имеет специфический механизм действия — индуцирует металлотионеин клеток кишечника, угнетая поглощение меди. Доза составляет 150 мг/сутки с разделением на три приема, в пределах не менее часа до или после приема пищи.

Эффект цинка прямо пропорционален комплаентности больного. Контроль последней намного легче, чем при лечении пеницилламином и триентином. Это объясняется тем, что выделение меди с мочой при терапии цинком связано лишь с депо “свободнодоступной” меди и не имеет ничего общего с непосредственным терапевтическим действием препарата. Таким образом, при поддерживающем лечении следует добиваться величин меди 50–125 мкг/сутки в моче, а любой прогрессирующий подъем выше указанного уровня должен вызывать настороженность относительно правильного режима лечения цинком. Это не означает абсолютную необходимость изменения терапии, но с больным следует подробно обсудить все аспекты его применения. В качестве бонуса можно измерять уровень цинка в суточной моче — его величины выше 2,0 мг/сутки свидетельствуют о хорошей комплайентности. Рекомендации, касающиеся контроля эффективности терапии цинком, представлены в таблице 1В.

Данное средство имеет первоклассный профиль безопасности. Единственным токсическим эффектом является симптоматика раздражения слизистой желудка (в 5–10% больных). Чаще всего упомянутые явления возникают после приема утренней дозы, однако во избежание побочных влияний ее прием можно перенести на более позднее время. В сложных случаях целесообразно принимать препарат с небольшим количеством белка (куском мяса или джемом).

Препаратом, одобренным FDA, является цинк ацетат под торговым названием “Галзин”. Также существуют фармацевтические и нефармацевтические формы в виде сульфата, глюконата цинка и других солей.

2.1.4. Тетратиомолибдат (ТМ)

ТМ пока еще не доступен на рынке, однако ждать осталось недолго. Он обладает кардинально иным механизмом действия, т. к. образует трехкомпонентный комплекс с белком и медью. При приеме с пищей ТМ связывается с последней, а также с эндогенно секретированной медью и превращает данный комплекс в неабсорбированный. Таким образом, вышеупомянутый препарат быстро создает отрицательный баланс меди в организме пациента. При приеме без пищи ТМ поглощается в кровоток, образуя комплекс со свободной медью и альбумином. Такая медь больше не доступна для клеточного метаболизма и, следовательно, ее токсический пул можно быстро оттитровать.

ТМ использовался для первичной терапии неврологических форм болезни Вильсона, а теперь исследуется и при печеночных разновидностях последней. Его доза составляет 120 мг/сутки, 20 мг трижды в день во время приема пищи и 60 мг на ночь, продолжительность курса лечения составляет 8 недель при условии одновременного приема с цинком. Показателем эффективности остается процент больных с ухудшением неврологических функций на фоне терапии, который на фоне лечения данным препаратом составляет менее 5% (в противовес 50% для пеницилламина и до 20% для триентина). Предложенная схема контроля токсичности ТМ представлена в таблице 1С.

2.2. Стратегии специфической консервативной терапии при болезни Вильсона

2.2.1. Первичное лечение — больные с поражением печени

На рисунке 1 приведен обзор рекомендаций по применению специфических препаратов для первичной терапии различных типов болезни у пациентов с недавно установленным диагнозом.

Перечень препаратов, рекомендуемых для лечения различных печеночных форм болезни, представлен в таблице 2.

Таблица 2. Выбор специфических препаратов
для первичной терапии печеночных форм заболевания

Если у пациента имеет место только повышение уровня трансаминаз или сочетание последнего с циррозом, но без признаков печеночной декомпенсации (низкий уровень альбуминов, повышенный — билирубина, удлиненное протромбиновое время), то больного можно лечить как на поддерживающей фазе — цинком или триентином.

Если у больного действительно имеются признаки печеночной декомпенсации, следует провести селекцию относительно того, будет ли он в состоянии перенести консервативную терапию, или в таком случае трансплантация будет целесообразнее. Необходимо подчеркнуть, что шкала Child-Turcotte-Pugh и другие шкалы, разработанные для больных с печеночной недостаточностью, обусловленной другими причинами, нежели болезнь Вильсона, неприменимы для отбора кандидатов на трансплантацию при последней. В таблице 3А представлены директивы, основанные на нашем личном опыте, согласно которым больные с легкими и умеренными нарушениями достаточно хорошо переносят консервативное лечение; что касается группы тяжелых пациентов – им показана трансплантация. Директивы таблицы 3А дополнены таблицей 3В, которая представляет собой резюме оценочной шкалы Нейзера. Последняя учитывает показатели билирубина, АСТ и протромбинового времени. Оригинальные исследования Нейзера и сотруд. свидетельствуют, что при количестве баллов до 6 пациенты, по-видимому, переживут терапию пеницилламином, а при повышении данного параметра более 7 — вряд ли. Однако мы, например, в своей клинике успешно лечили комбинацией триентина и цинка больных с оценкой по шкале Нейзера выше 9.

В настоящее время для первичной медикаментозной терапии больных с печеночной недостаточностью рекомендуется комбинация триентина с цинком (рисунок 1 и таблица 2). Данные препараты следует принимать в различное время, которое не должно совпадать с приемом пищи (как минимум в пределах 1 часа). Триентин обладает преимуществами перед пеницилламином из-за более низкой токсичности. К лечению добавляется цинк в связи с тем, что он индуцирует печеночный металлотионеин, помогающий связывать потенциально токсичную медь в печени. Применяя такое сочетание лекарств, мы успешно лечили больных с количеством баллов по шкале Нейзера 9 без каких-либо терапевтических неудач. Его следует использовать до стабилизации (или по меньшей мере тенденции к стабилизации) печеночных проб (на протяжении 4–6 месяцев), а затем необходимо перейти на поддерживающую терапию одним из указанных препаратов. В данном смысле мы отдаем преимущество цинку. Уже доказано, что при поддерживающей терапии назначение двух препаратов не засвидетельствовало каких-либо преимуществ, хотя недостатки и существуют — трудности с точки зрения комплайентности, повышенная медикаментозная токсичность и вероятность развития недостаточности меди.

Печеночные показатели начнут улучшаться через 3–4 месяца после начала лечения и в большинстве случаев нормализуются на 12 месяце. Поражение печени в определенной степени (особенно в случаях явного цирроза) будет сохраняться у многих больных. У них также может быть пожизненная портальная гипертензия, гиперспленизм и варикозное расширение вен пищевода и желудка. За исключением последних, такие состояния не представляют собой какой-либо проблемы при нормальных показателях печеночных функций. Риск кровотечения из варикозно расширенных вен максимален в первые 2–3 года лечения, затем он снижается. Риск рака печени низкий, в противовес другим причинам цирроза, вероятно ниже чем 1:400 на протяжении жизни.

2.2.2. Первичная терапия — неврологические больные

Перечень препаратов, рекомендованных для лечения больных с нейро-психиатрическими формами заболевания, представлен на рисунке 1 и в таблице 4А.

Таблица 4

Что касается первичной терапии неврологических больных, то существует значительная проблема — все доступные препараты имеют свои неблагоприятные стороны в лечении таких больных. Пеницилламин сопряжен с высокой частотой (около 50%) ухудшения неврологических функций, вероятно, из-за мобилизации печеночной меди и временного повышения количества последней в головном мозге. Как минимум у половины больных с ухудшением восстановление функций до имевшихся перед началом приема препарата невозможно. Триентин, другой хелат, сопряжен приблизительно с 20% риском ухудшения неврологических функций у упомянутого контингента пациентов. По нашему мнению, цинк — слишком медленный препарат для оптимального лечения таких больных. Вместе с тем у каждого третьего пациента, пролечившегося только данным средством в нашей клинике, имело место серьезное прогрессирование тремора.

В результате отсутствия хорошего препарата для терапии таких больных был разработан тетратиомолибдат (ТМ). В открытом исследовании всего у 2 из 55 больных наблюдалось ухудшение неврологических функций на фоне первичной терапии. Оно могло быть следствием естественного течения болезни, тогда как при терапии пеницилламином и триентином такие эффекты, как правило, провоцируются приемом медикаментов. Низкий уровень аггравации при терапии ТМ был также подтвержден в двойном слепом исследовании, по результатам которого только у 1 больного из 27 на фоне приема ТМ имело место ухудшение неврологических функций, тогда как при использовании триентина данное явление наблюдалось у 5 пациентов из 27.

Главным недостатком ТМ является отсутствие коммерчески доступных форм, хотя регистрация препарата остается делом времени. При его применении наблюдается два побочных эффекта — анемия/лейкопения, вероятно, вызванная снижением содержания меди в костном мозге, и небольшое повышение уровня трансаминаз в результате изменений содержания данного элемента в печени. Оба эффекта исчезают при снижении дозы.

Основываясь на вышесказанном, мы рекомендуем ТМ в комплексе с цинком в качестве препаратов первого выбора (рисунок 1 и таблица 4А). В качестве препарата второй линии может быть только цинк, который все-таки безопаснее триентина (препарат третьей линии) в связи со всего лишь 20% риском ухудшения. Пеницилламин никогда не следует назначать пациентам с неврологическими проявлениями болезни Вильсона.

2.2.3. Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия начинается после устранения риска острой интоксикации медью на фоне первичного лечения (как правило, через 2–4 месяца). Суррогатным маркером в данном случае является содержание меди в суточной моче 150 мкг и ниже, если пациент принимает только цинк и содержание не-церулоплазминовой меди плазмы до 25 мкг/дл. Поддерживающую терапию следует начинать сразу у бессимптомных больных и у пациентов с изолированным повышением уровня трансаминаз (рисунок 1).

Препараты, рекомендованные для поддерживающей терапии, представлены в таблице 4В. Из доступных средств предлагаются цинк и триентин, чего не скажешь о пеницилламине вследствие его значительной токсичности. В большинстве случаев преимущество отдается цинку, поскольку он менее токсичен и более основательно изучен.

Серьезной проблемой поддерживающей терапии остается плохая комплайентность. Поскольку первая является пожизненной и часто касается молодых людей, то вторая со временем имеет тенденцию снижаться. В нашей когорте из 141 больного, принимавшего цинк, за 5–10-летний период наблюдения у около 10% пациентов отмечались серьезные, а еще у 20% — эпизодические проблемы с комплайентостью. Можно предполагать, что в рутинной клинической практике они встречаются еще чаще. Оценка уровней меди и цинка (когда больной принимает последний) в суточной моче, а также определение не-церулоплазминовой меди плазмы (на фоне приема триентина) раз в год являются критически важными элементами контроля комплайентности.

2.2.4. Лечение бессимптомных больных

К бессимптомным пациентам относятся те, у кого диагноз был установлен до развития клинической картины. Обычно, это родные братья или сестры пациента, диагноз которым был установлен во время семейного скриннинга. Бессимптомных больных можно выявить случайно – во время рутинной офтальмоскопии (кольца Кайзера-Флейшера) или по результатам биохимических анализов (повышение уровня трансаминаз сыворотки).

В контексте подходов к первичной терапии такие больные эквивалентны симптомным больным и поэтому также находятся на поддерживающей фазе лечения, то есть с самого начала принимают цинк или триентин (рисунок 1 и таблица 4В).

2.2.5. Лечение беременных пациенток

Остается критически важным, чтобы беременные с болезнью Вильсона продолжали принимать специфические препараты. В свое время, когда единственным доступным средством был пеницилламин, женщины во время беременности прекращали его принимать по причине тератогенных эффектов и вследствие этого часто умирали. В настоящее время препаратами выбора являются цинк или триентин (рисунок 1 и таблица 4В). Согласно результатам одного исследования терапии цинком 26 беременных, у рожденных детей имели место лишь два дефекта — дефект сердечной перегородки, который легко поддается хирургической коррекции, и летальная микроцефалия. Опыт работы с триентином при беременности недостаточен, тем не менее, вероятно, данный препарат также оказывает протекторный эффект на здоровье матери при низкой частоте пороков у новорожденных. В результате вышеупомянутых тератогенных эффектов у беременных женщин пеницилламин не используется вообще.

При лечении беременной женщины следует помнить об очень важном моменте — недостаточность меди сама по себе является тератогенным фактором, а следовательно, фармакотерапия при этом не должна быть исключительно агрессивной. Например, при применении цинка уровень меди в суточной моче рекомендуется поддерживать на уровне 50–125 мкг. При беременности оптимальные пределы составляют 75–150 мкг. Аналогично при терапии триентином целевым уровнем не-церулоплазминовой меди плазмы является 10–25 мкг/дл, не ниже. Рекомендуется наблюдение беременных женщин каждые 3 месяца с соответствующей коррекцией дозы.

Уже доказано, что у матерей, принимающих цинк, количество данного элемента, попадающее в грудное молоко, очень низкое, поэтому допускается продолжение приема данного препарата во время вскармливания. Подобных исследований триентина проведено не было.

2.2.6. Лечение детей

В таблице 4С представлены рекомендации по лечению педиатрических больных. Терапия начальных признаков, поддерживающее лечение и терапия бессимптомных пациентов соотносятся с рекомендациями для взрослых при условии соответствующей коррекции дозы. Рекомендованные дозы цинка для лечения детей представлены в таблице 5.

Таблица 5. Коррекция доз цинка у детей

Существует ограниченный опыт применения данного препарата у детей до 6 лет, а что касается детей до 3 лет, то он практически отсутствует, поэтому лечение самых маленьких пациентов включает регулярный мониторинг. Дозы триентина для детей в возрасте до 12 лет составляют 500–750 мг/сутки в 2 или 3 приема.

3. ДРУГИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Диета

В прошлом считалось стандартом предписывать пациенту очень строгую диету с низким содержанием меди. Мы провели повторные измерения данного элемента в наиболее ограничиваемых видах пищевых продуктов и обнаружили только 2 с высоким уровнем меди. Это печень и моллюски. Содержание меди в здоровой печени намного выше по сравнению с печенью при болезни Вильсона. Данный орган можно употреблять только в виде паштетов (в небольшом количестве), но не как цельный продукт. Аналогично обстоит дело и с моллюсками — в основном считается, что после 6–12 месяцев терапии допускается употребление блюда со значительным их содержанием не чаще 1 раза в неделю. Другие часто ограничиваемые продукты типа шоколада, орехов, грибов и т. п. вполне приемлемы в качестве привычного компонента стола. Конечно же, не следует употреблять медь-содержащие витаминно-минеральные пищевые добавки. Если больной питается через зонд, то следует помнить, что большинство соответствующих доступных на рынке растворов содержит избыточное количество меди. Применение последних допустимо только из расчета, что при их введении в организм пациента будет попадать не более 1,5 мг этого элемента в сутки.

3.2. Физиотерапия и другие вспомогательные методы лечения

У больных с выраженными неврологическими проявлениями болезни применение физиотерапии для поддержания адекватного уровня движений и физической адаптации остается исключительно важным. При осложнении дистонии контрактурами вспомогательными могут быть фиксация частей тела в физиологическом положении. Поскольку предполагается, что у пациента наступит улучшение приблизительно через 6 месяцев после начала специфической терапии, среди медиков и пара-медицинского персонала является принципиальным поддерживать у больного положительное отношение к своему состоянию и пытаться по возможности максимально возобновить его физические навыки.

Имеет свое место в лечении и логопедия. Ее следует оптимизировать в контексте общей стабилизации неврологических функций. Если у больного сохраняются сложности коммуникации, то вспомогательными для последнего могут стать специальные буквенные таблицы или электронные устройства.

Если процесс восстановления продолжается около 2 лет, к схеме лечения следует подключить трудотерапию. В результате остаточной инвалидности многие больные никогда не возвращаются к своей предыдущей специальности и нуждаются в переквалификации. Однако даже пациентам с выраженным дефектом хотя бы минимальная занятость приносит пользу.

Двухлетний период реабилитации является также необходимым для рассмотрения определенных возможностей восстановительной хирургии. При формировании контрактур кисти или стопы оперативные вмешательства, направленные на удлинение сухожилий, позволяют конечностям приобрести более физиологичное положение.

3.3. Одновременная терапия печеночных, неврологических и психиатрических симптомов

На протяжении периода первых 4–6 месяцев первичной специфической терапии у больных может иметь место печеночная недостаточность. Последняя лечится аналогично печеночной недостаточности какого-либо другого генеза — ограничение употребления соли, диуретики, лечение энцефалопатии с помощью ограничения белков в рационе, неомицина или лактулозы, лечение варикозного расширения вен, инфекционных осложнений и т. д.

Аналогично специфического лечения могут потребовать определенные неврологические проявления. Если у больного имеется дисфагия, больного следует детально исследовать на предмет возможной аспирации. Дисфагия без аспирации лечится путем перехода на мягкую или полумягкую диету. При выраженной аспирации оправдано наложение гастростомы.

Другие неврологические симптомы болезни Вильсона (тремор, брадикинезия с ригидностью или дистония) являются достаточно инвалидизирующими. Опыт их специфической терапии по данным литературы незначителен.

Психиатрические симптомы лечатся как обычно, однако психотропные средства с высоким гепатотоксическим потенциалом следует назначать с осторожностью.

4. ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ, ПРОГНОЗ И ДОЛГОСРОЧНЫЙ РИСК

4.1. Выздоровление

Среди больных с печеночной недостаточностью, изначально получавших триентин и цинк, у 75% возвращение к нормальным показателям сывороточного альбумина требовало 6,5 месяца, сывороточного билирубина — 3,7 месяца и сывороточной аспартатрансферазы (АСТ) — 5,1 месяца. Все упомянутые показатели нормализовались за 1 год. Конечно, гистологические изменения, включая цирроз, часто остаются навсегда, хотя и они могут постепенно регрессировать на фоне терапии цинком. Наряду с циррозом у таких пациентов могут персистировать и признаки портальной гипертензии, например, тромбоцитопения или лейкопения в результате гиперспленизма.

При неврологических формах заболевания клиническое улучшение наступает через 5–6 месяцев после начала специфической терапии, при этом состояние продолжает улучшаться на протяжении следующих 18 месяцев. Резидуальные симптомы, имеющие место через 24 месяца после начала адекватного лечения, как правило, постоянны, хотя нарушения речи могут стабилизироваться и в более поздний период. Степень возобновления утраченных функций очень колеблется — в целом чем больше исходный дефект, тем выше вероятность серьезной инвалидизации даже на фоне терапии.

Психиатрические симптомы, как правило, эволюционируют параллельно с неврологическими — то есть улучшаются через 1 год после начала лечения и в большинстве случаев исчезают через 2 года. Следует также помнить, что некоторые психиатрические симптомы зачастую присутствуют у пациента задолго до развития клинически значимой болезни Вильсона и не связаны с последней. Особенно это верно в ситуациях, когда временной промежуток между развитием психиатрических и неврологических проявлений превышает 5 лет.

4.2. Долгосрочный риск

У пациентов с болезнью Вильсона и одновременной портальной гипертензией имеет место определенный риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка. Он максимален при печеночной недостаточности. Если у больного уже было такое кровотечение, то риск повторного — крайне высок. Данное осложнение лечится ургентно и не имеет какой-либо специфики с точки зрения неотложной терапии по сравнению с кровотечением другой этиологии. Учитывая наш опыт, риск такого кровотечения постепенно снижается параллельно с продолжительным специфическим лечением хелатами, возможно, благодаря редукции воспалительных изменений в печеночной паренхиме с последующим уменьшением симптомов портальной гипертензии.

У большинства пациентов после стабилизации печеночных показателей данный орган адекватно функционирует на протяжении всей оставшейся жизни. В нашей клинике пациенты с болезнью Вильсона старше 70 лет не были редкостью. То есть при соответствующем медикаментозном контроле уровня меди заболевания печени не прогрессируют; это же касается и лейкопении с тромбоцитопенией. Конечно, следует избегать нагрузок на печень — поэтому рекомендуется вакцинация против гепатита А и В, а также избежание приема гепатотоксических лекарственных средств.

У неврологических пациентов дисфагия и аспирация являются факторами риска острой пневмонии и хронических заболеваний легких. В целом после 1–2 лет лечения дисфагия доходит до такого состояния, что аспирация больше не наблюдается. Поэтому наложение гастростомы на протяжении данного периода является действительно спасительным. У неврологических больных с выраженными нарушениями координации риск несчастных случаев повышен.

У пациентов с психиатрическими нарушениями иногда имеет место глубокая депрессия и суицидальные идеи. Вместе с тем, мы наблюдали только один случай, когда больной с болезнью Вильсона хотел покончить с собой, да и тот был скорее истерического характера.

4.3. Трансплантация печени

Как уже упоминалось выше, больным с печеночной недостаточностью следует подбирать оптимальное для них направление терапии — консервативное лечение или трансплантация печени (рисунок 1). Критерии, необходимые для такого анализа, представлены в таблицах 3А и В. Пациенты с тяжелой степенью недостаточности, как правило, нуждаются в операции, с легкой и средней — в фармакотерапии. Там же приведен дополнительный критерий — прогностический индекс Нейзера. Если количество баллов по шкале Нейзера составляет 6 и менее, больному можно назначить пеницилламин, если оно достигает 7 и выше — нет. И хотя в нашей клинике удавалось лечить комбинацией цинка и триентина пациентов с количеством баллов 9, вышеупомянутые директивы являются вспомогательными в общемедицинской практике.

Общепризнанные директивы, например, шкала Child-Turcotte-Pugh, были разработаны для распространенных и зачастую неизлечимых заболеваний. Болезнь Вильсона является единственной в своем роде излечимой патологией, и ее консервативную терапию, например, предложенную в таблицах 3А и В, следует применять более широко.

Другой момент, о котором необходимо сказать, — трансплантация печени у больного с неврологическими проявлениями болезни. Такого случаться не должно. Применение специфических препаратов-хелатов может обеспечить такой же эффект за меньшую цену при более оптимальном профиле безопасности и долгосрочном прогнозе.

5. РЕЗЮМЕ

Наш обзор сосредоточен на лечении болезни Вильсона. Ключевым моментом в нем является выбор специфического препарата (или препаратов) для лечения различных стадий и форм заболевания. Врачам не следует использовать в качестве препарата первой линии пеницилламин. Для первичного лечения пациента с печеночной недостаточностью на фоне основной болезни мы рекомендуем комбинации триентина и цинка, при нейро-психиатрических проявлениях — тетратиомолибдат и цинк. При отсутствии первого в качестве препарата второй линии допустим только цинк. Для поддерживающей терапии (обычно через 2–4 месяца после первичной), у бессимптомных больных, беременных лекарствами второй линии остаются цинк и триентин. Рекомендации, касающиеся контроля эффективности и безопасности фармакотерапии, представлены выше. Трансплантация печени показана только больным с тяжелой печеночной недостаточностью и никогда к ней не следует прибегать при неврологических формах болезни.

Подготовил Юрий Матвиенко