КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

Відмінності між статинами
стосовно впливу на клінічні кінцеві точки.
Популяційне когортне дослідження

Скорочений виклад

J. P. Dieleman, J. T. van Wyk, M. A. M. van Wijk
Curr Med Res Opin 2005; 21(9):1461-1468

ВСТУП

Серцево-судинні захворювання (ССЗ), спричинені атеросклерозом, є провідною причиною смерті в західних країнах. Лікування статинами широко застосовується і включено у більшість рекомендацій з лікування пацієнтів із ССЗ, а також рекомендацій із первинної профілактики в пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення ССЗ. Статини проявляють свою дію, знижуючи концентрацію холестерину ліпопротеїдів низької густини (Х-ЛПНГ), важливого фактору ризику ССЗ, що піддається модифікації. На доповнення до цього статини мають сприятливий ефект на запальний процес, який, як вважають, залучений у формування атеросклеротичних бляшок. Широкомасштабні рандомізовані клінічні дослідження засвідчили клінічну користь статинів у лікуванні та профілактиці ССЗ. Недавно обсерваційне дослідження в Об’єднаному Королівстві засвідчило, що позитивний ефект статинів поширюється на всіх пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС).

Хоча всі наявні на ринку статини засвідчили свою ефективність, між індивідуальними статинами існують відмінності. Були повідомлення, що розувастатин є більш ефективним за інші статини стосовно поліпшення ліпідного профілю. Були також повідомлення, що протизапальні ефекти аторвастатину є більш потужними, ніж в інших статинів. Крім того, вивчались антиоксидантні властивості аторвастатину, особливо сприятливі властивості, які пояснюють наявністю активних метаболітів цього препарату. Хоча здатність різних статинів знижувати рівні ліпідів до цільових була вивчена дуже добре, проте здатність індивідуальних статинів реально знижувати ризик виникнення ССЗ у щоденній клінічній практиці на нинішній день адекватно не вивчена. У цьому дослідженні ми порівняли вплив аторвастатину на противагу іншим статинам на клінічні кінцеві точки в умовах первинної клінічної практики.

ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

Умови дослідження

Дослідження проводилось з використанням Інтегрованої бази даних, в яку вноситься інформація про надання допомоги лікарями первинної ланки (ІБДПЛ), яка застосовується в Нідерландах. Усі жителі Нідерландів реєструються в лікаря загальної практики, незалежно від їх стану здоров’я. Лікарі загальної практики мають справу із 90% медичних проблем і діють як вартові на порозі до надання спеціалізованої медичної допомоги. ІБДПЛ містить поточні дані від комп’ютерних даних пацієнтів від більш ніж 150 лікарів загальної практики в Нідерландах. На нинішній день у цю базу даних внесено дані від приблизно 500 000 пацієнтів (3% населення Нідерландів).

У базу даних вносяться такі дані, як вік, стать, симптоми, діагнози, спеціальні знахідки, госпіталізації, рецептурні препарати, показання для лікування, фізикальні знахідки і лабораторні знахідки. Дані про рецептурні препарати включають назву препарату, кількість виписаного препарату, режим дозування і показання для лікування.

Популяція дослідження

У популяцію цього дослідження входили суб’єкти віком 18 років і більше, які мали принаймні 1 рік валідного анамнезу в базі даних. Популяція дослідження складалась з усіх суб’єктів, які розпочали вперше лікування статином протягом періоду дослідження. Період дослідження розпочався у вересні 1999 року і закінчився у грудні 2002 року. Період спостереження починався з першого призначення статину і продовжувався до виникнення кінцевої клінічної точки дослідження, до 31 грудня 2003 року або до останнього внесення даних у базу лікарем загальної практики.

Лікування статином

Застосування статинів ідентифікували з файлів про рецептурні препарати, які містять інформацію при призначення лікарів загальної практики, а також повторні призначення від спеціалістів. Лікування класифікувалось як вторинна профілактика, якщо був наявний анамнез серцево-судинного або цереброваскулярного захворювання, і як первинна профілактика, якщо в пацієнта не було анамнезу цих захворювань. Аналіз включав призначення аторвастатину, симвастатину, флювастатину і правастатину. Церивастатин також був включений, але цей препарат був вилучений з ринку протягом періоду дослідження. Ми не змогли включити в дослідження розувастатин, оскільки на момент аналізу дуже мало пацієнтів отримували цей препарат.

img 1

Тривалість лікування розраховували для кожного препарату як загальна кількість виписаного препарату, розділена на денну дозу. Ми також розраховували стартову дозу статину, помноживши виписану на день кількість статину на силу призначеного статину. Стартову дозу виражали у визначених еквівалентах денної дози, щоб можна було виконати порівняння між статинами. Оскільки еквівалентність не завжди вказує на однакову потужність, ми додатково категоризували стартову дозу відповідно до недавно опублікованої таблиці конверсії потужності, яка базується на здатності різних статинів у певній дозі знижувати холестерин. Наприклад, у цій таблиці 10 мг аторвастатину, 20 мг симвастатину, 40 мг правастатину і 80 мг флювастатину вважаються еквіпотентними дозами (зниження загального холестерину на 27%).

Щоб врахувати потенційний вплив відмінностей курсу лікування, ми оцінювали припинення лікування і перехід на інші ліки. Припинення лікування статином ми визначали як відсутність нового рецепта на препарат протягом принаймні 6 місяців після закінчення останнього рецепта. Перехід на інший статин ми визначали як призначення іншого статину в межах 6 місяців після закінчення останнього рецепта. Ми оцінювали прихильність до лікування статином на кожен індивідуальний статин, як кількість днів у році, протягом яких статин було призначено, розділену на кількість днів спостереження в тому році, і проводили цензорування за відміною статину чи переходом на інший препарат.

Кінцеві точки дослідження

Як первинну кінцеву точку нашого дослідження ми розглядали сукупну кінцеву точку серцево-судинних і цереброваскулярних наслідків, куди входили фатальний і нефатальний ІМ, ургентна госпіталізація з приводу стенокардії, фатальні і нефатальні цереброваскулярні події і транзиторна ішемічна атака. Як вторинну кінцеву точку ми розглядали лише серцево-судинні події, таким чином ігноруючи цереброваскулярні події. Ми розглядали всі діагнози, які потрапляли в базу даних, їх оцінювали два кваліфіковані дослідники, які не знали про особливості лікування.

Крім того, ми описували холестерин-знижуючий ефект статинів як максимальне зниження співвідношення загальний холестерин/Х-ЛПВГ у межах 6 місяців після початку терапії статином для тих пацієнтів, які мали цей показник до лікування підвищеним (>5).

Коваріанти

Крім застосування статину, ми розглядали інші потенційні фактори ризику серцево-судинних і цереброваскулярних подій, такі як вік, стать, медична страховка, анамнез серцево-судинного і цереброваскулярного захворювання, наявність ЦД, гіпертензія або антигіпертензивне лікування, співвідношення загальний холестерин/Х-ЛПВГ, куріння і Фремінгемський бал ризику.

РЕЗУЛЬТАТИ

Популяція пацієнтів

Між вереснем 1999 року і груднем 2002 року лікування статином розпочали 3499 пацієнтів, 1341 почали приймати симвастатин (38,3%), 1154 — аторвастатин (33%), 811 — правастатин (23,2%) і 193 — інший статин. 43% пацієнтів були жінками, середній вік становив 60,6 року і 22,8% пацієнтів мали попередній анамнез серцево-судинних або цереброваскулярних подій.

Загалом було 6862 роки спостереження в динаміці з медіаною тривалості спостереження 1,9 року.

Лікування статином

46% пацієнтів припинили початкове лікування статином протягом періоду дослідження. Частота припинення лікування була нижчою при застосуванні аторвастатину, ніж флювастатину (p = 0,001) і церивастатину (р < 0,001), але однаковою з симвастатином і правастатином.

Загальна прихильність до лікування статином була низькою, але однаковою для всіх статинів. Медіана прихильності до лікування становила 55,7%, що означає, що пацієнти мали в наявності статин 55,7% часу спостереження в динаміці. Медіана денної дози, яка застосовувалась при ініціації лікування, становила 10 мг для аторвастатину, 20 мг для симвастатину і 40 мг для правастатину.

Кінцеві точки дослідження

Протягом періоду спостереження 233 пацієнти пережили серцево-судинну чи цереброваскулярну подію, 102 з цих пацієнтів вже мали анамнез серцево-судинного чи цереброваскулярного захворювання. Цими подіями були нефатальний ІМ (n = 75), фатальний ІМ (n = 20), госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії (n = 56), нефатальна цереброваскулярна подія (n = 35), фатальна цереброваскулярна подія (n = 3) і транзиторна ішемічна атака (n = 44). Пацієнти, які застосовували аторвастатин, мали найнижчий протягом 1 року ризик серцево-судинних і цереброваскулярних подій (ризик 3,1 на 100 пацієнтів, 95% ДІ 2,08-4,12), а пацієнти, що отримували флювастатин, мали найвищий ризик (див. рис.). Ризик протягом 2 років був 5,24 (95% ДІ 3,82-6,65) для аторвастатину, 6,69 (95% ДІ 5,22-8,16) для симвастатину, 7,59 (95% ДІ 4,26-10,92) для правастатину, 10,35 (95% ДІ 4,25-16,45) для флювастатину і 10,54 (95% ДІ 3,54-17,54) для церивастатину.

Факторами ризику серцево-судинних і цереброваскулярних подій у популяції нашого дослідження були вік, стать, анамнез серцево-судинного захворювання і співвідношення загальний холестерин/Х-ЛПВГ понад 5. Включення цих факторів у багатофакторний аналіз разом з іншими відомими факторами ризику (куріння, діабет, гіпертензія і кількість денних доз препаратів) дало в результаті скоригований відносний ризик 0,70 (95% ДІ 0,55-0,96) для аторвастатину порівняно з іншими статинами разом (див. табл.). Порівняння аторвастатину з кожним індивідуальним статином окремо засвідчило статистично незначущий нижчий ризик серцево-судинних і цереброваскулярних подій, ніж при застосуванні правастатину (ВР: 0,78, 95% ДІ: 0,52-1,16) і симвастатину (ВР: 0,70, 95% ДІ: 0,48-1,02), і статистично значущий нижчий ризик, ніж при застосуванні флювастатину (ВР: 0,38, 95% ДІ: 0,5192-0,76) і церивастатину (ВР: 0,41, 95% ДІ: 0,20-0,88).

Таблиця. Асоціація між застосуванням статину
і ризиком виникнення серцево-судинних і цереброваскулярних подій

Кількість подій у межах 2 років Попередній аналіз Скоригований аналіз*
ВР 95% ДІ ВР 95% ДІ

Тип статину

Аторвастатин на противагу іншим статинам

52

0,70

(0,50-0,95)

0,70

(0,50-0,96)

Денна доза (n = 3475)

<1 ВДД

17

0,81

(0,47-1,36)

1-1,99 ВДД

99

0,82

(0,61-1,10)

≥2 ВДД

79

1,00

Посилання

Потужність (n = 3455)

Низька

6

1,11

(0,47-2,62)

Середня

35

1,13

(0,72-1,78)

Висока

113

0,91

(0,61-1.30)

Найвищі групи

39

1,00

Посилання

Первинна профілактика (n = 2702)

Аторвастатин на противагу іншим статинам

27

0,62

(0,40-0,96)

0,61

(0,39-0,97)

Вторинна профілактика (n = 797)

Аторвастатин на противагу іншим статинам

25

0,92

(0,58-1,47)

0,82

(0,51-1,30)

Аторвастатин на противагу

Симвастатин

76

0,78

(0,55-1,11)

0,70

(0,48-1,02)

Правастатин

51

0,65

(0,44-0,96)

0,78

(0,52-1,16)

Флювастатин

10

0,45

(0,23-0,88)

0,38

(0,19-0,76)

Церивастатин**

8

0,51

(0,24-1,08)

0,41

(0,20-0,88)

* Регресійний аналіз Кокса, скоригований за типом статину, статтю, курінням, діабетом, гіпертензією, анамнезом серцево-судинного чи цереброваскулярного захворювання, денної дози і співвідношенням загальний холестерин/Х-ЛПВГ понад 5.

** Церивастатин було вилучено з ринку протягом періоду дослідження.

ВР = відносний ризик; ДІ = довірчий інтервал; ВДД = визначена денна доза.

Після цензорування стосовно відміни лікування або переходу на інший препарат захисний ефект аторвастатину порівняно з іншими статинами залишився той самий (ВР: 0,70, 95% ДІ: 0,50-0,97). Стратифікація на первинну або вторинну профілактику засвідчила більш сприятливий ефект аторвастатину у групі, лікованій з метою первинної профілактики (ВР: 0,61, 95% ДІ: 0,39-0,97; n = 2702), на противагу тим, яких лікували з метою вторинної профілактики (ВР: 0,82, 95% ДІ: 0,51-1,30; n = 797).

Із 280 пацієнтів, які мали вихідне співвідношення загальний холестерин/Х-ЛПВГ понад 5, лише 78 пацієнтів (28%) мали повторні виміри у межах 6 місяців. Це співвідношення знизилось нижче 5 у 54% пацієнтів, що застосовували аторвастатин, 55% — симвастатин, 46% — правастатин, 40% — флювастатин і 33% — церивастатин.

Обговорення

Результати цього обсерваційного, базованого в популяції когортного дослідження свідчать, що аторвастатин асоціюється з нижчим ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних подій, ніж інші статини в неконтрольованих умовах щоденної клінічної практики. На ці знахідки не впливали відомі фактори ризику виникнення серцево-судинного і цереброваскулярного захворювання, такі як вік, стать, діабет, куріння і попередній анамнез серцево-судинного чи цереброваскулярного захворювання. Відмінності виглядали більш вираженими в осіб, яких лікували з метою первинної профілактики і були найбільшими порівняно з флювастатином. На 30% нижчий ризик спостерігали при застосуванні аторвастатину порівняно з симвастатином і правастатином (статистично незначущий). Коли окремо оцінювали лише серцево-судинні події, то відмінності між статинами зростали.

На противагу контрольованим умовам і чітко визначеним популяціям у клінічних дослідженнях, коли повторно вдавалось засвідчувати позитивний ефект статинів, наші дані були отримані у звичайних умовах первинної клінічної практики. Лише в одному більш ранньому дослідженні повідомлялось про ефекти статинів у таких умовах. Автори зробили висновок, що позитивні ефекти, виявлені у клінічних дослідженнях, підтверджувались також в умовах первинної клінічної практики.

Наші дані свідчать про існування відмінностей між індивідуальними статинами.

Короткотерміновий захисний ефект аторвастатину є суттєвим, що засвідчено в нашому дослідженні і підтверджує дані інших досліджень. Невідомо, чи антиоксидантні і протизапальні властивості аторвастатину, про які повідомлялось, можуть пояснити виявлене раннє зниження серцево-судинних подій. Це підтримувало б динамічну модель формування і розриву атеросклеротичної бляшки і те, що протизапальні властивості аторвастатину можуть викликати швидкий захист судинної стінки. З іншого боку, відмінності між статинами у здатності знижувати рівень холестерину можуть також пояснити виявлені відмінності у клінічному ефекті.

Це обсерваційне когортне дослідження, яке проводилось в умовах первинної клінічної практики, може мати важливі обмеження. Хоча немає підстав вважати, що статини по-різному призначаються особам з різними профілями серцево-судинного ризику, ми не можемо повністю цього виключити. Однак розподіл вихідних характеристик і відомі фактори ризику не свідчать про відмінності між пацієнтами, що приймали різні статини. Проте оскільки вважають, що аторвастатин має унікальні серцево-судинні переваги на доповнення до його здатності суттєво знижувати рівень холестерину ЛПНГ, він теоретично міг призначатись пацієнтам з найвищим ризиком. Але така ситуація працювала б у протилежному напрямку до наших знахідок.

Висновки

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що наше дослідження засвідчило сприятливий ефект аторвастатину порівняно з іншими статинами у профілактиці фатальних і нефатальних серцево-судинних і цереброваскулярних подій у загальній популяції. Зниження ризику виявили при порівнянні аторвастатину з усіма індивідуальними статинами, але воно досягло статистичної значущості, лише коли порівняли аторвастатин з усіма іншими статинами разом, а з флювастатином і церивастатином окремо. Виявлений ефект був найбільш вираженим у первинній профілактиці і в основному був зумовлений запобіганням серцево-судинним подіям.

Підготував Володимир Павлюк