Диагностика и лечение дефицита
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы¹

Сокращенное изложение

J.  E.  Frank
Am Fam Physician 2005;72:1277-82

Вследствие дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) повышается чувствительность эритроцитов к окислительному стрессу, клинические проявления включают острую и хроническую гемолитическую анемию, гипербилирубинемию новорожденных и бессимптомное течение. Данное заболевание, связанное с патологией Х-хромосомы, относится к самым распространенным патологическим ферментопатиям у людей, однако редко приводит к смерти.

Эпидемиология

Дефицит Г-6-ФД чаще встречается в географических регионах, неблагополучных по малярии, в частности в Африке, Азии, на Ближнем Востоке и Средиземноморье, хотя случаи спорадической генной мутации возможны во всех популяциях.

Патофизиология

Описано более 400 мутаций гена, кодирующего Г-6-ФД, расположенного на дистальном длинном плече Х-хромосомы. Г-6-ФД катализирует превращение никотинамидаденин-динуклеотидфосфата (NADP⁺) в восстановленную форму (NADPH) с помощью пентозофосфатной ферментной цепи. NADPH защищает клетки от окислительного повреждения. Поскольку эритроциты не могут синтезировать NADPH другим путем, они больше подвержены разрушению под воздействием окислителей по сравнению с другими клетками. В нормальных эритроцитах, не находящихся под действием окислительного стресса, активность Г-6-ФД снижена до 2% от номинальной. Даже при значительном угнетении активности данного фермента клиническая симптоматика выражена слабо или отсутствует вообще. Тотальный дефицит Г-6-ФД несовместимый с жизнью. В зависимости от тяжести проявлений дефицит Г-6-ФД разделяется на пять типов (таблица 1).

Таблица 1. Типы дефицита Г-6-ФД

Таблица 2. Сравнение двух наиболее распространенных видов дефицита Г-6-ФД

Диагностика

Диагноз Г-6-ФД устанавливается с помощью количественной спектрофотометрии или чаще — быстрой флюоресцентной пробы для выявления синтеза NADPH с NADP⁺. Результат теста считается положительным, если капля крови не флюоресцирует под воздействием ультрафиолетовых лучей. Для скрининга популяции, семейного обследования или пренатальной диагностики используются пробы, основанные на полимеразно-цепной реакции. Во время УЗИ можно обнаружить спленомегалию или камни в желчном пузыре.

У пациентов с острым гемолизом результат тестирования на дефицит Г-6-ФД может быть ложно-отрицательным, поскольку произошел гемолиз более старых эритроцитов с более выраженным дефицитом фермента. Активность Г-6-ФД в молодых эритроцитах и ретикулоцитах может быть нормальной или приближаться к норме. У гетерозигот женского пола установить диагноз бывает сложно из-за мозаичности Х-хромосомы, приводящей к частичному дефициту фермента — такое состояние трудно достоверно диагностировать с помощью скрининговых тестов.

Дефицит Г-6-ФД — один из этиологических факторов врожденных гемолитических анемий, данный диагноз следует заподозрить у детей с семейным анамнезом, отягощенным относительно желтухи, анемии, спленомегалии или холелитиаза, особенно у выходцев из Африки или стран Средиземноморского бассейна.

Проведение специфических тестов показано у детей и взрослых (особенно мужчин из Африки, Азии и Средиземноморского побережья) с острой гемолитической реакцией на инфекцию, прием лекарств с известным окислительным действием или потребление бобовых.

У представителей всех популяций следует исключать дефицит Г-6-ФД как этиологический фактор любой хронической несфероцитарной гемолитической анемии, хотя данная причина встречается редко.

Неонатальная гипербилирубинемия

Частота неонатальной гипербилирубинемии у мужчин-носителей дефектного гена и у женщин-гомозигот вдвое превышает соответствующие показатели в общей популяции. У женщин-гетерозигот данная патология всречается редко.

Механизм возникновения гипербилирубинемии новорожденных на фоне дефицита Г-6-ФД точно не известен. Считается, что желтуха развивается в результате дисбаланса между синтезом и конъюгацией билирубина с тенденцией к преобладанию в патогенезе роли неэффективной конъюгации билирубина над повышенным гемолизом эритроцитов. Недоношенные младенцы относятся к группе повышенного риска.

Дефицит Г-6-ФД следует исключать у новорожденных с гипербилирубинемией, возникшей на протяжении первых 24 часов жизни при наличии желтухи у брата или сестры или превышении билирубином величины 95-го перцентиля нормы, а также у мальчиков азиатского происхождения.

Дефицит Г-6-ФД может приводить к повышению риска и более раннему развитию гипербилирубинемии, в связи с чем иногда возникает необходимость в фототерапии или заместительном переливании крови. Профилактическое назначение фенобарбитала у детей с дефицитом Г-6-ФД не исключает проведение фототерапии и заместительного переливания крови. В результате генетических мутаций, специфических для разных этнических групп, в некоторых популяциях гипербилирубинемия вследствие дефицита Г-6-ФД приводит к повышению частоты развития ядерной желтухи и смерти, хотя в других популяциях этого не наблюдается.

Острый гемолиз

Острый гемолиз возникает в результате инфекции, употребления в пищу бобовых или приема оксидантов. В таблице 3 приведены медикаменты, которых следует избегать пациентам с дефицитом Г-6-ФД, а в таблице 4 — безопасные лекарства. Гемолиз возникает после контакта со стрессовым фактором, однако в дальнейшем не усугубляется, несмотря на продолжающуюся инфекцию или употребление запрещенных лекарств и бобовых. Считается, что это связано с тем, что в старых эритроцитах дефицит фермента наиболее выражен, поэтому в первую очередь происходит их гемолиз. Как только произойдет гемолиз всей популяции эритроцитов с выраженным дефицитом фермента, у молодых эритроцитов и ретикулоцитов активность фермента выше, поэтому они могут пережить повреждение окислителем без развития гемолиза. Острый гемолиз клинически проявляется болью в боку или животе и желтухой в результате повышения уровня неконъюгированного билирубина (таблица 5). При нормальной функции печени желтуха развивается только после гемолиза более 50% эритроцитов.

Таблица 3. Медикаменты и другие соединения,
которых следует избегать пациентам с дефицитом Г-6-ФД

Таблица 5. Симптоматика и результаты лабораторного обследования у больных
с дефицитом Г-6-ФД и острым гемолизом (по C. Q. Edwards, 2002)

Препараты, обусловливающие гемолиз у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, вызывают окислительное повреждение эритроцитов и в конце концов их разрушение. Гемолиз, как правило, развивается через 24–72 часа после приема лекарств и прекращается через 4–7 дней. Препараты-окислители могут передаваться с материнским молоком, вызывая гемолиз у детей с дефицитом Г-6-ФД.

Хотя у лиц с гемолизом в ответ на употребление в пищу бобовых можно заподозрить наличие дефицита Г-6-ФД, гемолиз развивается не у каждого из таких больных. Фавизм чаще всего наблюдается у больных с дефицитом Г-6-ФД ІІ типа, тогда как у пациентов с дефицитом Г-6-ФД типа А — редко. Считается, что окислительное повреждение эритроцитов обусловлен неизвестным соединением, содержащимся в бобах, возможно, вицином, конвицином или изоурамилом.

У больных с дефицитом Г-6-ФД острый гемолиз чаще всего вызван инфекцией, механизм данного явления точно не известен. Возможно, лейкоциты во время фагоцитоза выделяют окислители, повреждающие эритроциты. Наиболее частые возбудители, обусловливающие гемолиз: Salmonella, Escherichia coli, β-гемолитические стрептококки, риккетсии, возбудители вирусного гепатита и гриппа типа А.

В мазке периферической крови больного с дефицитом Г-6-ФД во время реакции острого гемолиза можно обнаружить тельца Хайнца, хотя в клинической практике это случается редко.

Хронический гемолиз

При хронической несфероцитарной гемолитической анемии, как правило, обусловленной спорадической генной мутацией, гемолиз возможен при нормальном метаболизме эритроцитов. Тяжесть гемолиза бывает различной: от легкого гемолиза до тяжелой анемии, требующей гемотрансфузии. У таких лиц контакт с факторами окислительного стресса может вызывать острый гемолиз.

Другие клинические ситуации

У больных с дефицитом Г-6-ФД после тяжелой травмы повышен риск сепсиса и осложнений, связанных с ним. Хотя в клинических исследованиях не было доказано наличие клинически значимого риска для пациентов, получивших донорскую кровь от лиц с дефицитом Г-6-ФД, станции переливания крови, как правило, не производят забор крови у такой категории лиц.

Лечение

Лечение дефицита Г-6-ФД заключается в избежании факторов окислительного стресса. Иногда анемия бывает настолько выраженной, что требует гемотрансфузии. Спленэктомия, как правило, не рекомендована. Во время гемолиза потенциально полезно назначать фолиевую кислоту и препараты железа, хотя данное заболевание, как правило, бессимптомное, а связанный с ним гемолиз — кратковременный. Лечение антиоксидантами, такими как витамин Е и селен, неэффективно. Продолжается поиск лекарств, способных подавлять вызванный окислителями гемолиз эритроцитов с дефицитом Г-6-ФД.

Подготовил Богдан Борис

• ¹ Также использовалась статья S. M. Carter, S. J. Gross. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. – http://www.emedicine.com/med/topic900.htm.